急性冠状动脉综合征患者血管内介入术后溶血磷脂酰肌醇变化及意义

唐 荣，梁建军

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发病急、病死率高［1］。 经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）为目前 ACS主要治疗手段，可明显改善患者临床症状［2］。 PCI 术后虽予药物维持治疗，但仍有部分患者发生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）。早期了解患者预后情况对制定合理干预措施，改善预后情况具有重要作用。 目前临床上通常采用胱抑素C 和脑钠肽指标评估ACS 患者PCI 术后预后，但灵敏度或特异度较低［3-4］。 溶血磷脂酰肌醇（lysophosphatidylinositol，LPI）属溶血磷脂类，由磷脂酰肌醇通过Ca2＋依赖性磷脂A1 和A2 水解产生［5］。 LPI 可通过调节 G 蛋白偶联受体 55 诱发心肌细胞中 Ca2＋急 剧增 加 ，导致 心肌细 胞 死亡［6］。MACE 与心肌功能密切相关，推测 LPI 与 ACS 患者预后存在联系。 本研究旨在观察分析血清LPI与ACS 患者预后的关系，以期为临床评估ACS 患者预后提供参考。

1 材料与方法

1．1 一般资料

前瞻性选取 2015年5月至 2018年5月汉中市三二〇一医院收治的ACS 患者作为研究对象。患者纳入标准：①符合 ACS 诊断标准［7］；②接受 PCI术；③术后接受抗血小板药物治疗；④签署知情同意书。 排除标准：①伴有非阻塞性冠状动脉疾病；②伴有感染性疾病；③伴发恶性肿瘤；④伴有慢性血液系统疾病或外周血管疾病；⑤伴有自身免疫系统疾病或接受免疫抑制剂治疗；⑥严重血管钙化；⑦伴有慢性肝、肾功能不全；⑧伴有原发性心肌病和心瓣膜病；⑨入组前1 个月有严重创伤或接受外科手术；⑩随访失联。最终纳入203 例，其中男109 例，女 94 例；年龄 39～77 岁，平均（62．13±5．78）岁；ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）130 例，非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）73 例。 根据血清 LPI 评估 ACS 患者预后的最佳截断点（1．04 μmol/L），将患者分为高 LPI 组（n=46，LPI＞1．04 μmol/L）和低 LPI 组（n=157，LPI≤1．04 μmol/L）。 本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1．2 LPI 检测方法

抽取ACS 患者PCI 术后12 h 空腹外周静脉血5 mL，室温下 4 000 r/min 离心15 min，分离上层血清，将血清置于-20 ℃冰箱待检测。 采用高效液相色谱法（试剂盒购自美国Bio-Rad Laboratories 公司）检测血清糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）；7600 型全自动生化分析仪（日本Hitachi 公司）及其配套试剂检测血清血尿酸、血肌酐、尿素氮（BUN）；彩色多普勒超声测定左心室射血分数（LVEF）；电化学发光法检测血清肌钙蛋白I（TnI）（试剂盒购自北京九强生物技术公司）；高效液相色谱-串联四级杆质谱测定血清LPI 含量。

1．3 随访

通过电话随访或复诊记录ACS 患者PCI 术后12 个月内预后情况。 本研究将发生MACE 定义为预后不良，包括非致死性再发心肌梗死、心绞痛症状、恶性心律失常、支架内再狭窄、靶血管再次血运重建、心力衰竭、脑卒中［7］。 随访自 2015年5月21日至 2019年6月26 日，每月随访 1 次。

1．4 统计学分析

采用SPSS 23．0 软件进行数据分析。 服从正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较用独立样本t 检验。计数资料用卡方检验，以例（率）［n（%）］表示。采用受试者工作特征曲线（ROC）分析 LPI，评估 ACS 患者预后效能。 采用 Kaplan-Meier 和Cox 回归法分析影响ACS 患者预后的相关因素。 P＜0．05 为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 ACS 患者 PCI 术预后

203 例 ACS 患者 PCI 术后 12 个月MACE 发生率为 17．7%（36/203）。 其中 7 例（3．44%）非致死性再发性心肌梗死，10 例（4．93%）出现心绞痛症状，5 例（2．46%）恶性心律失常，4 例（1．97%）支架内再狭窄，4 例（1．97%）靶血管再次血运重建，3 例（1．47%）心力衰竭，1 例（0．49%）脑卒中。 血清 LPI 评估 ACS患者预后 ROC 曲线下面积（AUC）为 0．851（95%CI：0．794～0．897），灵敏度、 特异度分别为 69．44%、88.02%，最大约登指数为 0.575，最佳截断点为1.04 μmol/L，见图 1。

图1 血清LPI 评估ACS 患者预后的ROC 曲线

2.2 两组基线资料比较

高LPI 组、低LPI 组间患者年龄、性别、体质指数（BMI）、吸烟史、伴高血压、伴糖尿病、伴高脂血症、血尿酸、脑卒中史、疾病分型、慢性阻塞性肺疾病比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；血肌酐、TnI、病变血管数、美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级、HbA1c、BUN、LVEF 比较，差异有统计学意义（P＜0.05） ，见表 1。

2.3 两组MACE 发生率比较

高 LPI 组 MACE 发生率为 45.7%（21/46），显著高于低 LPI 组（9.6%，15/157），差异有统计学意义（χ2=31.776，P＜0.001）；平均生存时间为 9.9（9.12～10.7）个月，显著低于低 LPI 组（11.4 个月，11.1～11.7个月），差异有统计学意义 （χ2=31.196，P＜0.001）（图 2）。

图2 血清 LPI 与 ACS 患者 MACE 关系

2.4 影响ACS 患者PCI 术后预后的因素

Cox 单因素分析结果显示，伴糖尿病、伴高脂血症、疾病分型、慢性阻塞性肺疾病、TnI、病变血管数、NYHA 分级、Hb1Ac、LVEF、LPI 可能与 ACS 患者预后存在联系；Cox 多因素回归分析结果显示，疾病分型、 慢性阻塞性肺疾病、TnI、 病变血管数、LPI 与ACS 患者预后密切相关，见表2。

表1 两组基线资料比较

表2 Cox 回归法分析影响ACS 患者PCI 术后预后的因素

3 讨论

随着我国老龄化进程加快，ACS 发病率和病死率逐年上升［8］。 PCI 术对降低 ACS 患者病死率具有重要意义，然而临床实践中PCI 术后MACE 时有发生。早期评估ACS 患者预后对采取有效干预措施改善患者预后至关重要。 目前临床应用的生物学指标，如白蛋白、血浆纤维蛋白原等预测ACS 患者灵敏度较低［9-10］，可能原因在于血清白蛋白、血浆纤维蛋白原易受多种疾病，如感染性疾病、凝血系统障碍疾病等干扰，均可导致上述指标水平急剧升高，灵敏度下降。 LPI 由血小板释放，体内稳定存在，个体间差异较小，仅对心肌损伤性疾病的敏感度较高。 已有研究证明，LPI 可诱导心肌细胞丝氨酸/苏氨酸激酶下游的p38 有丝分裂激活蛋白激酶，促进心肌细胞凋亡［11］。LPI 与心肌损伤密切相关，因此本研究就LPI 与ACS 患者预后的关系进行探讨。

本研究结果显示，血清LPI 评估ACS 患者预后的AUC 高于0.8，表明LPI 评估ACS 患者预后的效能较高；高 LPI 组 MACE 发生率高于低 LPI 组，平均生存时间低于低LPI 组，表明LPI 可能与ACS 患者预后存在联系；Cox 回归分析影响ACS 患者预后的因素，结果显示疾病分型、 慢性阻塞性肺疾病、TnI、病变血管数与ACS 患者预后密切相关，与既往研究结果相符［12-13］。 Han 等［14］研究 LPI 与冠心病疾病进展的关系，结果发现LPI 与冠心病疾病进展无关。 本研究发现LPI 与ACS 患者预后关系密切，但与Han 等［14］研究存在差异，可能与纳入病例个体差异有关，且其研究样本量较小，说服力有限。

Ca2+超载与MACE 发生密切相关。Ca2+超载激活钙依赖性蛋白酶，进而激活可降解心肌收缩蛋白，引起心肌收缩力下降。 Ca2+诱导一过性内向电流引起心肌细胞膜除极化，达到阈电位后产生迟后除极和早后除极，导致心律失常发生［15］。此外Ca2+超载可使大鼠心肌纤维发生过度收缩，甚至心肌断裂，最终导致一系列心脏不良事件发生［16］。 细胞实验中发现，LPI 可通过丝氨酸/苏氨酸激酶途径激活磷脂酶C 产生三磷酸肌醇（IP3），并刺激肌浆网释放Ca2+，导致Ca2+超载；LPI 还可促进Ca2+进入心肌细胞，造成心肌细胞 Ca2+超载，导致心肌细胞损伤［17-18］。 因此，本研究推测LPI 可能通过促进Ca2+超载介导心肌损伤参与ACS 疾病进展。

综上所述，血清LPI 与ACS 患者预后密切相关。LPI 水平检测有助于评估患者预后。本研究下一步将动态检测血清LPI 并进行基础研究，分析LPI影响ACS 患者预后的病理生理机制。