2q31.1 微缺失综合征1 例报告并文献复习

陈 静 田茂强 李 娟 束晓梅

遵义医科大学附属医院小儿内一科（贵州遵义 563003）

2q31.1微缺失综合征（2q31.1 microdeletion syndrome）最早于2011年报道，以肢端畸形、神经系统受累及其他内脏器官畸形为临床特点[1]。目前已经证实HOXD基因簇及其调控序列的单倍体剂量不足可导致肢端畸形发生[2]。本文回顾分析近期确诊的1例2q31.1微缺失综合征患儿的相关资料。

1 临床资料

患儿，女性，11月龄，因发育落后伴惊厥2次就诊。患儿系G2P2，足月顺产；父母均体健，非近亲结婚，母孕期无特殊；有一8岁姐姐，体健。患儿出生体质量2.5 kg，生后哭声低，吸吮无力；生后体质量增长缓慢，2月龄时体质量3.2 kg（＜-3SD）；运动及智力发育均较同龄儿落后，5月龄抬头，11月龄扶坐；认知发育亦较同龄儿落后，5月龄逗笑，7月龄追物，11月龄无意识发声。6月龄时出现无热抽搐，表现为全面性发作，1个月内发作2次。入院体格检查：体质量7.0 kg（-2 SD～ -3SD），头围40.5 cm，身长65cm（＜-3SD）；神清，反应可，前囟平软，全身皮肤无异常，眼间距稍宽，鼻梁塌陷，双眼裂稍小，眼裂外侧向下倾斜，双眼活动无异常，水平注视时双眼內斜（图1A）；心、肺、腹无异常；双侧手指呈梭形改变，左手食指指尖弯曲，右手食指先天性侧弯，食指与中指指间距增宽呈V字型（图1B、D）；双足第2、3趾呈不完全并趾（先天性并趾I型），第4足趾呈短趾，骑跨于第3足趾上（图1F、G）；外生殖器未见异常；四肢肌力IV级，肌张力减低，病理征阴性。实验室检查：血常规、电解质、肝肾功能、心肌酶、血糖、血氨、乳酸、同型半胱氨酸无异常。心电图、腹部彩色超声、脑电图均未见异常。双手、双足X线示左手第2指屈曲，双侧2、3趾并趾畸形（图1C、E、H）。头颅MRI示胼胝体发育不良（图1I、J）。染色体核型示46，XX。经遵义医科大学附属医院伦理委员会批准，患儿监护人签署知情同意书，采集患儿及父母外周血送至北京康旭医学检验所，采用染色体芯片检测技术、比较基因组杂交技术（array-CGH）检测发现患儿2号染色体存在缺失：arr 2q31.1q31.3（174570453-181849708）×1，片段大小约7.279 Mb（图2）。

图1 患儿外观及影像表现

图2 患儿Chr2的染色体示意图

2 讨论

2q31.1微缺失综合征是涉及2q31.1缺失的一组罕见的基因综合征，其临床有一定特征性，包括肢端畸形、神经系统受累、特殊面容、心脏畸形、眼睛异常、生殖器畸形。目前2 q 31.1 微缺失综合征的致病基因仍不明确，近年来对其基因型及表型的研究并未发现可能的共同基因断点及重排机制[1-2]。研究者分析12例涉及2q31.1缺失患儿的临床表现及染色体缺失片段，12例患儿缺失片段的最小重叠缺失片段（the smallest region of deletion overlap，SRO）大约88 kb，仅包含WIPF 1一个致病基因，但该基因单倍体剂量不足的致病性并未被提及且不能解释此类患儿的临床表现，推测2q31.1微缺失综合征的临床表现并不是某一单一基因导致，可能分别由于多个关键基因导致，目前仅肢端畸形的病因已明确[3]。

以“2q31.1 deletion”为检索词在PubMed中检索发现仅2010年至今涉及2q31.1缺失的文献13篇，总例数47例。2q31.1微缺失综合征的临床表现为肢端畸形、神经系统受累、特殊面容及其他脏器（心脏、泌尿外生殖系统、眼睛及脊柱）受累，其中HOXD基因簇及其调控序列的单倍体剂量不足导致引起肢端畸形。以“2q31.1微缺失”为检索词在中文数据库（中国知网、万方数据库）中并未检索到有关2q31.1缺失的文献报道。以“2:174570453-181849708”为关键词在DECIPHER的Genome Browser中检索，该片段大小7.297 Mb，包含有40 个结构基因，含已知致病基因12个：WIPF1、CHRNA1、CHN1、LNPK、HOXD13、HOXD 10、NFE 2 L 2、AGPS、PDE 11 A、PRKRA、DFNB59、TTN。分别以基因名称为检索词在OMIM网站进行检索并对相关文献进行复习，其中LNPK功能缺失性突变（loss-of-function mutations）导致惊厥并胼胝体发育不良的神经发育性疾病（neurodevelopmental disorder with epilepsy and hypoplasia of the corpus callosum，NEDEHCC）。本例患儿的神经系统表现与NEDEHCC 表型相似，均表现为全面发育落后、惊厥发作及胼胝体发育不良，推测可能与LNPK的单倍体剂量不足有关。

肢端畸形是2q31.1微缺失综合征的主要临床表现之一，其表现形式多样，可为多趾或宽大趾、宽大拇指、锥形指、小指屈曲、指间关节黏连、并指（趾）、短指（趾）症、蜘蛛样指、缺指（趾）、单指（趾）、裂指（趾）、足趾重叠、指甲发育不全等[4-5]。目前研究表明，2q31.1微缺失综合征的肢端畸形由HOXD基因簇及其调控序列的单倍体剂量不足导致[3-5]。HOXD基因簇则位于2q31.1，包括HOXD1、HOXD3、HOXD4、HOXD8-13，其中HOXD13对肢端的发生发育尤为重要。肢端畸形的关键区域包含HOXD基因簇以及其上游1.5 Mb和下游1.0 Mb的调控序列，约2.5 Mb[1]。本例患儿肢端畸形表现为双侧手指呈梭形改变，左手食指指尖弯曲，右手示指先天性侧弯，食指与中指指间距增宽呈V字型；双足第2、3趾呈皮肤并趾，第4足趾呈短趾，骑跨于第3足趾上。本例患儿2号染色体缺失片段包含肢端畸形的整个关键致病区，最重的肢端畸形表现为并趾，与文献报道的表型与基因型一致，即缺失整个HOXD基因簇患儿肢端畸形的临床表现更为严重，可表现为并趾（指）、短趾（指）或少趾（指）[1-3]。

2q31.1微缺失综合征除肢端畸形外，均伴不同程度的神经系统受累，表现全面发育落后、惊厥发作、肌张力减低、精神发育迟滞、自闭症、失语症、睡眠障碍及智力障碍[2、6-8]。头颅影像学可表现为髓鞘化延迟、基底节低信号、脑萎缩、胼胝体发育不良、脑积水、垂体发育不良、丘脑囊性病变及神经垂体易位[9]。有研究者提出，2 q 31.1 微缺失综合征神经系统受累可能与多个致病基因有关[2]。先后有文献报道RAPGEF4、DLX1/2、CHN1、ZNF385可能与该综合征神经系统受累有关[2-3、9]。本例患儿自幼全面发育落后，伴惊厥发作、四肢肌张力减低，头颅MRI 表现胼胝体发育不良，缺失片段中包含CHN1、ZNF385。CHN1基因编码的蛋白在轴突导向发育中具有重要作用，其变异导致Duane眼球后退综合征，为常染色体显性遗传性疾病。本例患儿的临床表现与之并不相符，且目前亦暂无其单倍体剂量不足的致病性报道。ZNF385B编码一种表达在大脑的锌指蛋白，但该蛋白在大脑内的功能尚不明确，且目前暂无由该基因变异致病的报道[9]，其单倍体计量不足的致病性有待探讨。因此本例患儿神经系统表现可能与CHN1、ZNF385B致病性的关系均不大。文献复习发现，本例患儿缺失片段中的致病基因LNPK（亦称KIAA1715）与神经系统发育密切相关，LNPK编码一种叫lunapark protein（LNP）的表达于内质网膜上的跨膜蛋白，通过维持内质网膜曲度和稳定管状内质网膜“三向通道（three-way junction）”结构在内质网膜动态性中起作用[10-11]。LNP在神经系统中主要表达在胚胎干细胞起源的神经祖细胞（neural precursor cells，NPCs）中，通过调节突触囊泡的定位和转运在调节突触的功能起重要作用，在LNP缺失动物模型中表现为运动缺陷，同时表现为突触前囊泡的缺陷，可能与惊厥发作有关[12]。文献报道，2个近亲家系中3例由LNPK功能缺失纯合变异导致的NEDEHCC 患儿，其主要表现为精神运动发育迟滞、智力障碍、肌张力减低、惊厥发作和胼胝体发育不全，其中2例患儿还表现为小脑发育不全和脑萎缩，为常染色体隐性遗传病[13]。本例患儿神经系统表现与此相似，因此推测本例患儿神经系统的临床表现可能由LNPK的单倍体剂量不足导致。

2 q 31.1 微缺失综合征可累及其他内脏器官，如心血管系统、泌尿生殖系统及眼睛，但目前仍不能明确其致病基因。心血管系统受累可表现为房缺、室缺、动脉导管未闭、肺动脉狭窄、双心室，动物模型中发现SP3是心肌增殖和分化、心脏发育必需的，推测SP3基因可能与心血管畸形有关。泌尿生殖系统受累可表现尿道下裂、小阴唇粘连、小阴茎，HOXD基因簇可能与之相关[3]；眼睛受累可表现为角膜浑浊、虹膜缺损、小眼畸形，甚至视网膜缺失，CHN1基因可能与视网膜缺失和小眼畸形有关[4]。本例患儿缺失片段中均包含这些可能致病基因，但目前并未表现出心血管、泌尿系及眼部畸形，除了需要进一步研究致病基因外，本例患儿的临床表现也需要随访。此外2q31.1微缺失综合征还可引起脊柱侧凸、脊柱裂[4]，其可能致病基因目前暂无相关报道。

综上，2 q 31.1 微缺失综合征是临床较容易识别的综合征，对于有神经系统受累同时伴肢端畸形的患儿，临床医师应警惕。目前仅肢端畸形的致病基因明确，其他脏器损害虽然并不少见，但致病基因均不确定。因此仍然需要更多有关2q31.1微缺失综合征基因型、表型、动物模型及相关分子机制的研究，提高2q31.1微缺失综合征基因型及表现的认识。