中国成人代谢异常与心血管疾病防治
2020-06-30上海市医学会心血管病专科分会心血管病代谢学组
上海市医学会心血管病专科分会心血管病代谢学组(筹)
改革开放以来，随着中国经济的腾飞，人民生活水平日益提高，居民生活方式发生了很大的变化，含糖饮料消费额明显增加，加工肉类、红肉摄入量增多，以车代步的交通方式使体力活动明显减少。与此对应，居民平均BMI和收缩压(SBP)水平明显升高[1]。近20年，中国血脂异常、高血压、糖尿病患者人数增加1.5 ～ 5倍[1-3]。肥胖人数也在40年间增加45倍，现已接近9 000万人，高居全球首位[4]。
研究表明，“三高”(即高血脂、高血压、高血糖)和肥胖等代谢异常是心血管疾病的重要高危因素；糖、脂代谢紊乱，高血压和体脂量异常是心血管事件的发生及其高病死率的独立危险因子。代谢紊乱因素的叠加亦与心血管事件的发生呈正相关[5]。中国心血管疾病相关病死例数约占居民总死亡例数的45%，远超恶性肿瘤等其他疾病而高居首位[1]。其中，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)所致病死例数约占总心血管疾病病死例数的61%，占全因死亡的25%[1]。并且，ASCVD患病率仍持续上升，未得到有效控制。据推算，中国心血管疾病现患人数达2.9亿人，给社会经济带来了巨大负担。
为了更好地开展心血管疾病的预防和治疗，加深临床医师对心血管代谢性疾病的认识，现组织上海市医学会心血管病专科分会心血管病代谢学组(筹)相关专家，结合在心血管代谢性疾病的基础和临床研究中的发现、体会，并汇集近期学术信息，形成中国成人代谢异常与心血管疾病防治的专家共识, 供广大医务工作者在基础研究和临床工作中参考。
1 高血压与心血管疾病
1.1 概述 高血压与冠状动脉性心脏病(简称冠心病)、心力衰竭、脑卒中等心脑血管疾病的发生显著相关。长期的血压水平升高会引起左心室、左心房和冠状动脉的一系列病理、生理改变。高血压引起心脏后负荷增加，继发心肌结构和功能改变，出现心室肥大等心肌重构表现，可能进一步发展为心室收缩和(或)舒张功能不全，甚至心力衰竭。高血压还可能破坏血管内皮系统，从而增加人群冠状动脉疾病的发病风险。因此，高血压是ASCVD发生、发展的重要危险因素。此外，高血压还可能与某些心律失常疾病有关。与115/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的基线血压水平相比，SBP每升高20 mmHg或舒张压(DBP)每升高10 mmHg，人群心脑血管疾病发生的风险增加1倍[6]。这些心脑血管疾病与血压的相关性在诊室血压、家庭血压和动态血压的监测和研究中均得到证实。因此，有效控制血压对心脑血管疾病的防控具有重要意义。
1.2 高血压与心血管疾病的关系及其流行病学特点 中国2012—2015年高血压调查研究[7-8]显示，成年人高血压患病率约为27.9%(标准化患病率为23.2%)，血压正常高值(即SBP为120～139 mmHg，DBP为80～89 mmHg)的检出率为39.1%(标准化患病率为41.3%)；高血压知晓率、治疗率、控制率分别为51.6%、45.8%和16.8%。国外报道[9]显示，约有1/4的心力衰竭的发生与高血压性心脏病相关；高血压患者发生心力衰竭的时间比血压正常者平均提前14.1年[10]；高血压使男性和女性的心力衰竭风险分别增加2倍和3倍[9]，适当地降压治疗能够使心力衰竭发生率降低[11]。SBP每升高10 mmHg，亚洲人群脑卒中和致死性心肌梗死患病率分别增加53%和31%[7]。此外，高血压也与终末期肾脏病的发生有关，重度高血压患者终末期肾脏病发生率是血压正常者的11倍以上[7]。
1.2.1 高血压与心力衰竭 在弗雷明汉心脏研究(Framingham heart study, FHS)中，男性和女性高血压患者发展为心力衰竭的风险分别是血压正常者的2倍和3倍[10]。多因素分析显示，高血压具有很高的人群归因心力衰竭风险，分别占男性心力衰竭患者的39%和女性心力衰竭患者的59%[10]。可见，高血压与心力衰竭关系密切。在多数高血压患者中，左心室舒张功能不全是首先出现的心脏疾病表现。高血压引起的心脏后负荷(压力负荷)增加导致心脏出现向心性重构，若压力超负荷持续存在，则舒张功能障碍可进展为射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。但是，高血压性心脏病终末期通常是长期压力和容量超负荷共同作用的结果，既存在舒张功能障碍，又呈现射血分数降低。高血压性心脏病在临床上可分为4期：第1期为单纯的左心室舒张功能不全不伴有左心室肥大；第2期为左心室舒张功能不全伴有左心室向心性肥大；第3期为临床心力衰竭(有呼吸困难、肺水肿，但射血分数正常或仅轻微下降)；第4期为左心室离心性肥大，演变为扩张型心肌病伴射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)[12]。
1.2.2 高血压与缺血性心脏病 缺血性心脏病是高血压靶器官损害的常见表现之一[13]。高血压已经成为公认的缺血性心脏病的危险因素，而有效控制血压被认为是美国等发达国家缺血性心脏病病死率下降的重要原因[14]。高血压常合并血管收缩激素水平升高，以及细胞因子和炎症介质的激活释放，这些都可能成为缺血性心脏病的触发因素[15]。上述因素对血管内皮产生一系列不良作用，包括促进巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白胆固醇(ox-LDL-C)的吞噬，最终加速了富含脂质斑块的形成，使冠状动脉出现固定性狭窄；同时，这些病理性斑块可能会突然破裂导致血栓快速形成，引发ACS[15-16]。此外，高血压还使心脏后负荷增高，导致心脏需氧量、耗氧量增加，进一步加重心肌缺血和缺氧。
1.2.3 高血压与心房颤动(简称房颤) 房颤已经在全球范围内成为严重疾病，估计其世界范围内患病率为1%～2%[17]；而高血压是最常见的房颤危险因素[18]，高血压患者发生房颤的风险是血压正常者的2倍[19]。高血压与房颤存在密切的内在联系，血压升高不仅是房颤发生的危险因素，也是房颤持续和进展的重要原因；同时，房颤也是高血压患者常见的心律失常[18]。作为一个独立的危险因素，可能有14%的房颤归因于高血压[20]。高血压患者发生房颤的机制包含心脏结构、血流动力学和神经内分泌方面的多重病理、生理改变[21]。高血压通常导致心房结构重构甚至发生心房心肌病，随之产生心房收缩功能异常和心脏电生理学的病理改变，触发心房异位局灶性放电，并形成折返，从而导致房颤发生[22]。从血流动力学角度，长期高血压造成心脏后负荷持续增加，继发左心室肥厚和重构，左心室僵硬度增加、顺应性降低，继而左心室收缩和舒张功能受到影响，导致左心房压力升高，最终引起心房重构，出现结构和电学方面易触发房颤的病理改变[18]。此外，自主神经系统功能失调也被认为是高血压患者发生房颤的机制之一[18]。
1.3 高血压分类
1.3.1 原发性高血压 原发性高血压病例数占高血压罹患人群的90%～95%。原发性高血压由遗传和环境因素综合造成，可导致心脏和血管功能、结构发生改变。原发性高血压发病的危险因素主要包括摄入高钠和(或)低钾膳食、超重和肥胖、过量饮酒、长期精神紧张等，其他危险因素还包括高龄、高血压家族史、缺乏体力活动、糖尿病史、血脂异常等[7]。
1.3.2 继发性高血压 继发性高血压是继发于某些疾病的高血压，当原发病治愈后血压也会随之下降或恢复正常。继发性高血压除了血压升高本身造成的危害以外，通常还可能伴有原发疾病导致的电解质紊乱、内分泌失衡、低氧血症等，容易造成额外的心血管损害。对于新诊断的高血压患者，尤其年轻患者应该进行继发性高血压的病因筛查。
1.4 高血压的诊断与评估
1.4.1 高血压的诊断标准与风险评估 目前，中国采用的高血压诊断界值为诊室SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥90 mmHg；同时，将SBP<120 mmHg和DBP<80 mmHg定义为正常血压，SBP处于120～139 mmHg 和(或)DBP处于80～89 mmHg范围定义为正常高值[7]。有条件的情况下，应积极开展家庭血压监测和24 h动态血压监测，排除白大衣性高血压，尽早发现隐蔽性高血压，明确高血压的诊断。但是，高血压的诊断远不止血压值的测量，完整的高血压诊断和评估内容应包括：①明确高血压诊断，确定血压水平分级; ②判断高血压病因，排除继发性高血压; ③评估心脑血管危险因素、靶器官损害和相关临床情况。
高血压患者的诊断和治疗应在分析血压水平基础上，结合相关心血管危险因素、靶器官损害和伴发的临床疾病等对患者进行心血管综合风险的评估和分层，这有利于确定降压治疗的起始时机，优化降压治疗方案，确立合适的血压控制目标，并对患者进行综合管理。依据《中国高血压防治指南2018年修订版》[7]，可按心血管风险水平将高血压患者分为低危、中危、高危和很高危4个层次(表1)。表1提及的影响高血压患者心血管预后的“其他心血管危险因素”，包括心血管危险因素、靶器官损害和伴发临床疾病(表2)[7]。
表1 血压升高患者心血管风险水平分层[7]
“-”为无分层
表2 影响高血压患者心血管预后的重要因素[7]
1.4.2 高血压的鉴别诊断 诊断原发性高血压之前需要注意与常见的继发性高血压相鉴别，尤其是对于年轻患者和难治性高血压患者。以下是常见的继发性高血压[7]。
1.4.2.1 肾实质性高血压 各种原发性肾小球疾病、肾小管-间质疾病、多囊肾、代谢性疾病肾损害、系统性疾病肾损害、遗传性肾病等均可导致高血压。诊断主要依据病史、尿液检查、肾功能检查，以及超声等影像学检查的结果，必要时可行肾脏穿刺活组织病理学检查。
1.4.2.2 肾血管性高血压 肾动脉狭窄也是继发性高血压的常见原因，动脉粥样硬化、大动脉炎、纤维肌性发育不良等是中国患者肾动脉狭窄的主要病因。主要特征是肾动脉主干或分支狭窄，导致肾脏缺血， RAS活性增高。听诊可在肾动脉狭窄处闻及血管杂音，辅助检查主要为肾动脉影像学检查(如腹部超声、CT、MRI等检查)。
1.4.2.3 主动脉狭窄 主动脉狭窄导致循环血流再分布和肾组织缺血，并引发水钠潴留和RAS激活，从而导致高血压。主要表现为上肢高血压，而下肢动脉搏动减弱或无搏动，双下肢血压明显低于上肢(踝臂指数<0.9)，听诊在狭窄血管周围可闻及明显的血管杂音。超声心动图、CTA和MRA等有助于明确诊断。
1.4.2.4 原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症是由肾上腺皮质球状带分泌过多醛固酮导致高血压、低血钾、肾素活性受抑制等症状的疾病，以特发性醛固酮增多症和醛固酮瘤较为常见。临床上建议对早发高血压(年龄<40岁)或伴有心血管事件家族史、难治性高血压、高血压伴自发性或利尿剂诱发性低血钾、高血压伴肾上腺意外瘤、高血压伴一级亲属患有原发性醛固酮增多症、高血压合并睡眠呼吸暂停综合征等患者进行原发性醛固酮增多症筛查，筛查采用血醛固酮/肾素比值。确诊试验包括高钠饮食试验、静脉0.9%氯化钠溶液输注试验、氟氢可的松抑制试验和卡托普利激发试验等。最终的分型诊断主要依靠肾上腺影像学检查和分侧肾上腺静脉取血检查结果。
1.4.2.5 嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤是位于肾上腺髓质或肾上腺外神经链嗜铬细胞的肿瘤，通过分泌过多的儿茶酚胺引起持续性或阵发性血压升高。高血压发作时常伴有头痛、心悸、多汗三联征。定性诊断主要依据儿茶酚胺及其代谢物的测定结果，定位诊断主要依据腹部CT、MRI和PET-CT等影像学检查结果。
1.4.2.6 库欣综合征 本病主要是由血皮质醇过高导致，也称为皮质醇增多症。典型的临床表现为满月脸、向心性肥胖、多血质、皮肤紫纹等，除高血压外还常伴有糖脂代谢异常、低钾血症、骨质疏松等。实验室检查包括血、尿皮质醇检测，皮质醇节律监测和较为复杂的地塞米松抑制试验等，建议积极与内分泌科或高血压专科医师协同完成诊疗。
1.4.2.7 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 该类疾病患者中，约35%～80%合并高血压。多导睡眠呼吸监测仪的检测结果是其诊断的“金标准”。
1.5 高血压的治疗
1.5.1 治疗目标 高血压治疗的根本目标是降低高血压患者心、脑、肾、血管相关并发症和死亡事件发生的总体风险。一般来说，高血压患者血压应降至<140/90 mmHg；在可耐受的情况下，伴有糖尿病、蛋白尿等多个高危因素的患者应进一步降至<130/80 mmHg。
1.5.2 治疗策略 降压治疗的策略主要体现在以下几个方面：①治疗目的。通过降低血压，减少或延缓心脑血管并发症的发生。②达标方式。大多数高血压患者应在1～3个月内将血压逐渐降至目标水平，同时也应根据年龄、病程、血压升高的速度和程度，行个体化治疗。③启动药物治疗的时机。在改善生活方式的基础上，血压仍超过140/90 mmHg和(或)目标水平的患者应给予药物治疗。对于高危和很高危的患者，应及时启动降压药物治疗；中危患者，可观察数周，评估靶器官损害情况，改善生活方式，如血压仍不达标，则应启动药物治疗； 低危患者，可观察1～3个月，密切随访，尽可能进行诊室外血压监测，评估靶器官损害情况，改善生活方式，如血压仍不达标可启动降压药物治疗[7]。
1.5.3 生活方式干预 除药物治疗外，生活方式干预对于预防或延迟高血压的发生、降低心血管疾病风险也有重要作用。主要措施包括[7]：①减少钠盐摄入，增加钾离子摄入；②合理、平衡膳食；③控制体重，使BMI控制在18.5～23.9 kg/m2，男性腰围<90 cm，女性腰围<85 cm；④彻底戒烟，避免被动吸烟；⑤不饮酒或限制饮酒；⑥增加运动；⑦减轻精神压力，保持心理平衡；⑧保证良好、充足的睡眠。
此外，有“亚洲红脸症”基因之称的编码乙醇代谢关键酶的基因——乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因突变也是高血压发病的危险因素之一。多项临床研究[23-26]证实，携带突变型ALDH2基因的人群更易罹患高血压，考虑其机制可能为：突变型人群体内ALDH2酶活性降低，影响内源性NO水平，增加体内氧化应激发生率，产生自由基损伤血管内皮细胞，从而导致高血压的发生。因此，对于ALDH2基因突变型人群，尤其是有高血压家族史者，建议提前合理预防；同样，对于饮酒的高血压患者，建议检测ALDH2基因型，若为ALDH2基因突变型，建议戒酒。
1.5.4 高血压药物治疗 目前推荐优先使用长效降压药物，以有效控制24 h血压为目标。一般采用常规剂量开始治疗，但老年患者初始可以尝试小剂量。对血压≥160/100 mmHg、高于目标血压20/10 mmHg的高危患者，或单药治疗未达标的患者，应进行联合降压治疗。
1.5.4.1 常用降压药物的种类和作用特点 常用降压药物包括CCB、ACEI、ARB、利尿剂和β受体阻滞剂5类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。临床上建议根据患者个体状况，如心血管危险因素、亚临床靶器官损害，以及合并的临床疾病等，合理选用药物。
1.5.4.1.2 ACEI ACEI主要是通过抑制血管紧张素转换酶，使血管紧张素Ⅱ的生成减少，同时还能通过抑制激肽酶，减少缓激肽降解，综合以上机制达到扩张血管、降低外周阻力而发挥降血压的作用。临床常用的ACEI类药物包括卡托普利、依那普利、贝那普利、赖诺普利、雷米普利、福辛普利、培哚普利等。ACEI尤其适用于高血压伴慢性心力衰竭、有心肌梗死病史、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、蛋白尿或微量白蛋白尿和代谢综合征的患者，以及房颤的预防。此外，ACEI类药物对糖脂代谢无不良影响。常见不良反应为干咳，症状轻者多不影响用药，若一直不能耐受可更换为ARB；长期应用需要注意定期监测血钾和血肌酐水平，避免发生高钾血症；其严重不良反应为血管性水肿，但较为少见。双侧肾动脉狭窄、高钾血症患者和妊娠期女性禁用[7]。
1.5.4.1.3 ARB ARB类药物主要通过阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体而发挥扩张血管和降血压作用。常用的ARB类药物包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦酯等。ARB尤其适用于高血压伴左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病肾病、冠状动脉性心脏病(简称冠心病)、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者，以及不能耐受ACEI不良反应的患者，也适用于房颤的预防[7]。与ACEI不同，ARB类药物较少引起干咳，但长期应用也需注意预防高钾血症。禁忌证与ACEI相同。
1.5.4.1.4 利尿剂 利尿剂主要通过利钠排尿、降低容量负荷而发挥降压作用。利尿剂可分为袢利尿剂和噻嗪类利尿剂等，临床上常用于高血压治疗的是后者，包括氢氯噻嗪和吲达帕胺等。利尿剂适用于老年高血压患者、单纯收缩期高血压或伴心力衰竭患者，也是治疗难治性高血压的基础药物之一。噻嗪类利尿剂可能会影响血糖、血脂、血尿酸的代谢，但不良反应多与剂量密切相关，故通常采用小剂量治疗，但痛风者禁用。噻嗪类利尿剂还可引起低血钾，长期应用者应定期监测血钾水平，必要时给予适量补钾。此外，保钾利尿剂(如阿米洛利)和醛固酮受体拮抗剂(如螺内酯等)也可用于难治性高血压的治疗。
1.5.4.1.5 β受体阻滞剂 β 受体阻滞剂主要通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率发挥降压作用。常用的β受体阻滞剂包括比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔等，其中后三者兼有α和β受体阻滞作用。β受体阻滞剂尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神经活性增高(心率增快)和高动力状态的高血压患者[7]。严重的COPD患者、运动员、周围血管疾病或IGT患者慎用。
1.5.4.1.6 其他药物 α 受体阻滞剂如多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪等可用于难治性高血压或高血压伴前列腺增生患者，体位性低血压者禁用，心力衰竭患者慎用。肾素抑制剂阿利吉仑为新型药物，其对心脑血管事件的影响尚需进一步评估。近两年，在HFrEF患者中开始广泛使用的新药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦[27]，其具有脑啡肽酶抑制剂和ARB类药物的双重作用，故也具有显著的降血压作用。此外，国内进行的meta分析[7]和中国脑卒中一级预防研究(CSPPT)[28]显示，补充叶酸可降低血浆同型半胱氨酸浓度，从而降低脑卒中发生的风险。但高血压伴高同型半胱氨酸血症的患者补充叶酸可否预防脑卒中，仍需进一步研究验证。
1.5.4.2 降压药物的联合使用 临床实践中，大部分高血压患者需要使用2种或以上降压药物以达到理想的血压控制效果。血压≥160/100 mmHg或高于目标血压20/10 mmHg的高危患者，初始治疗即需要应用2种降压药物。对于单药治疗不能达标的患者，可在原药基础上加量，或联合使用其他药物，有时甚至需要3种或以上降压药物的联合应用。降压药物联合使用最好选择作用机制互补，且不良反应可互相抵消或减轻的组合。常用的联合方案包括：ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂、二氢吡啶类CCB+ACEI或ARB、二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿剂、二氢吡啶类CCB+β受体阻滞剂等。单片复方制剂使用方便，患者依从性相对较好，是降压药物联合应用的新趋势[7]。
1.5.5 高血压的器械治疗 近年来出现的去肾交感神经术(RDN)为难治性高血压的治疗提供了一种新的选择，SPYRAL HTN-OFF MED研究和SPYRAL HTN-ON MED研究[7]结果已经表明，RDN能够安全有效地治疗未用药的高血压和轻、中度高血压，但在难治性高血压治疗的有效性方面仍需要更充足的证据。鉴于此，虽然国内外研究都认为RDN具有良好的安全性，但对其疗效仍存在争议，故目前其仍处在临床研究阶段。其他一些器械治疗方法如压力感受性反射激活疗法、颈动脉体化学感受器消融、深部脑刺激术、减慢呼吸治疗等也在研究和探索中[7]。
2 血脂异常与心血管疾病
2.1 概述 血脂是血清中的胆固醇、TG和类脂(如磷脂)等的总称，与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和TG。血脂不溶于水，必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢。以LDL-C或TC水平升高为特点的血脂异常是ASCVD重要的危险因素；降低LDL-C水平，可显著降低ASCVD的发病率并减少相关患者死亡风险[29]。其他类型的血脂异常，如TG水平升高或HDL-C水平降低与ASCVD发病风险的增加也有一定的关联[30-31]。
2.2 血脂异常与心血管疾病的关系
2.2.1 血脂异常在ASCVD发生、发展中的作用
2.2.1.1 高LDL-C血症 动脉粥样硬化的发病过程非常复杂，已知有多种危险因素参与其病理、生理过程，其中血清LDL-C水平升高占据较突出的位置。高LDL-C血症可使血管内皮细胞受损，LDL-C随之进入内皮下并被氧化修饰，单核细胞和(或)巨噬细胞过量吞噬被氧化修饰、富含胆固醇的低密度脂蛋白(LDL)后形成泡沫细胞；与此同时，也可能触发了炎症级联反应，引起细胞间相互作用，促进平滑肌细胞迁移、增殖和细胞外基质分泌增多，最终坏死的泡沫细胞和组织形成动脉粥样硬化斑块的脂质核心[32]。LDL-C水平升高是动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素，降低血LDL-C水平能够明显降低冠心病的患病率和患者病死率[33]；因此，LDL-C已成为目前国内外公认的冠心病防控的主要干预靶点。
2.2.1.2 低HDL-C血症 血HDL-C因其能将周围组织如动脉壁内的胆固醇转运至肝脏进行分解代谢(即胆固醇逆转运)，减少胆固醇在血管壁的沉积，而被视为与LDL-C相反的、能够拮抗动脉粥样硬化的保护性因素。此外，HDL还具有抗LDL氧化、促进损伤的内皮细胞修复、稳定前列环素活性等有益作用[32]。既往流行病学研究[34]证明，血清HDL-C水平与ASCVD的发生风险呈负相关。
2.2.1.3 高TG血症 某些富含TG的脂蛋白，如中间密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和乳糜微粒残体等可通过直接(触发动脉粥样硬化)或间接[改变LDL、高密度脂蛋白(HDL)的结构]作用参与或引起动脉粥样硬化斑块形成，因此高TG血症也是ASCVD发生的危险因素。此外，空腹血清TG水平往往与HDL-C水平呈负相关，高TG和(或)低HDL又常与胰岛素抵抗、高血压和向心性肥胖等相关[33]。
2.2.1.4 高脂蛋白(a)[Lp(a)]血症 Lp(a)的致病作用主要与其脂质成分和载脂蛋白a [Apo(a)]成分相关，前者可增加胆固醇在动脉管壁的沉积和LDL-C的氧化易感性，后者可竞争性抑制纤溶酶原的作用而加速血栓形成[32]。既往研究[33]发现，Lp(a)水平增高与冠心病发病率和不良事件发生风险升高有关，在排除各种应激性升高的情况下，高Lp(a)血症被认为是ASCVD发生的独立危险因素。
2.2.2 血脂异常与房颤 血脂异常与房颤的关系目前并不十分确定。曾有研究[34]发现，低HDL-C水平可能会增加房颤的发生风险，但也有研究[35]发现校正混杂因素后这种关系不再成立。TC和LDL-C也曾在多项研究[34-36]中被发现与房颤的发病风险呈负相关。近期，国内进行的一项meta分析[37]提示，血清TC、LDL-C和HDL-C均与房颤的发生风险呈负相关，而TG水平与房颤的发生无显著相关性。对于血脂异常与房颤发病之间的关系，目前尚无确切的机制能够完整解释，可能与以下几个因素相关：①血脂异常能够增加冠心病发生的风险，而后者被认为是房颤的危险因素[35]；②HDL-C本身具有抗炎、抗氧化的特性，可能有助于阻断房颤发生的病理、生理途径[38]；③与亚临床甲状腺功能亢进(简称甲亢)有关。亚临床甲亢与房颤风险增高有关，而且通常伴有TC和LDL-C水平降低[34]。此外，也有体外研究[39]显示，胆固醇参与调节一系列与房颤发病相关的离子通道的分布和功能，但这是否为血脂异常与房颤相关联的关键原因，还需要更多的研究去探索。
2.2.3 血脂异常与心力衰竭 FHS[40]显示，高非HDL-C水平和低HDL-C水平均与心力衰竭发生风险增加有关，而且，这种风险独立于血脂异常与心肌梗死的关系之外。此外，他汀类药物在一定程度上有助于延缓心力衰竭的进展[41]，从侧面反映了血脂与心力衰竭之间存在关联(虽然，其中可能包含他汀类药物血脂调节以外的作用)。心脏能量代谢失调可能是心力衰竭患者出现心肌能量耗竭的原因之一[42]。心脏能量代谢中能量的产生主要(可多达70%)依赖于游离脂肪酸，但是在产生定量ATP的情况下，脂肪酸氧化所需要的耗氧量比糖类多11%，这也是能量代谢紊乱被认为参与心力衰竭发生、发展的原因之一[42]，同时也将血脂与心力衰竭关联起来。有研究[42-43]发现，脂肪累积可能加速心肌细胞凋亡，其机制包括：游离脂肪酸有毒代谢中间体的累积、对葡萄糖利用的抑制和氧化代谢的解偶联等。对于血脂异常与心力衰竭的关系，一方面需要更多的临床研究进一步明确和证实，另一方面也需要进行更多的机制探索。
2.3 血脂异常的病因分类
2.3.1 原发性高脂血症 大部分原发性高脂血症是由于单一或多个基因突变所致。基因突变所致的高脂血症多具有家族聚集性，有明显的遗传倾向，特别是单一基因突变，故临床上通常称为家族性高脂血症。80%以上的家族性高胆固醇血症(FH)是由单一基因突变所致，但高胆固醇血症具有多个基因突变的特性。家族性高TG血症通常也是由单一基因突变所致，轻、中度高TG血症通常具有多个基因突变特性[44-45]。
2.3.2 继发性高脂血症 继发性高脂血症是指由其他疾病引起的血脂异常，例如继发于肥胖、糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退(简称甲减)、肝脏疾病等。某些药物如糖皮质激素等也可引起继发性血脂异常[33]。此外，不良生活方式(如高能量、高脂和高糖饮食，过度饮酒等)也与血脂异常有关。
2.4 血脂异常的诊断 根据《中国血脂异常防治指南(2016年修订版)》[33]，从ASCVD一级预防的角度看，血脂水平可以分为理想水平、合适水平、边缘升高、升高、降低5个层次(表3)。
表3 中国ASCVD一级预防人群血脂合适水平和异常分层标准[33] [mmol/L (mg/dL)]
“-”为此数据不计
2.5 以血脂水平为基础评估总体心血管风险 治疗和干预血脂异常的目的，是降低ASCVD患病率或不良预后的发生风险；因此，在干预血脂前有必要进行ASCVD风险评估，依据ASCVD 发病风险采取不同强度干预措施是血脂异常防治的核心策略。但是，鉴于ASCVD的发生、发展是血脂与其他危险因素交互作用的结果，故其风险评估应以血脂水平为基础，兼顾其他危险因素。根据血脂异常防治指南，总体心血管风险评估可按照其推荐的相应流程进行(图1)[33]。
2.6 血脂异常的治疗
2.6.1 血脂异常的总体治疗原则 血脂异常的治疗包括治疗性生活方式的改变和药物干预。是否启动、何时启动药物治疗主要取决于对个体ASCVD风险程度的评估。推荐将降低LDL-C水平作为ASCVD防控的首要干预靶点，非HDL-C可作为次要干预靶点[33]。同时，调脂治疗需要设定目标值，根据不同危险人群所需要达到的目标值进行个体化治疗(表4)[33]。特殊情况，如LDL-C基线水平较高，药物治疗3个月后难以降至目标值，可考虑将LDL-C降低至少50%作为替代目标。对于极高危患者，即使基线LDL-C水平已在目标值以内，也应将其继续降低30%。此外，Ge等[46]早在2016年即提出将LDL-C尽可能降至婴儿水平(即30 mg/dL，1 mg/dL=0.026 mmol/L)，以有效预防或降低ASCVD发生风险的观点；这一观点也得到了越来越多的研究和2019年欧洲血脂管理指南的支持[47]，未来可能需要更多的研究进行更深入的探索。
图1 ASCVD危险评估流程图[33]
表4 不同ASCVD 危险人群降低LDL-C、非HDL-C水平的治疗目标值[33] [mmol/L (mg/dL)]
调脂治疗首选他汀类药物。临床上多以中等强度的他汀类药物开始治疗，但不同种类的他汀类药物降脂疗效不同，应根据血脂水平、药物的疗效、个体的合并症和耐受情况，选择合适的药物起始剂量。对于经中等强度他汀类药物治疗，胆固醇水平不达标或不耐受的患者，可考虑中、低强度他汀类药物与依折麦布联合治疗[33]。更强效的降脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂的上市为解决传统药物难以控制的高胆固醇血症问题，以及为实现达到更低血LDL-C水平的降脂目标提供了新的手段。根据2019年欧洲血脂管理指南内容，对于极高危个体的二级预防，如果使用最大耐受剂量的他汀类药物联合依折麦布后仍未能达到目标血脂水平，建议联合使用PCSK9抑制剂进一步治疗[47]。
无论是否进行药物治疗，血脂异常的患者都应该坚持控制饮食和改善生活方式，包括控制胆固醇的摄入量(<300 mg/d)，由饱和脂肪酸提供的摄入能量应小于总能量的10%，脂肪酸优先选择富含n-3 多不饱和脂肪酸的食物(如深海鱼、鱼油、植物油)，选择使用富含膳食纤维和血糖生成指数低的糖类食物(以谷类、薯类和全谷物为主)替代饱和脂肪酸等[33]。同时，也应控制体重，维持BMI处于20.0～23.9 kg/m2的范围；戒烟且避免吸入二手烟。此外，在中国和日本人群的研究中都发现ALDH2野生型人群的HDL-C水平显著高于携带ALDH2突变基因人群的水平，这种现象在适量饮酒的情况下尤为明显[48-49]，提示适量饮酒对于血脂的影响可能因ALDH2基因型不同而有差异。对于大多数个体，仍应建议限制饮酒。
2.6.2 血脂异常的治疗药物[33]
2.6.2.1 主要降低胆固醇的药物
2.6.2.1.1 他汀类药物 他汀类药物主要通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A(HMG-CoA)还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面LDL受体，加速血清LDL分解代谢。此外，他汀类药物也可降低血清TG水平和轻度升高HDL-C水平。他汀类药物主要适用于高胆固醇血症、混合性高脂血症和ASCVD患者，临床常用药物包括：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。失代偿性肝硬化和急性肝功能衰竭是他汀类药物应用的禁忌证。该类药物的主要不良反应包括:①肝功能异常，转氨酶升高发生率约0.5%～3.0%，呈剂量依赖性， ALT和(或)AST升高达正常值上限3倍以上，以及合并总胆红素升高者应减量或停药。对于转氨酶升高在正常值上限3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察；②肌肉不良反应，表现为肌痛、肌炎，严重者可能出现横纹肌溶解，患者有肌肉不适和(或)无力，且连续检测肌酸激酶，其水平呈进行性升高时，应减少他汀类药物的剂量或停药。
2.6.2.1.2 胆固醇吸收抑制剂 目前常用的为依折麦布，能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。其安全性和耐受性较好，与他汀类药物联用有发生转氨酶升高和肌痛等不良反应的风险。妊娠期和哺乳期女性禁用。
2.6.2.1.3 普罗布考 普罗布考使LDL容易通过非受体途径被清除。主要适用于高胆固醇血症，尤其是纯合子型FH和黄色瘤患者。
2.6.2.1.4 胆酸螯合剂 胆酸螯合剂如考来烯胺、考来替泊等为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收。
2.6.2.1.5 其他药物 血脂康胶囊具有与他汀类药物相似的调脂机制，能够降低胆固醇水平和心血管不良事件的发生概率。中成药脂必泰胶囊也具有轻、中度降低胆固醇水平的作用。
2.6.2.2 主要降低TG 的药物
2.6.2.2.1 贝特类药物 贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和激活脂蛋白脂酶(LPL)而达到降低TG 和升高HDL-C水平的作用。临床常用药物包括：非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特等。常见不良反应与他汀类药物相似。
2.6.2.2.2 烟酸类药物 烟酸即维生素B3，大剂量应用时具有降低TC、LDL-C 和TG 水平，以及升高HDL-C水平的作用。该类药物目前较少在临床上使用，主要原因为其与他汀类药物联用不能带来更多的心血管获益。
2.6.2.2.3 高纯度鱼油制剂 鱼油主要成分为n-3脂肪酸，可用于治疗高TG血症。
2.6.2.3 新型调脂药物
2.6.2.3.1 PCSK9抑制剂 PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9水平，阻止LDL受体的降解，促进LDL-C的清除，从而降低血LDL-C水平。该类药物中的依洛尤单抗目前已在中国上市，可通过皮下注射给药，主要用于成人或12岁以上青少年的纯合子型FH，以及成人ASCVD的治疗。
2.6.2.3.2 其他新型药物 微粒体TG转移蛋白抑制剂主要用于治疗纯合子型FH。另外载脂蛋白B100合成抑制剂也可以降低LDL-C水平。
2.6.2.4 调脂药物的联合应用 调脂药物的联合应用方案：①他汀类药物与依折麦布的联合应用，主要用于已接受最大耐受剂量的他汀类药物的治疗，但胆固醇水平仍不达标的患者[47]。②他汀类与贝特类药物的联合应用，主要治疗混合型高脂血症患者；但是，这两类药物联用时需要注意安全性和不良反应，应密切监测肌酶和肝酶水平；开始联用时宜采用小剂量，可采用晨服贝特类药物，晚服他汀类药物的用药方式。③他汀类药物和依折麦布与PCSK9抑制剂的联合应用，按照近期欧洲指南[47]对于极高危患者的二级预防的要求，若使用最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布治疗后，患者LDL-C水平仍不达标，建议联合使用PCSK9抑制剂(Ⅰ类推荐，A级证据)；若为合并FH的极高危患者，在最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布治疗后，LDL-C水平仍不达标，也建议加用PCSK9抑制剂(Ⅰ类推荐，C级证据)。④他汀类药物与n-3脂肪酸的联合应用，可用于治疗混合型高脂血症。
2.6.3 血脂异常其他治疗措施 除药物治疗外，脂蛋白血浆置换、肝移植手术等也可用于FH的治疗，但目前在临床应用较少。
3 糖代谢与心血管疾病
3.1 概述 糖尿病是一种代谢性疾病，其主要表现为患者血糖水平长期高于设定的临床标准值。血糖水平升高，会造成临床常见的“三多一少”的症状：即多饮、多食、多尿和体重下降。不论1型还是2型糖尿病，如果不积极进行血糖管理和治疗，都会产生诸多严重并发症；其急性并发症包括酮症酸中毒与高血糖的高渗状态；严重的长期并发症包括心血管疾病、脑卒中、CKD、糖尿病足和糖尿病视网膜病变等。由于近10年来，糖尿病患病人数增加，其并发症种类日益增多，故自2006年起，联合国将每年的11月14日设定为“联合国糖尿病日”。
3.2 流行病学 据悉，全球糖尿病患病人数由1997年的1.24亿人上升到2014年的4.22亿人。随着中国人口老龄化和居民生活方式的变化，糖尿病的患病率在近40年也进入快速增长阶段。1980年，中国14个省、直辖市、自治区约30万人的流行病学调查资料显示，糖尿病的患病率为0.67%。2007-2008年，14个省、直辖市、自治区开展了糖尿病的流行病学调查，发现≥20岁人群的糖尿病患病率升至9.7%。截至2013年，中国的慢性病及其危险因素监测显示，≥18岁人群的糖尿病患病率为10.4%。
目前，中国糖尿病的流行特点如下[50]：①以2型糖尿病为主，1型糖尿病和其他类型糖尿病相对少见，男性罹患率(11.1%)稍高于女性(9.6%)；②各民族间的糖尿病患病率存在较大差异，其中，满族高达15.0%，汉族为14.7%，藏族仅4.3%；③经济发达地区的糖尿病患病率高于不发达地区，城市高于农村；④未诊断糖尿病的人群比例较高，在2013年的全国调查中，未诊断的糖尿病患者数量占总数的63%；⑤肥胖和超重的人群，其糖尿病患病率显著增加，肥胖人群患病率升高了2倍。2013年，按BMI分层显示：BMI<25 kg/m2人群的糖尿病患病率为7.8%，BMI为25～30 kg/m2人群的患病率为15.4%，BMI≥30 kg/m2人群的患病率为21.2%。
3.3 糖尿病的临床表现与病因学分型[50]
3.3.1 1型糖尿病 其为各种原因导致的胰岛β细胞功能衰竭，胰岛素分泌绝对不足，导致血糖升高的疾病，包括免疫介导性和特发性两种类型。好发于儿童和青少年时期，起病急，口渴、多饮、多尿、多食、乏力和消瘦等症状明显，易发生糖尿病酮症酸中毒，且需要胰岛素治疗。
3.3.2 2型糖尿病 其由胰岛素分泌相对不足或者胰岛素抵抗引起，是一种以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群。常见成人发病，起病缓慢，“三多一少”症状较轻，无自发性糖尿病酮症酸中毒倾向。口服降糖药物有效，但随着病情进展，相当一部分患者亦需要胰岛素治疗。
3.3.3 特殊类型糖尿病
3.3.3.1 胰岛β细胞功能遗传性缺陷 在各型青少年发病的成人型糖尿病(MODY)中， MODY3为第12号染色体，肝细胞核因子(HNF)-1α的基因突变所致；MODY2为第7号染色体，葡萄糖激酶(GCK)的基因突变所致；MODY1为第20号染色体，HNF-4α的基因突变所致。该类疾病还包括线粒体DNA突变，以及其他相关疾病。
3.3.3.2 胰岛素作用的遗传性缺陷 包括A型胰岛素抵抗、矮妖精貌综合征(Donohue syndrome)、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩性糖尿病，以及其他相关疾病。
3.3.3.3 胰腺外分泌疾病 包括胰腺炎、创伤或胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病和其他相关疾病。
3.3.3.4 内分泌疾病 肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲亢、生长抑素瘤、醛固酮瘤和其他相关疾病。
3.3.3.5 药物或化学品所致的糖尿病 包括N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素(Vacor)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、γ干扰素和其他一些药物。
3.3.3.6 感染 包括先天性风疹、巨细胞病毒感染和其他相关感染。
3.3.3.7 不常见的免疫介导性糖尿病 僵人综合征(stiffman syndrome)、胰岛素自身免疫综合征、胰岛素受体抗体疾病和其他相关疾病。
3.3.3.8 其他与糖尿病相关的遗传病 唐氏综合征、克兰费尔特(Klinefelter)综合征、特纳(Turner)综合征、沃尔弗拉姆(Wolfram)综合征、弗里德赖希(Friedreich)共济失调、亨廷顿(Huntington)病、劳-穆-比(Laurence-Moon-Biedel)综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、普拉德-威利(Prader-Willi)综合征和其他相关疾病。
3.3.4 妊娠期糖尿病 妊娠前已确诊糖尿病的，称为“糖尿病合并妊娠”；妊娠前糖代谢正常，或有潜在IGT，妊娠期才出现或被确诊的糖尿病，称为“妊娠期糖尿病”。
3.4 糖尿病的诊断
3.4.1 糖尿病的诊断标准和糖代谢状态分类 中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[50]列出糖尿病的诊断标准(表5)、糖代谢状态分类(表6)。
表5 糖尿病的诊断标准[50]
空腹状态指至少8 h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用于诊断IFG或IGT
表6 糖代谢状态分类(WHO 1999年标准)[50]
IFG和IGT统称为糖调节受损，也称糖尿病前期
3.4.2 在无症状患者中筛查糖尿病的指征 根据糖尿病早发现、早治疗的原则，需在高危患者中积极筛查糖尿病。因此BMI≥23 kg/m2的成年人若伴有以下危险因素，需筛查糖尿病：①直系亲属患有糖尿病；②有心血管疾病病史；③有高血压病史；④HDL-C<35 mg/dL (0.91 mmol/L)和(或)TG>250 mg/dL (2.82 mmol/L)；⑤患有多囊卵巢综合征的女性；⑥有妊娠期糖尿病史的女性；⑦缺乏运动的人群；⑧有胰岛素抵抗的表现；⑨长期接受抗精神病药物和(或)抗抑郁药物治疗的患者。45岁以上人群需开始接受筛查；如结果正常，建议每3年复查1次；糖尿病前期建议至少每年检测1次。
3.5 糖尿病与心血管疾病
3.5.1 糖尿病与冠状动脉粥样硬化 糖尿病与冠状动脉粥样硬化和冠心病之间有密切的联系。糖尿病有“冠心病的等危疾病”和“血管癌症”之称。糖尿病也是罹患或加剧心脑血管等疾病的独立危险因素。与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生心脑血管疾病的风险增加2～4倍[51]。空腹血糖和餐后血糖升高，即使未达到糖尿病诊断标准，心脑血管疾病发生风险也显著增加[52]。临床研究显示，糖尿病合并冠心病患者冠状动脉多支病变和复杂病变的比例较高。糖尿病患者心肌梗死的发病率较非糖尿病者高1～4倍，在女性患者中更为显著。一般认为，糖尿病患者无痛型心肌梗死的比例较高。在糖尿病患者中，心肌梗死发病率高，且病情严重，急性期并发症多、病死率高，急性期后再梗死率也较高。研究[53-55]发现，糖基化终末产物(AGE)增加是上述疾病特点的重要致病机制。在实验模型中抑制AGE的合成能够预防或者减轻动脉粥样硬化。自发荧光反应检测显示，糖尿病患者皮肤AGE含量可为患者危险分级提供重要信息。其他导致动脉粥样硬化进展的关键机制包括：加重脂代谢紊乱的发生、胰岛素抵抗加重内皮细胞损伤、各种炎症因子或炎性反应的链式激活等。其中，涉及的具体炎性反应机制包括：巨噬细胞极化、巨噬细胞移动抑制因子途径启动、清道夫受体上调、泛素-蛋白酶体系统激活、血小板源性生长因子激活途径启动等[56-60]。
3.5.2 糖尿病与心肌病 糖尿病性心肌病是指发生于糖尿病患者，但无法用高血压性心脏病、冠心病和其他心脏病变来解释的心肌疾病。该疾病在代谢紊乱和微血管病变基础上，引发心肌肥厚和纤维化，逐步出现心脏舒张功能和收缩功能的下降，并进展为心力衰竭、心律失常甚至猝死。糖尿病性心肌病的主要机制包括[61-62]：①心肌细胞代谢紊乱，心肌细胞收缩蛋白或钙调节蛋白发生糖基化，导致其功能异常；②心肌细胞钙转运缺陷，心肌细胞外葡萄糖水平的升高直接引起细胞内钙离子浓度的改变，钙离子超负荷可使心肌肌浆网增加自发性钙离子释放，心肌舒张时张力增高，心脏的顺应性下降；③冠状动脉的微血管病变；④氧化应激反应的发生；⑤炎性反应机制；⑥线粒体自噬机制等。
3.5.3 糖尿病与心力衰竭 临床研究[63]发现，糖尿病患者出现心力衰竭的比例为19%～26%。Kannel等[64]的研究结果显示，在45～74岁年龄组患者中，男性糖尿病患者出现心力衰竭的人数是非糖尿病者的2倍，女性则是非糖尿病者的5倍。既往研究[65]提示，糖尿病是心力衰竭的独立危险因素。合并糖尿病的心力衰竭临床预后较差。在瑞典心力衰竭登记研究[66]的35 000例患者中，糖尿病使心力衰竭患者病死率上升37%，此现象可出现在所有年龄组患者中。糖尿病加重心力衰竭的机制包括：高血糖和糖代谢效能异常导致的线粒体功能障碍、能量合成障碍；糖尿病导致的冠心病或心肌梗死；糖尿病相关性心肌病；活性氧(ROS)合成增加导致内皮细胞功能损伤；NF-κB p65的持续上调和炎症性黏附分子表达的增加；胰岛素抵抗和血管过早老化等[67]。因此，除规范治疗心力衰竭外，血糖管理也非常重要。近年研究[68-70]还发现，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是一类新型的抗糖尿病药物，其通过抑制葡萄糖在肾脏近曲小管内重吸收而起到降血糖的作用，应用于具有心血管高危风险的2型糖尿病患者的治疗，可显著减少主要心血管不良事件的发生，并降低肾脏事件发生风险，提示了高血糖与心血管事件之间的重要联系。
3.5.4 糖尿病与房颤 糖尿病是房颤风险增加的一项重要的独立危险因素，具体机制与心肌重构、电重构和自主神经重构相关。其他相关机制还包括氧化应激、心肌炎性反应等[71-72]。同时，糖尿病的一些常见临床并发症，如肥胖、高血压、心力衰竭和CKD也显著增加房颤的发生风险[73-75]。研究[76]显示，糖尿病使房颤的发生风险增加约34%。SGLT-2抑制剂在降血糖的同时，可降低心房扑动、房颤的发生率，也提示了糖尿病与房颤之间存在相互联系[77]。
3.5.5 糖尿病与ALDH2基因 中国一项关于冠心病患者的研究[78]显示，对于女性冠心病患者，ALDH2基因型是2型糖尿病的独立危险因素。日本一项对2型糖尿病患病人群的研究[79]表明，对于有少量饮酒习惯的人群而言，ALDH2基因突变人群的HbA1c水平显著高于基因未突变人群，提示ALDH2基因的突变可能是血糖升高的危险因素之一。另有研究发现，ALDH2基因多态性对糖尿病小鼠的能量代谢和心脏舒张功能有显著影响。复旦大学附属中山医院研究团队发现，ALDH2基因突变可通过降低心肌能量代谢储备，广泛影响以磷脂代谢为代表的心肌糖脂代谢谱，使糖尿病小鼠心脏舒张功能受损，加重糖尿病引起的代谢紊乱；这揭示了ALDH2基因突变与糖尿病患者的心脏舒张功能相关，或者由于ALDH2基因突变使患者更容易受到糖尿病引发的心肌损害的影响[80]。
3.6 糖尿病的治疗
3.6.1 糖尿病的教育和管理 ①糖尿病患者均应接受糖尿病自我管理教育，掌握自我管理的知识和技能；②糖尿病自我管理教育应以患者为中心，尊重患者的个人爱好、需求和价值观，并以此指导临床决策；③糖尿病自我管理教育和支持可改善患者临床结局，减少医疗费用；④医护人员应在最佳时机为糖尿病患者尽可能提供个体化的糖尿病自我管理教育；⑤由接受过规范化培训的施教人员对患者进行糖尿病自我管理教育。
3.6.2 控制目标和治疗路径 ①对大多数非妊娠期的成年2型糖尿病患者，建议HbA1c控制目标为<7%，血压<130/80 mmHg；若未合并ASCVD，建议控制LDL-C<2.6 mmol/L；若合并ASCVD，建议控制LDL-C<1.8 mmol/L；且控制BMI<24.0 kg/m2。②更严格的HbA1c的控制目标(如<6.5%，或尽可能接近正常)适合于病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者，该目标的前提是无低血糖或其他不良反应。③相对宽松的HbA1c目标(如<8.0%)更适合于有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著微血管或大血管并发症的患者。④生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗的始终；单纯生活方式干预不能使血糖水平控制达标时，应开始药物治疗。⑤若无禁忌，2型糖尿病的首选治疗药物为二甲双胍；若单药治疗未达标，可行二联药物治疗，建议加用胰高血糖素肽-1(GLP-1)受体激动剂、SGLT-2抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、胰岛素促泌剂、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物(TZD)或胰岛素；对有ASCVD的患者或高患病风险的人群，建议首先选用GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂。⑥单药口服治疗血糖不达标者，可采用2种或以上不同作用机制的药物联合治疗；如血糖仍不达标，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗。
3.6.3 糖尿病治疗药物的选择 2型糖尿病药物治疗原则：①若无禁忌，二甲双胍可作为所有2型糖尿病患者的首选治疗药物；②在初发2型糖尿病患者中，若HbA1c高于目标值的1.5%，可以考虑初始即行联合治疗；③联合治疗推荐个体化治疗方案，注重患者的合并症(冠心病、心力衰竭、慢性肾功能不全)、低血糖风险、体重、不良反应、经济费用和患者的个人喜好；④在2型糖尿病合并冠心病的患者中， SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂有确切的心血管获益，推荐使用；⑤在2型糖尿病合并心力衰竭，或心力衰竭高危患者中，推荐使用SGLT-2抑制剂；⑥在2型糖尿病合并慢性肾功能不全的患者中，考虑使用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂，以延缓肾功能不全的进展并减少心血管事件的发生；⑦在考虑注射剂治疗的需要大幅度降糖的患者中，GLP-1受体激动剂优于胰岛素；⑧建议患者每3～6个月随访，随时调整治疗方案；⑨在二甲双胍和其他口服降糖药联合治疗的前提下，若血糖仍控制不佳，需考虑采用基础胰岛素[剂量为10 U/d或0.1～0.2 U/(kg·d)]治疗。
3.6.4 糖尿病的三级预防策略 糖尿病治疗的关键是根据患者不同的合并症，给出个体化的治疗方案。口服降糖药的临床特征如下，其中SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂有较好的心血管获益的临床证据：①二甲双胍主要的药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)证实二甲双胍可以降低肥胖的2型糖尿病患者心血管事件的发生率，并降低其死亡风险。②磺脲类主要通过刺激β细胞分泌胰岛素而降低血糖水平，研究结果显示磺脲类的使用与糖尿病微血管病变和大血管病变发生风险的下降相关。③TZD主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。体重增加是TZD的常见不良反应，TZD的使用也与骨折和心力衰竭风险的增加相关，因此，有心力衰竭病史的患者应禁用相关药物。④格列奈类药物为非磺脲类促分泌剂，与二甲双胍联用可显著地降低HbA1c水平，但低血糖的风险也会随之增加，常见不良反应还包括体重增加等。⑤α糖苷酶抑制剂通过抑制小肠上段吸收糖类而降低餐后血糖水平。研究显示α糖苷酶抑制剂能减少IGT向糖尿病转变的风险。⑥DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少体内GLP-1的失活，使内源性GLP-1增多。GLP-1以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。DPP-4抑制剂可中度或轻度增加患者体重。在使用沙格列汀治疗的2型糖尿病患者的心血管结果评估研究中发现，沙格列汀的使用与心力衰竭患者住院风险增加相关。⑦SGLT-2抑制剂通过抑制肾脏肾小管中负责重吸收葡萄糖的SGLT-2功能以降低肾糖阈，促进葡萄糖的排泄。SGLT2抑制剂在降低血糖的同时，可使体重减轻，血压下降。在具有心血管高危风险的2型糖尿病患者中应用SGLT-2抑制剂，可使主要心血管事件和肾脏事件的发生风险显著下降。其常见的不良反应为泌尿生殖道感染。⑧GLP-1受体激动剂是通过激动GLP-1受体而发挥降血糖的作用，以葡萄糖依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1受体激动剂可有效降低血糖，改善血压，显著减轻体重和降低TG水平，用于治疗有心血管疾病史或心血管危险因素的2型糖尿病患者可达预期效果，且不良反应较少。
4 乙醇代谢与心血管疾病
4.1 概述 酒精性心脏病(AHD)是指由于长时间、大剂量饮酒导致的急性或慢性心肌损害，进而引起心脏功能或结构的改变[81]。随着饮酒时间延长、心脏损伤加重，出现心脏储备功能下降，具体表现：①轻度运动导致呼吸困难；②出现胸痛、胸闷症状；③心律失常，特别是房颤或心动过缓；④心房扩大、HFpEF；⑤中晚期表现为扩张型心肌病样改变，甚至发展为心源性猝死。
4.2 流行病学和病因 饮酒对心血管系统的损害程度与乙醇摄入量和个体基因型有关。乙醇摄入量与心血管疾病发生率之间呈“J”型曲线关系：即在较低摄入量时，心血管疾病发生率随着摄入量增加而下降，达到平台水平后，其发生率随着摄入量的增加逐渐升高。
长期过量饮酒造成心脏损伤的机制是过度的氧化应激反应。乙醇代谢导致心脏中ROS增多，从而使线粒体受损，最终导致心脏能量代谢紊乱。但是，乙醇摄入对心肌氧化应激和心肌组织中代谢标志物的影响仍然未知。
少量饮酒时，摄入的乙醇和其他成分通过多种途径参与人体生理、生化反应。少量饮酒已证实可增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，酒类中的白藜芦醇成分被证实具有抗氧化的作用，可抑制IL、CRP等炎症因子的释放和ROS的产生；也有研究发现低剂量乙醇摄入可抑制血栓素A2的形成，降低血小板活性，提高体内脂联素水平，从而发挥保护内皮细胞的作用，以降低心肌梗死和卒中等急性血栓事件的发生率；也有小样本研究和基础实验研究结果[82]显示，少量饮酒在一定程度上可降低RAS兴奋性，以及降低TG和胆固醇等血脂水平。但以上保护作用的前提均为少量饮酒且乙醇代谢通路正常。ALDH2作为乙醇代谢通路中的关键酶，将毒性产物乙醛代谢为乙酸，可能是避免乙醇毒性损伤机体和发挥生理保护作用的关键靶点。复旦大学附属中山医院(上海市心血管病研究所)团队的前期研究[83]发现，低剂量饮酒可以显著提高ALDH2突变型小鼠的心肌细胞凋亡水平。因此，推测ALDH2酶是少量、中等量饮酒发挥心肌保护作用的前提条件，一旦该酶缺失，少量、中等量饮酒可引起严重的心肌损伤。
4.3 临床表现和诊断标准 乙醇对心血管的影响主要通过直接损害机体或加快原有心血管疾病的进程引起，涉及各种相关的常见疾病，如高血压、糖尿病、肝硬化、心力衰竭、心律失常等。乙醇造成心血管损害的病理、生理基础各异，主要包括线粒体代谢损害、氧化应激、凋亡等[84]；其相关的基础心血管疾病种类可有不同；患者的饮酒量和饮酒持续时间也有差异。乙醇代谢引发的心血管疾病的临床表现多样，缺乏特异性，目前尚无统一的诊断标准。
AHD是一个渐进发展的病程，从早期功能异常但结构正常，到中晚期心脏结构功能异常。AHD常见的临床表现包括：气短、心悸、胸闷；各类心律失常；夜间阵发性呼吸困难；发作性左心衰竭，端坐呼吸；心脏结构异常，心腔扩大。因此，AHD常被误诊为高血压性心脏病、冠心病或其他心脏疾病。
考虑到AHD临床表现多样，目前以长期饮酒史作为其诊断的必备条件，同时参考WHO关于乙醇对健康损伤的诊断标准和扩张型心肌病诊断治疗指南，AHD临床诊断标准[85]为具备长期过量饮酒史(WHO标准，女性>40 g/d、男性>80 g/d，饮酒时间达5年以上)且出现下列情况的患者：①无明显诱因的相关临床表现，如活动后胸闷、呼吸困难等；②出现心脏结构和功能的改变，早期心脏结构正常或心房扩大、心室肥厚，舒张功能障碍；③中、晚期出现收缩功能减退，左心室扩大或全心扩大；④发生不明原因的各类心律失常，特别是房颤；⑤戒酒后短期内症状缓解，或6～12个月内心脏结构、功能改善或逆转。
4.4 治疗和预后 对于绝大多数乙醇代谢相关心血管疾病的患者，一旦临床确诊后应给予患者以控制乙醇摄入量为核心的生活方式干预措施。早期戒酒联合标准化心血管疾病治疗可以显著改善乙醇代谢相关心血管疾病患者的心脏功能，延缓其心肌重塑；相反，未及时戒酒或戒酒行为不充分的患者5年内心源性相关病死率可达50%。因此，在常规心血管疾病治疗方案的基础上，乙醇代谢相关心血管疾病的治疗重点为预防甚至逆转乙醇造成的心脏损害，从而改善患者的远期预后[86]。
4.4.1 合理控制乙醇摄入量，干预并改善生活方式 限制乙醇摄入量不仅可以改善乙醇代谢相关心血管疾病患者的预后，而且对于其他人群也大有裨益，包括非乙醇相关心血管疾病患者和健康人群。具体生活方式的干预建议如下[87]。
4.4.1.1 明确诊断的乙醇代谢相关心血管疾病患者 若其长期饮酒或酗酒，需严格控酒或戒酒。对于此类患者，绝大多数心血管疾病症状在控制乙醇摄入后的数日或数周后可明显缓解，数月后心脏功能得到明显改善；对于需要绝对戒酒的患者，医护人员通过医疗宣教、生活干预和必要的强制措施，使患者完全断绝饮酒是治疗该疾病的首要原则。除了杜绝日常饮酒或饮用含乙醇的饮料外，控制日常食物中的乙醇摄入量亦是此类患者生活方式干预的注意点。若患者饮酒量较少或适度，需考虑患者存在基因突变所致乙醇代谢紊乱的可能，具体干预措施可参见“4.4.6根据基因型的个性化治疗”。
4.4.1.2 明确诊断的非乙醇相关心血管疾病患者 在确定患者心血管疾病与乙醇摄入无确凿因果关系的基础上，建议患者适度控制乙醇摄入量。无论此类患者既往饮酒史如何，均应首先评估患者的乙醇代谢能力(具体案例见“4.4.6根据基因型的个性化治疗”)，若患者乙醇代谢能力正常，建议少量、中等量饮酒可获得一定的心血管保护效益，反之，需绝对禁酒。
4.4.1.3 未罹患心血管疾病的人群 基本干预策略同已经明确诊断的非乙醇相关心血管疾病患者。但需注意评估乙醇是否导致其他重要器官的器质性疾病，适度调整乙醇摄入量。
4.4.2 补充能量代谢相关辅酶等改善心肌代谢，以解决心肌能量供应不足的问题 目前，应用较为广泛的药物为曲美他嗪，除此之外，临床上目前常用的能量代谢相关药物有ATP、辅酶A(CoA)、二磷酸果糖和辅酶Q10(如泛癸利酮)，但此类药物起效较慢，作为常规治疗，需长期应用。硫辛酸等辅酶可以特异性激活ALDH2等乙醇相关的关键代谢酶活性，具有潜在防治乙醇相关心肌损伤的作用。
4.4.3 补充维生素维持心肌正常功能 目前，维生素B族是乙醇代谢相关心血管疾病领域应用较广泛的维生素[88]。每日给予维生素B1150 mg可有效降低患者远期心脑血管事件发生率，改善患者心血管疾病的预后。有研究显示，肌内注射维生素B12100 μg能够治疗AHD患者心力衰竭后相关的贫血症状；短期内补充大剂量维生素C可改善心力衰竭患者的内皮细胞功能，而长期以维持量补充维生素C可在一定程度上减少心血管疾病患者并发症的发生。除使用上述维生素外，叶酸、烟酸和维生素D均在小规模临床研究中被证实具有心脏保护作用。对于乙醇代谢相关心力衰竭患者，维生素E并不能为其带来远期获益。
4.4.4 改善心功能、控制心律失常等对症治疗 对于慢性心力衰竭患者，仍采用指南推荐的常规治疗方案。此类患者存在形成附壁血栓的风险，长期饮酒会影响肝脏凝血因子的合成和血栓素A2的生成，易引发出血；因此，需评估此类患者的出凝血情况，制订个性化抗凝治疗方案，并及时随访，计算抗凝治疗出血风险(HAS-BLED)、血栓风险(CHA2DS2-VASc)评分，以调整用药。
4.4.5 防治可能出现的心血管和非心血管疾病 多数乙醇代谢相关心血管疾病患者由于长期饮酒或酗酒，会伴有中、重度肝功能受损，故建议适度进行保肝治疗，定期随访肝功能；对于乙醇导致的神经肌肉功能紊乱亦需对症处理。部分患者由于戒酒或发生酒精戒断综合征，表现为突然戒酒后出现血压升高、心率和呼吸频率加快、体温升高、肌肉震颤，部分患者出现腹泻、恶心、呕吐和幻觉、谵妄等症状。急性期处理方案为对症处理，慢性期管理则以心理疏导为主，必要时配合药物治疗。
4.4.6 根据基因型的个性化治疗 大量研究结果显示，乙醇代谢相关酶的基因型突变不仅影响携带者的饮酒量，还影响其相关心血管疾病的预后。因此，对于乙醇代谢相关心血管疾病的患者，个性化治疗需考虑患者乙醇代谢相关酶的基因型。以下以研究证据较多的ALDH2基因为例。
4.4.6.1ALDH2基因型未突变人群 少量、中等量饮酒对心肌起保护作用，但应避免过度饮酒。《中国居民膳食指南》建议，成年男性饮酒的乙醇摄入量≤25 g/d、成年女性饮酒的乙醇摄入量≤15 g/d为适量饮酒。中国人过度饮酒的标准是男性平均饮酒的乙醇摄入量>40 g/d，女性平均饮酒的乙醇摄入量>20 g/d。
4.4.6.2 ALDH2酶活性缺失型人群 应避免摄入乙醇，少量、中等量饮酒无心肌保护作用，反而易导致心肌损伤，所以少量、中等量饮酒也不推荐。
4.4.6.3 ALDH2酶活性部分缺失人群 少量、中等量饮酒能否发挥心血管保护作用尚需进一步的实验数据验证。
虽然，长期饮酒会增加心脏猝死发生率，但只要早发现，及时戒酒，患者一般预后较好。多数患者在停止饮酒数日至2年内症状逐渐缓解；部分患者甚至在减少每日乙醇摄入量或每周饮酒的次数后，心功能得到改善，心腔显著缩小。但是，仍有较多患者可能会遗留心律失常，特别是永久性房颤。部分病情发现较晚或不能彻底戒酒的患者，预后通常欠佳。
5 尿酸代谢与心血管疾病
5.1 概述 成年男性正常血清尿酸水平为150～380 μmol/L(2.5～6.4 mg/dL)，更年期前女性为100～300 μmol/L(1.7～5.1 mg/dL)，更年期后女性与男性水平相当。根据2017年中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识和2019年高尿酸血症与痛风诊疗指南，高尿酸血症(HU)是指无论男性还是女性，非同日2次血清尿酸水平>420 μmol/L(7.1 mg/dL)。HU的患病率取决于患者的性别、年龄、生活地区和种族，近年来数量逐渐上升且呈年轻化趋势。美国HU总患病率约为11.9%，中国大陆约为13.3%；男性比例显著高于女性；随着年龄的增长，男性HU患病率逐渐下降，女性则逐渐升高[89-91]。
尿酸是一种弱酸(pKa为5.8)，生理条件下以尿酸盐的形式存在于机体。尿酸的来源主要有两个途径：一是外源性途径，由富含嘌呤食物的核苷酸分解形成，约占人体尿酸来源的70%；二是内源性途径，由体内的氨基酸、磷酸核糖和其他小分子化合物和嘌呤核酸分解形成，约占人体尿酸来源的30%。嘌呤核苷酸分解代谢的限速酶为黄嘌呤氧化还原酶(XOR)，XOR以氧化型和还原型两种形式存在于体内，黄嘌呤氧化酶(XO)催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，最终生成尿酸。在大部分哺乳动物中，尿酸酶可催化尿酸生成水溶性更强的尿囊素排出体外，而人类、猴和鸟类缺乏尿酸酶，尿酸即嘌呤代谢的终产物。在正常情况下，人体每天生成的尿酸约有2/3随尿液排出，1/3通过肠道微生物代谢分解。大约90%的HU由肾脏排泄尿酸减少造成；另外10%由尿酸生成过多，或由排泄减少和生成过多两种情况并存所致[92-93]。
5.2 HU与心血管疾病 约有10%的HU患者可能发生痛风。19世纪末，已有研究显示痛风与高血压、糖尿病、肾脏疾病和心血管疾病相关；20世纪五六十年代的观察性研究发现，血清尿酸水平与高血压、冠心病和代谢综合征等相关。美国国家健康和营养调查(NHANES)对≥20岁的5 707名人群的分析研究[94]结果显示，血清尿酸水平>590 μmol/L(10 mg/dL)的人群发生高血压、CKD、肥胖、糖尿病、心肌梗死、心力衰竭和中风的风险比例高于血清尿酸水平<236 μmol/L(4 mg/dL)的人群。
5.2.1 尿酸在心血管疾病中的病理作用 血尿酸水平升高对心血管系统的影响主要通过氧化应激反应的增强、炎性反应的增加、RAS的激活和胰岛素抵抗等机制发挥作用[95]。尿酸在细胞内和细胞外发挥完全相反的氧化应激作用，循环中的尿酸可以与多种氧化物发生反应，并且能运载NO，从而保护血管内皮细胞，增加局部血流。然而，尿酸一旦穿过细胞膜进入内皮细胞和心肌细胞，或在细胞内通过嘌呤代谢原位生成，即随之转变为强效促氧化应激物。尿酸生成的最后两步反应均由XO催化，而每步反应都会伴随分子过氧化物形成。在由扩张型心肌病引起的心力衰竭患者[96]和心力衰竭动物模型[97-98]中，心脏XO的表达升高，活性增强；XO活性增强可导致过氧化物大量生成，引起冠状动脉内皮细胞功能发生障碍和心肌能量供需失衡；使用别嘌醇可抑制XOR活性，降低心肌耗氧量[98-99]。HU可刺激平滑肌细胞增殖，引发炎性反应，促使内皮细胞和平滑肌细胞发生异常，进一步促进RAS的激活，导致血管收缩[99-100]。持续的血管收缩能够导致动脉硬化和高血压的发生。
5.2.2 HU与高血压 血清尿酸水平的升高增加了高血压的患病风险。血清尿酸每升高59 μmol/L(1 mg/dL)，高血压患病率平均增加15%，且其水平越高，高血压患病率越高[101]。HU导致高血压发生的机制主要是通过激活RAS和减少NO的生成。高血尿酸水平还能通过增强氧化应激反应，减少NO对内皮细胞的损伤，并通过进入平滑肌细胞促进炎性反应和增生，使血管发生向心性的重构，导致中膜增厚和管腔变窄。尿酸还可使白细胞在肾小球入球小动脉周围发生聚集并生成氧化产物，从而激活RAS，导致尿钠排泄受阻、机体盐敏感性增高，最终参与高血压的发生[102-103]。
5.2.3 HU与冠心病 HU是否为冠心病的独立危险因素尚待明确。ACS患者的血清尿酸水平升高与发生不良结局风险上升相关。ACS之后，血清尿酸水平>472 μmol/L(8 mg/dL)的患者发生心源性休克和斑块破裂的风险更高[104]；血清尿酸水平升高与30 d内和长期的心源性死亡事件发生率显著相关，并且与心肌梗死后心力衰竭患者的Killip分级相关[104-106]。应用别嘌醇的降尿酸治疗方案可显著增加冠心病患者的运动耐量，改善血管内皮的舒张功能，逆转左心室的重构，降低左心室收缩末期容量[107-109]。
5.2.4 HU与心力衰竭 HU可增加心力衰竭的发生风险，两者间存在剂量-效应关系。对于已发生的心力衰竭，HU可增加不良结局的发生，导致全因死亡、心血管死亡和心血管事件的发生率增高。血清尿酸水平每升高59 μmol/L(1 mg/dL)，心力衰竭发生的风险增加19%，全因死亡风险增加4%，复合终点死亡风险增加28%[110]。
5.2.5 HU与代谢综合征 血清尿酸水平与代谢综合征、BMI增高、腰围增加、空腹血糖水平升高和血脂异常有关。高水平的血清尿酸导致脂质代谢紊乱的机制是其可诱发细胞和线粒体氧化应激，而氧化应激增加脂肪合成，导致脂肪酸β氧化受损。血清尿酸水平升高还会导致脂肪组织的炎性反应水平升高。HU可增加高LDL-C血症和高TG血症的发生风险。血清尿酸水平升高是肥胖和脂肪肝发生、发展的有效预测因子。研究[111-113]证实，降低血清尿酸水平可减少人群代谢综合征的发生；在脂肪肝动物疾病模型中，降低动物血清尿酸水平可减少其肝脏脂肪的蓄积。
5.3 HU的治疗
5.3.1 治疗目标 对于血清尿酸水平升高的心血管疾病患者，其治疗的主要目标是将血清尿酸水平控制在理想范围内，以减少高水平的血清尿酸对心血管系统产生损害。结合2016年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)痛风管理建议和2019年中国高尿酸血症与痛风诊疗指南，现推荐：对合并心血管疾病危险因素或合并心血管疾病但无临床症状的HU患者，血清尿酸水平≥480 μmol/L(8.1 mg/dL)时，开始行降尿酸治疗，应尽量控制血清尿酸水平<360 μmol/L(6.1 mg/dL)；对合并心血管疾病危险因素或合并心血管疾病的痛风患者，血清尿酸水平≥420 μmol/L(7.1 mg/dL)时，开始行降尿酸治疗，尽量控制血清尿酸水平<300 μmol/L(5.1 mg/dL)。
5.3.2 生活方式的改善 HU患者应保持良好的生活方式；将体重控制在理想范围，避免过多摄入高嘌呤食物，如动物内脏、部分海鲜产品、红肉(如猪、牛、羊肉)，减少摄入果糖和富含果糖的饮料(如橙汁、苹果汁)；戒酒；鼓励摄入低脂、脱脂牛奶和谷类纤维、蔬菜。meta分析[114-115]结果显示，豆制品的摄入可减少HU和痛风的发生，故对豆制品摄入可不做严格限制。
5.3.3 避免或减少服用可致血清尿酸水平升高的药物 胰岛素可导致尿酸生成增加，噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、小剂量阿司匹林、β受体阻滞剂、缩血管类药物、磺酰胺类和双胍类降血糖药物等心内科常用药物都可影响尿酸在肾脏的排泄，应尽量避免使用，或与其他不同作用机制、不影响尿酸代谢等的药物联用，以达到减少用量的目的。若临床必需应用小剂量阿司匹林，应在医师指导下服用。
5.3.4 降尿酸药物选择
5.3.4.1 XO抑制剂
5.3.4.1.1 别嘌醇 别嘌醇的活性代谢产物羟嘌呤醇可竞争性结合XOR，但其只对还原型XOR有结合作用，从而抑制尿酸的生成。羟嘌呤醇通过肾脏排泄，肾功能减退患者使用可出现药物蓄积，导致发生严重过敏反应的风险增加。因此，使用别嘌醇时，需严密监测患者的肾功能。对于eGFR>60 mL/(1.73 m2·min)的患者，别嘌醇的初始推荐剂量为50～100 mg/d，每2～4周根据血清尿酸水平增加50～100 mg/d，最大剂量为600 mg/d；对于eGFR 15～60 mL/(1.73 m2· min)的患者，起始剂量为50 mg/d，每4周根据血清尿酸水平增加50 mg/d，总剂量为100～200 mg/d； 对于eGFR<15 mL/(1.73 m2· min)的患者禁用别嘌醇。使用前应进行HLA-B*5801基因的检测，阳性患者禁用。肾功能不全和应用噻嗪类利尿剂的患者，服用别嘌醇可导致不良反应的发生风险增加。
5.3.4.1.2 非布司他 非布司他通过与XOR非竞争性结合，同时抑制氧化型和还原型XOR。非布司他主要通过肝脏清除，肾功能不全和肾移植患者使用具有较高的安全性。与别嘌醇相比，非布司他对XOR的抑制作用更强、作用时间更久，可用于别嘌醇治疗效果不佳或HLA-B*5801基因呈阳性的患者。起始剂量为20 mg/d，每2～4周根据血清尿酸水平增加20 mg/d，最大剂量为80 mg/d。eGFR≥30 mL/(1.73 m2· min)的患者无需调整用药剂量，而eGFR<30 mL/(1.73 m2· min)的患者，最大剂量为40 mg/d。在非布司他和别嘌醇治疗痛风和心血管疾病患者的心血管安全性研究(CARES)中(6 190例患者)，伴有心血管风险的痛风患者服用非布司他治疗后的全因死亡率和心血管病死率均高于服用别嘌醇治疗的患者。鉴于心血管疾病患者服用非布司他的安全性欠佳，其在该人群中的使用仍有待考量。
服用非布司他期间应注意监测肝功能，血清转氨酶水平升高在正常参考值上限的2倍以内者可随访观察；升高至正常参考值上限的2～3倍者应予保肝治疗，可继续服用非布司他；升高超过参考值上限的3倍者，应减量或停药，同时予保肝治疗。
5.3.4.2 促尿酸排泄药物
5.3.4.2.1 苯溴马隆 该药为尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)和葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)的非选择性抑制剂，可抑制尿酸盐在肾小管的重吸收，增加尿酸盐的排泄。该药的起始剂量为25 mg/d，每2～4周可根据血清尿酸水平增加25 mg/d，最大剂量为100 mg/d。eGFR<20 mL/(1.73 m2· min)的患者禁用此药。使用此药期间，需大量饮水或碱化尿液，伴有尿酸性肾结石的患者禁用。
5.3.4.2.2 雷西纳德 雷西纳德是URAT1和有机阴离子转运体4(OAT4)的口服选择性抑制剂，通过抑制肾脏尿酸重吸收来降低血清尿酸水平。与XO抑制剂联合服用可以提高降尿酸治疗效果，并减少XO抑制剂的用量。在雷西纳德与别嘌醇对反应不足患者的联合治疗研究中，与单用别嘌醇组相比，200 mg/d或400 mg/d的雷西纳德与别嘌醇联用可显著增加血清尿酸水平达标患者的比例。该药目前尚未在中国上市。
5.3.4.3 重组尿酸酶制剂 培格洛替酶可将尿酸降解为水溶性更强的尿囊素排出体外而降低血清尿酸水平；培格洛替酶具有较强的降尿酸效果。一项针对难治性痛风患者的研究[116]结果表明，每2周静脉注射8 mg培格洛替酶，可使42%的患者血清尿酸水平降至正常(血清尿酸水平<354 μmol/L，即6 mg/dL)，但同时约有25%的受试者发生过敏反应。因此，2016年EULAR的痛风管理建议和2019年中国高尿酸血症与痛风诊疗指南推荐，该药用于传统降尿酸药物治疗无效的难治性痛风患者。但该药目前尚未在中国上市。
5.3.5 抗炎性反应药物 秋水仙碱是一种有效的抗炎性反应和抗细胞增殖的药物。秋水仙碱可抑制微管形成，抑制细胞因子的释放并调节细胞迁移。此外，秋水仙碱可在中性粒细胞内蓄积，防止其趋化、黏附、动员和募集的发生。多项研究[117-118]结果显示，使用秋水仙碱治疗的痛风患者较未使用组患者的心肌梗死发生率显著降低。秋水仙碱最理想的用药时间为痛风急性发作的24 h内，首剂量1.2 mg口服，1 h后0.6 mg再次口服，其后0.6 mg/d口服，1次/d或2次/d，直至急性发作期结束后的48 h[119]。治疗时应注意其与剂量相关的不良反应，如腹泻、恶心、呕吐和骨髓抑制，肾功能不全患者发生不良反应的风险增加。
5.3.6 基于遗传学的个体化治疗 遗传因素在HU的发展中不容忽视。全基因组相关性分析阐明了HU的疾病基因基础，其产生受到代谢途径相关作用蛋白[如葡萄糖激酶调节蛋白(GCKR)、Apobec-1互补因子(A1CF)、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)]和与尿酸分泌途径相关的尿酸转运和作用蛋白(SLC2A9、SLC22A11、SLC17A1、SLC17A4、ABCG2和PDZK1)的调控。基因多样性与后天环境因素共同导致了患者HU的发生，针对遗传学的研究有利于对患者实施精准医疗和个体化管理，遗传信息分析可协助临床医师为目标患者选择更加合适的降尿酸药物，并给予改变生活方式的正确建议。
6 甲状腺激素代谢与心血管疾病
6.1 概述 甲状腺激素代谢与心血管系统关系密切，甲状腺疾病常伴有心血管系统的表现。甲状腺激素主要包括T4和T3，外周血液循环中T3含量仅约为T4的3%。甲状腺激素水平的动态变化对心脏舒缩功能和电生理活动都会产生显著影响。造成甲状腺激素分泌过多的主要原因[120]：①自身免疫性病因，如毒性弥漫性甲状腺肿(又称Graves病)，由于血清中存在能与甲状腺组织起反应或具有刺激作用的自身抗体，从而导致甲状腺组织增生、激素过度分泌；②自主高功能甲状腺结节或腺瘤；③碘源性，与长期大量摄碘或服用胺碘酮等药物相关；④垂体性甲亢，由于垂体肿瘤分泌过多TSH导致的甲亢；⑤药源性甲亢，由于摄入过多甲状腺激素，或者长期服用胺碘酮等药物引起；⑥其他原因所致的甲亢，某些肿瘤性疾病如绒毛膜癌、葡萄胎、支气管癌等可分泌TSH样物质而引起甲亢。甲减由多种原因引起，其中绝大多数由自身免疫性疾病引起(如慢性淋巴细胞性甲状腺炎)，或由于患者接受甲状腺放射性碘治疗或甲状腺手术导致[120]。
6.2 甲状腺激素对心血管系统的作用 甲状腺激素对心脏产生作用主要依赖于T3，其生理效应为正性的心室-动脉偶联效应，使心脏在不增加左心室耗氧量的情况下达到最大的做功。
甲状腺激素对循环系统的影响还体现在可通过组织产热和直接作用于血管平滑肌细胞使外周血管扩张，降低外周阻力，但同时可降低肾脏灌注压，激活RAS，引起水钠潴留[121]。甲状腺激素能刺激促红细胞生成素的产生，使血容量增加，激素水平过高可能导致高心输出量状态[121]。体内甲状腺激素长期处于高水平可能导致动脉血压升高、左心室肥厚、舒张功能降低、左心房扩大、肺动脉高压等病理改变。此外，高甲状腺激素水平还可能引发高凝和高血栓风险。国内团队的一项研究[122]发现，低甲状腺激素水平可导致心腔扩大、心脏血流灌注减少、收缩功能严重减退等，提示甲减可能与心力衰竭、心肌缺血等临床综合征相关。
6.3 甲状腺激素相关心血管疾病的流行病学 甲状腺疾病较常见。据国外相关研究[123]统计，成年女性甲状腺疾病患病率约为9%～15%，男性患病率略低；随着年龄的增长，男性患病率逐渐增至与女性同等水平。甲亢、甲减，甚至亚临床甲状腺疾病都可能与心血管系统疾病相关。
甲亢患者中，甲亢性心脏病患病率为10%～22%，而在60岁以上甲亢患者中，甲亢性心脏病的患病率高达28.6%[124]。甲亢性心脏病临床表现为心动过速、房颤、心脏扩大、心力衰竭等；其中，房颤最为常见，患病率约占所有显性甲亢患者的10%～25%[125]。约有5.8%的甲亢患者有心力衰竭的症状和体征，其中47%存在明确的左心室收缩功能异常[126]。
甲减往往伴随左心室舒张末压升高和血TC、血肌酐、血同型半胱氨酸水平升高。研究[127]显示，大约13%～30%的心力衰竭患者血T3水平降低，即低T3综合征，并且T3水平的降低与 NYHA心功能分级评估的心功能恶化程度有关。在ACS患者中，低T3综合征与其病死率增高有关[128]。此外，亚临床甲减和亚临床甲亢也与心血管疾病的发病或死亡事件相关。
6.4 甲状腺激素相关心血管疾病的诊断
6.4.1 甲亢性心脏病
6.4.1.1 症状与体征 可有心悸、气促，重症者常有心律不齐、心脏扩大、心力衰竭等表现，因心搏出量增加，心尖区第一心音亢进，可闻及收缩期杂音，类似于二尖瓣关闭不全的杂音。因甲亢患者心脏每搏输出量和心输出量增加，SBP稍低或正常，故其脉压差常增大。
6.4.1.1.1 心律失常 甲亢患者常可发生心律失常，以房性期前收缩和房颤较多见，呈阵发性或持续性，也可表现为房性心动过速、心房扑动，少数表现为房室传导阻滞。
6.4.1.1.2 心脏扩大 病程较长的甲亢患者，因甲状腺激素作用可引起心脏扩大，待甲亢有效控制后，心脏多可恢复至正常，但也有少数患者存在永久性的心脏扩大。
6.4.1.1.3 心力衰竭 甲亢可使原有的心脏疾病加重或恶化，导致心力衰竭的发生，也可单独引起心室扩大、心力衰竭甚至猝死。部分老年患者可能以心力衰竭为首发或主要表现，常掩盖甲亢的症状。
6.4.1.2 实验室检查 甲状腺生物学标志物检查包括FT4、FT3、T3、T4、反三碘甲状腺原氨酸(rT3)、TSH、自身抗体等测定，其中FT4和FT3较T4和T3更能准确地反映甲状腺功能的状态。测定TSH水平可初步判断疾病病因(如甲状腺性甲亢和垂体性甲亢)。测定甲状腺相关自身抗体可判断是否为毒性弥漫性甲状腺肿。另外还可进行甲状腺摄碘率检查。
心脏方面，建议检测心肌标志物，如心肌肌钙蛋白、N末端脑钠肽前体(NT-pro BNP)水平，对于评估患者是否存在心功能不全、心肌损伤等具有较高的临床价值。心电图和24 h动态心电图检查可明确是否存在心律失常，尤其可对房颤进行诊断和评估，同时可辅助评估心肌缺血的严重程度。此外，还应进行超声心动图检查，可评估心房和心室的大小、左心室射血分数和瓣膜功能等，以综合评价患者心功能情况。
6.4.1.3 甲亢性心脏病的诊断依据[129]目前临床上对于甲亢性心脏病的诊断主要依据：①已确诊甲亢或亚临床型甲亢；②存在心律失常、心脏增大或心力衰竭的临床表现和实验室检查证据；③甲亢改善后心脏情况好转或明显改善；④排除由其他原因引起的心脏病变。
6.4.2 甲减性心脏病
6.4.2.1 症状与体征 甲减性心脏病由于起病和表现隐匿，心脏损害程度不同，其临床表现多样，可有胸闷、心悸、气促，常伴疲乏、厌食、头晕、懒言、表情淡漠等。甲减可引起心肌收缩力减退、心率减慢、心输出量下降，亦可引起心包积液，故可有心动过缓、心音低弱、心界扩大等表现。
6.4.2.1.1 心律失常 甲减性心脏病患者的心律失常以窦性心动过缓为主，少数患者可因合并贫血出现心动过速。甲减时常伴QT间期延长，严重者可能引起尖端扭转型室性心动过速[120]。
6.4.2.1.2 心力衰竭 甲减可引起左心室收缩功能下降，导致心输出量减少，心室顺应性下降，心脏舒张充盈受损；但是，甲减患者因组织耗氧量和心输出量减少相平行，故心肌耗氧量减少，不易导致严重的心力衰竭。
6.4.2.1.3 心包积液 甲减性心脏病患者可伴有心包积液，以少量、中量心包积液多见，少数严重者可出现大量心包积液，但甲减患者心包积液发展多缓慢，故急性心包填塞者罕见。
6.4.2.1.4 动脉粥样硬化 甲减可引起高脂血症、高同型半胱氨酸血症、血管内皮功能障碍等加速动脉粥样硬化疾病的进程，严重者可导致冠状动脉显著狭窄。
6.4.2.2 实验室检查 检查内容基本同甲亢性心脏病，主要包括甲状腺激素(FT3、FT4、TSH)及其相关抗体的评估，以及心肌缺血，心律失常和心功能(包括心肌标志物、心电图、24 h动态心电图、超声心动图等)评估等。此外，由于甲减常并发血脂异常，故应评估血脂水平，必要时予以调脂治疗。对于不明原因的大量心包积液合并甲减，应行心包积液穿刺引流，根据心包积液的常规检查、生物化学检查、免疫学检查和病原学检查等结果，明确其性质。
6.4.2.3 甲减性心脏病的诊断依据[129]目前临床诊断甲减性心脏病的主要依据：①已确诊甲减或亚临床型甲减；②心脏病变存在以下3项中的1项，心脏扩大(包括左心室或右心室增大或全心扩大)、心包积液、心电图改变(表现为多导联T波平坦或倒置、心动过缓、房室传导阻滞或完全性束支传导阻滞等)；③甲状腺激素替代治疗有效；④排除由其他原因引起的心脏病变。
6.5 治疗
6.5.1 甲亢性心脏病 甲亢性心脏病一旦确诊，应及早、有效地给予抗甲状腺药物治疗，必要时行甲状腺次全切除术或131I治疗。若治疗及时，患者的心脏病变可逆转。在积极控制甲亢的同时，给予强心、利尿、扩血管和抗心律失常等治疗。
6.5.1.1 控制甲亢 控制甲亢应以药物治疗为主，但药物治愈率低，持久缓解率仅为40%左右。待甲状腺功能控制在轻度或中度异常水平，心功能基本恢复时可采用131I治疗，使甲状腺激素水平降低，甲亢高代谢综合征缓解。在甲状腺功能恢复正常、心功能基本恢复的情况下可采用甲状腺次全切除术，以达到根本解除甲亢和治愈甲亢性心脏病的目的。
6.5.1.2 抗心律失常 甲亢导致的心律失常大多是可逆的。甲亢导致的房颤不易被洋地黄控制，而随着甲亢的有效控制，多数可自行好转。在甲亢控制前可给予无拟交感神经活性的β受体阻滞剂如普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等改善症状。窦性心律的恢复与房颤持续时间、患者年龄和基础的心脏疾病病情有关，年龄<50岁且无基础性心脏病的甲亢患者在抗甲状腺药物治疗后可快速恢复窦性心律，年龄>60岁且合并房颤病史超过1年的患者较难转复为窦性心律。若甲状腺功能恢复后无法自行复律，可以尝试药物复律或电复律。关于射频消融治疗甲亢相关房颤，目前无大规模临床研究数据证实其效果优于其他治疗[130]。
根据2019年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)/美国心律协会(HRS)发布的房颤管理指南[131]，对于甲亢合并阵发性房颤、心房扑动的患者，若发作时间≥48 h或持续时间不明确，不论CHA2DS2-VASc评分多少，也不论选择何种方法转复心律，复律前至少进行3周的华法林(确保INR值为2.0～3.0)、Xa因子抑制剂或直接凝血酶抑制剂的抗凝治疗，并维持至复律后的4周。对于持续时间<48 h的房颤、心房扑动患者，若CHA2DS2-VASc评分男性≥2分、女性≥3分，复律前应尽快予抗凝治疗，随后长期维持。对于持续时间<48 h，而CHA2DS2-VASc评分男性为0分、女性为1分，在复律前应予抗凝治疗，复律后无需继续抗凝治疗。对于持续性房颤患者，且CHA2DS2VASc评分男性≥2分、女性≥3分，推荐长期口服抗凝药治疗。
6.5.1.3 改善心功能 包括强心、利尿、改善心肌重构等治疗。心脏在甲亢时对洋地黄类药物不敏感，但在甲亢控制后对洋地黄的敏感性增高，因此要选择适当的治疗剂量，避免洋地黄中毒。甲亢心力衰竭时亦可应用β受体阻滞剂、ACEI等药物。对于早期合并低心输出量、严重左心功能不全的患者，应缓慢滴定β受体阻滞剂，避免因用药不当导致心功能恶化[27]。
6.5.1.4 抗心肌缺血、心绞痛 治疗原则同普通心绞痛、心肌缺血。在治疗甲亢的同时给予扩张冠状动脉的药物，如硝酸酯类药物、CCB等。如明确为心肌梗死，应及时行血运重建的治疗。
6.5.2 甲减性心脏病 甲减性心脏病的治疗原则为在甲状腺激素替代治疗、纠正甲减的基础上，减轻水肿，改善心功能。
6.5.2.1 甲状腺激素替代治疗 左旋甲状腺素钠(L-T4)是甲状腺激素替代治疗的首选药物。L-T4治疗的起始剂量和完全替代剂量应根据患者的年龄、病情、体重差异等决定。服用L-T4可诱发心脏疾病，故年龄>50岁的患者服用L-T4前，应常规检查心脏状态。对于高龄患者应强调小剂量起始，根据病情可逐渐加大剂量，但不宜加量过快，否则有导致或加重心肌缺血、诱发心绞痛，甚至发生心肌梗死的可能。因此，对于老年甲减性心脏病患者，甲状腺激素替代治疗的剂量控制尤为重要，需与内分泌科医师共同制订治疗方案或至内分泌科就诊，定期随访，根据患者的TSH控制目标调整药物剂量，避免过量或药物剂量不足，亦不宜随意停药。
6.5.2.2 心包积液的治疗 甲减所致心包积液一般不需心包穿刺，甲状腺激素替代治疗可使心包液体渗出量和积液减少。甲减心包积液完全消退可能需历时半年甚至更长时间，对于大量心包积液导致心包填塞的患者，需行心包穿刺引流[132]。
6.5.2.3 其他 由于甲减时循环T4不足，导致心肌代谢减低、心脏收缩力减弱和心输出量减少；可根据患者心功能状态应用利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI等药物改善心功能。由于甲减时可能并发高胆固醇血症，需根据患者的病情，必要时给予调脂治疗。若患者出现心肌缺血或心绞痛，可适当加用抗血小板聚集、血管扩张等药物预防心肌梗死和缓解心绞痛的症状。
6.6 甲状腺疾病相关心血管风险的预防
6.6.1 补碘 碘是甲状腺疾病最主要的环境影响因子，碘摄入不足或过多均可导致甲状腺疾病发生。中国实行的普遍食盐加碘(USI)已经成功地遏制了地方性甲状腺肿的流行，但随着USI的普及，内陆地区人群食用海产品和服用胺碘酮等含碘药物，由碘摄入过多引起的甲状腺疾病谱和发病率的变化已受到关注。碘摄入量增加可诱发有遗传易感性的个体自身免疫性甲状腺疾病(AITD)的发生和发展，还可能导致一过性的碘致甲亢和乳头状甲状腺癌的发生率升高等[133]。因此，补碘应科学、适当、因地制宜。
6.6.2 戒烟 吸烟也是甲状腺疾病常见的环境影响因子，可增加AITD发生的风险，还会导致自身免疫性甲状腺炎患者的甲减发生率升高。因此，戒烟对于预防并减少甲状腺疾病和甲状腺相关心血管疾病的发生具有重要意义。
6.6.3 亚临床甲状腺疾病的识别与防治 亚临床甲状腺疾病包括亚临床甲亢和亚临床甲减、微小甲状腺结节和甲状腺隐匿性癌等。亚临床甲状腺疾病常见，且与心血管风险相关，因此，需要引起临床医师重视。超敏TSH是筛查亚临床甲状腺功能异常的首选指标。当TSH异常时，应进一步检测FT4水平。
7 儿茶酚胺与心血管疾病
7.1 儿茶酚胺相关心血管疾病病因 血浆儿茶酚胺主要包括肾上腺素(AD)、去甲肾上腺素(NA)和多巴胺(DA)，是与交感神经系统相对应的神经体液因子。NA由邻近心肌的交感神经末梢在局部释放并作用于心肌组织和血管壁，调节心肌收缩力和血管收缩，生理情况下，极少量NA进入血液。肾上腺髓质也可在各种刺激的作用下释放儿茶酚胺(主要为AD)，进一步扩大交感神经系统激活所导致的心血管效应，心脏富含的β受体是这些激素的主要作用靶点[134]。儿茶酚胺作为对心血管活动产生重要影响的神经体液因子，其在心血管相关疾病中的作用也越来越受到重视。儿茶酚胺相关心血管疾病，是指原发性或继发性儿茶酚胺水平升高对心血管系统造成的损伤，短期或长期的高水平儿茶酚胺作用于心血管系统，导致心肌细胞、血管、心脏电活动发生改变而产生不良后果。
7.2 儿茶酚胺与心血管疾病
7.2.1 原发性儿茶酚胺水平升高相关心血管疾病
7.2.1.1 嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤是一种原发于肾上腺髓质的内分泌肿瘤，其特征是发作时患者血浆儿茶酚胺、尿儿茶酚胺水平明显升高，嗜铬细胞瘤患者血液循环中高水平儿茶酚胺可致心肌损害[135]，伴局部心肌坏死、炎性反应、心外膜出血、心动过速和其他心律失常, 甚至可致AMI[136-138]。嗜铬细胞瘤伴心肌病可突发心力衰竭，循环中的高水平儿茶酚胺可导致扩张型心肌病，并致心肌泵功能衰竭而死亡。嗜铬细胞瘤危象发生时，由于大量儿茶酚胺的释放，引起高血压危象的产生；若能手术切除瘤灶使血浆儿茶酚胺水平恢复，患者症状可消失，术后超声心动图检查可见心肌肥厚和心脏扩大的逆转[139]。
7.2.1.2 Takotsubo心肌病 Takotsubo心肌病又称应激性心肌病[140]，是强烈的心理或生理压力后儿茶酚胺分泌激增导致的一种以急性左心室功能障碍为特征的临床综合征[141]；大量儿茶酚胺对心肌有直接毒性作用，可导致心肌细胞变性扩张，以左心室受累最为严重，以急性左心衰竭、肺水肿为常见的临床表现。此外，大量儿茶酚胺可直接或间接地使冠状动脉收缩，冠状动脉血流量减少，导致心肌缺血、缺氧，超声心动图或左心室造影检查可见室壁节段性运动异常，但患者冠状动脉一般无狭窄，出现症状时伴有血、尿儿茶酚胺水平升高。应激性心肌病和嗜铬细胞瘤患者可表现出相似的心血管系统临床特征[142]，证实儿茶酚胺在心血管疾病中起着至关重要的作用。
7.2.2 继发性儿茶酚胺水平升高相关心血管疾病 临床和实验室研究[143-146]结果表明，心力衰竭和心肌缺血再灌注损伤发生时，血浆儿茶酚胺水平呈上升趋势。儿茶酚胺水平的升高对于心肌细胞的变时、变力、变传导作用可产生影响[147]，使受损的心血管功能得到代偿，但机体长期处于高水平儿茶酚胺状态，会导致心脏重构的发生[148]，引发不良预后。临床治疗研究[149]结果已经表明，通过β受体阻滞剂抑制儿茶酚胺的功能可有效改善心肌重构，延长患者的生存时间。
在上述疾病中，血浆中高表达的儿茶酚胺通过相关受体对心血管的功能和结构产生重要影响。重要的病理、生理机制包括：AD或NA作用于心血管β1或β2受体，调控心肌细胞钙离子和钾离子通道，调节心肌细胞基础收缩力[150]，以代偿受损的心脏功能，但长期代偿可导致心脏发生不可逆重构；或通过刺激α1受体使外周血管收缩，血压升高，心脏收缩后负荷增加，从而导致心肌代偿性肥厚，最终发生心力衰竭[151]。此外，儿茶酚胺过氧化产生大量的毒性自由基，使心肌细胞膜磷脂过氧化，膜通透性改变，细胞内钙离子超负荷，进而激活钙离子依赖的ATP酶和引起线粒体损伤，最终导致心肌能量不足产生心肌损伤[152]。
7.3 诊断标准 儿茶酚胺性心肌病(CA-AM)的临床表现多样，心悸、多汗、头痛和阵发性高血压为常见症状[153]；部分患者可有心肌缺血样表现，如胸痛、胸闷、呼吸困难[154]；少数患者可出现多形性室性心动过速[155]。如果合并其他应激性疾病，可有相应的临床表现，如抑郁、焦虑等。考虑到其临床表现的多样性，血、尿儿茶酚胺水平升高成为诊断CA-AM较为重要的线索，是诊断的必备条件。参照美国梅奥诊所应激性心肌病的诊断依据[156]，患者血、尿儿茶酚胺水平升高(推荐高效液相色谱-电化学方法检测24 h尿变肾上腺素类物质)，同时伴下述症状，即可诊断CA-AM[153]：①一过性左心室射血分数下降，心尖部和局部室壁活动异常(心尖和前壁下段运动减弱或消失，基底部心肌运动代偿性增强)，超过单一冠状动脉供血范围[157]；②一侧或双侧肾上腺占位或肾上腺外病灶(影像学检查考虑为异位嗜铬细胞瘤)；③心电图出现缺血型心肌改变[158]，QT间期延长，广泛ST段抬高或T波倒置，无病理性Q波或心肌坏死标志物水平升高；④心悸、多汗、头痛，阵发性高血压、反复顽固性左心衰竭和反复出现恶性心律失常；⑤手术切除嗜铬细胞瘤或去除应激因素后心血管相关症状明显缓解。
7.4 治疗原则
7.4.1 去除诱因 对于暴露在应激环境下的患者，应尽快脱离应激环境；服用肾上腺素受体激动剂患者停用相关药物。
7.4.2 药物治疗
7.4.2.1 α受体阻滞剂[159]α受体阻滞剂可以竞争性阻断儿茶酚胺类激素对α受体的激动作用，抑制外周血管收缩，从而有效地降低血压。若患者血压仍偏高，可加用β受体阻滞剂。
7.4.2.2 β受体阻滞剂 达到充分的α肾上腺素能阻滞后，开始进行β肾上腺素能阻滞。对于β肾上腺素能阻滞剂，建议谨慎、低剂量给药。从小剂量开始，使用剂量逐步递增；其可减少心肌耗氧量，防止心律失常的发生，其中β1受体阻滞剂能竞争性拮抗儿茶酚胺类激素对β1受体的激动作用，减少心脏损伤，改善心脏功能，治疗高血压[160]。
7.4.2.3 儿茶酚胺合成抑制剂 甲基酪氨酸、儿茶酚抑素、儿茶酚丁素类似物，可以抑制烟碱诱导的儿茶酚胺释放，发挥扩张血管、降低血压、降低心肌收缩力的作用[161-162]。
7.4.2.4 儿茶酚胺代谢增强剂 肾素酶增强剂可增加儿茶酚胺的代谢，降低外周血儿茶酚胺的浓度，减轻其对心脏的毒性作用[162]。
7.4.2.5 ACEI和ARB 福辛普利和缬沙坦不仅能抑制RAS激活所致的心肌纤维化，防止儿茶酚胺诱导的心肌重塑、心肌细胞凋亡，还可减少氧自由基产物，减轻其对心肌的毒性作用[163]。
7.4.2.6 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI) 与单纯应用ACEI或ARB类药物相比，脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦在逆转心室重塑、降低心力衰竭患者的病死率和因心力衰竭而再住院率等方面具有明显优势；沙库巴曲缬沙坦还可以有效降低高血压的发生率。
7.4.2.7 CCB CCB可协同控制血压和心率[164]。
7.4.2.8 抗心律失常电风暴的治疗 胺碘酮、索他洛尔、维拉帕米等抗心律失常药物可以终止室性心动过速的发作。
7.4.2.9 维生素E 维生素E可对抗自由基，有效地延缓儿茶酚胺诱导的心肌病的进展[164]；在急性心力衰竭患者的恢复阶段，硫辛酸可以通过还原心肌线粒体内ALDH2酶的活性，改善心肌线粒体能量代谢，同时抑制氧化应激，从而起到抗心力衰竭的作用。
7.4.3 手术治疗 对于可切除的肾上腺嗜铬细胞瘤可行手术治疗，围术期注意监测患者的心率、血压变化；对于肾上腺外的异位嗜铬细胞瘤亦可根据肿瘤部位和有无分泌功能进行手术治疗。
7.4.4 心理治疗 大多数患者对降低交感神经系统活性的药物反应相当好。对于部分有焦虑、抑郁症状的患者，抗焦虑、抗抑郁类药物和心理治疗对控制这部分患者的症状发挥重要作用[165]。
8 线粒体代谢与心血管疾病
8.1 概述 线粒体病导致的心肌病常合并多系统疾病，心肌受累多晚于神经系统。本章节将着重阐述线粒体代谢异常引发的心肌损伤在心力衰竭发生、发展中的作用。现有的治疗手段并不能预防或者逆转衰竭心肌细胞分子层面的病变，因此，从新的角度去阐明心肌细胞病变的发生、发展机制，研究能够延缓甚至逆转这一病理、生理进程的治疗方案显得尤为重要[166]。人类的机体通过生物化学反应反复循环利用代谢物，每天能够合成并消耗大约65 kg的ATP[167]。心脏作为人体代谢最活跃的器官，虽然其仅占约0.5%的体重，却消耗了大约全身ATP总量的8%。满足如此大量的能量需求得益于心肌细胞中含量丰富的线粒体，心肌纤维的收缩-舒张消耗了大约90%心肌细胞的ATP。
衰竭心脏中ATP合成水平可降低40%[168]。相应地，在心力衰竭患者和动物心力衰竭模型中发现线粒体生物合成能力下降，线粒体呈碎片化、畸形增生[169-171]。衰竭心肌细胞中脂肪酸有氧氧化(FAO)能力下降，无法提供足够的ATP来源。为了满足心肌能量需求，衰竭的心脏将线粒体的FAO转为无氧糖酵解，以提高30%产能效率，这也成为心力衰竭时心肌细胞能量代偿的重要机制[172]。围绕这一线索，如何通过间接抑制FAO，或直接刺激线粒体糖代谢功能使“饥饿”的心肌细胞得到能量代偿是一个重要的科学问题。抑制丙二酰辅酶A脱羧酶或抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC1α)可以降低FAO并提高糖酵解，改善心功能，提高生存率[173]，但也有导致心肌纤维化，甚至产生心肌病等不良后果的风险[174]。
如前所述，许多遗传性家族性心肌病如卡恩斯-塞尔(Kearns-Sayre)综合征、肥厚型心肌病和线粒体DNA(mtDNA)7436缺失导致的线粒体心肌病等都与线粒体相关[175-176]，其潜在的作用机制是mtDNA与线粒体ROS生成位点接近、修复机制差，以及缺乏与保护性组蛋白的结合，使mtDNA容易受到氧化损伤并发生基因突变。
8.2 流行病学 线粒体稳态失衡是多种心血管疾病的病因之一。目前，多数线粒体心肌病的流行病学研究结果显示，线粒体心肌病患者的线粒体基因多发生致病突变，或与线粒体疾病相关的核DNA损害，导致ATP电子传递链酶的缺陷和ATP产生的障碍。而受损线粒体导致细胞钙失衡，进而损害心肌兴奋-收缩偶联，以及后续发生的心肌力学异常和恶性心律失常。相关研究[175]报道，遗传性线粒体疾病的发病率高达1/5 000，其特点是线粒体病变导致的心肌结构或功能异常，常见的临床表现包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病和恶性心律失常等。
除了经典的线粒体心肌病，线粒体损伤直接参与到多种心血管疾病的发生、发展中，包括动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭等。线粒体功能不全亦与多种心血管疾病模型中的心肌损伤存在显著相关性；同时，多种心血管疾病也会加重心肌线粒体的损伤。
8.3 临床表现 线粒体功能障碍与多种心血管疾病有关，由其导致的疾病临床表现也各不相同。
8.3.1 高血压 血管内皮细胞线粒体可灭活NO[177]，使内皮舒缩功能发生障碍、血管张力增加，并影响动脉的弹性功能结构，进而导致血压升高, 引起头晕、头痛、心悸等常见症状。
8.3.2 心律失常 线粒体能量代谢障碍可以导致心肌缺血再灌注损伤的加重[178]，诱发心律失常，从而在临床上表现为心慌、心悸、胸闷等不适。
8.3.3 心力衰竭 随着线粒体糖脂代谢紊乱、ATP合成减少和离子稳态异常等病理改变的发生，心肌舒缩功能可受损，最终导致心力衰竭，临床表现为气喘、呼吸困难、乏力、下肢水肿、食欲减退等。
此外，线粒体是基因突变等内外源性刺激参与心力衰竭发生的关键场所，近1/3亚洲人群体内缺失的ALDH2基因可通过维护代谢稳态而发挥心肌保护作用。线粒体ALDH2可促进冠状动脉侧支循环形成[179]，在慢性闭塞性冠状动脉病变中改善侧支循环，如该基因缺失可能导致侧支循环形成障碍，从而诱发心绞痛等心肌缺血症状。
8.4 诊断与评估 通过线粒体膜电位JC-10检测、线粒体通透性转换孔(mPTP)检测、心磷脂含量反映线粒体结构的完整性，通过电子传递链(ETC)复合物活性、ATP含量反映线粒体合成功能的状态。PET-CT可以无创检测心肌糖脂代谢的情况。通过心血管磁共振波谱成像(31P-CMRS)可无创检测患者心肌磷酸肌酸(PCr)与ATP的比值，反映心肌细胞的能量代谢，从而评价线粒体的功能状态。PCr/ATP降低常见于HFrEF[180]和HFpEF[181]、心肌梗死和低代谢状态。ALDH2和SIRT家族基因突变提示线粒体能量代谢或存在异常，例如ALDH2突变型患者心肌线粒体代谢功能较差，其基因型可以通过外周血检测。6 min步行试验等心功能指标的检查可以间接反映线粒体代谢的情况，对于此类检查结果存在异常的心血管患者，需进一步关注其线粒体功能。
8.5 治疗
8.5.1 线粒体代谢的调控
8.5.1.1 稳定线粒体电子传递 心力衰竭伴随线粒体ETC，尤其是其复合物Ⅰ和(或)Ⅳ活性的下降。在疾病过程中，电子传递链系统的蛋白质可聚集成功能性超复合物，并且存在线粒体超复合物的丢失；推测这一现象与线粒体ROS的产生有关。心力衰竭患者线粒体膜磷脂异常也与ETC功能紊乱密切相关。治疗线粒体异常的最终目标是恢复其代谢，尽量补充细胞的能量需求。作为线粒体电子传递链中的组成部分，辅酶Q浓度被证实在衰竭的心肌细胞中显著降低，且其血浆浓度与患者病死率呈负相关[182-183]。小样本临床试验显示，辅酶Q可以改善心力衰竭患者2年生存率。目前，辅酶Q的类似物(如艾地苯醌和EPI-743)在一些小规模线粒体疾病临床试验中也被证明有效[184-185]，但尚缺乏大规模临床研究数据的证实。
8.5.1.2 改善线粒体糖代谢 线粒体糖代谢是心肌损伤时更为有效的一种能量补充途径。曲美他嗪能够抑制心肌线粒体酮脂酰基CoA硫解酶，并最终升高细胞糖代谢水平。进一步的研究[186]结果显示，曲美他嗪亦能“引导”丙酮酸进入线粒体，导致受损心肌的乳酸代谢水平降低，而有氧呼吸相关代谢的ATP生成增加，最终调整心肌线粒体代谢——即脂肪酸代谢的减少和糖代谢的增加。临床试验[187]已证实，曲美他嗪可以使心力衰竭患者体内的高能磷酸盐含量增加33%。同时，曲美他嗪能够与包括ACEI、ARB、ARNI、β受体阻滞剂等临床上治疗心力衰竭的经典药物有效配伍，以改善患者的能量代谢[188-189]。一项meta分析[190]结果显示，在心力衰竭标准药物治疗的基础上，曲美他嗪不仅可降低患者的再住院率，还可显著提高左心室射血分数和改善临床心脏功能，从而延缓心肌重构。
8.5.1.3 缓解线粒体脂代谢紊乱 损伤的心肌常出现脂代谢的异常，而后者往往会产生更多的毒性物质(如过氧化物)；并且，脂代谢的自身能量代谢效率较低，无法及时为细胞供能[191]。心肌缺血时，细胞内左卡尼汀含量显著降低，从而导致脂肪酰基CoA和其他有毒性的代谢产物增多，故而补充左卡尼汀可以改善脂质代谢[192]。左卡尼汀可作用于线粒体双层膜结构，调控线粒体脂质β氧化[192]，且衰竭的心肌在补充左卡尼汀后，其线粒体功能得到显著改善[193]。小规模临床试验发现，左卡尼汀治疗可从改善心功能等多方面使患者获益，但其长期疗效尚待进一步证实。
8.5.1.4 促进ALDH2酶的活性 通过多种类型心力衰竭模型发现，ALDH2可抑制线粒体内毒性醛类物质的累积，并能通过线粒体跨膜转运途径阻断其下游凋亡或程序性死亡等事件链的发生，从而发挥心肌保护作用。此外，ALDH2作为调控心肌能量代谢重塑的关键分子，在维持糖、磷脂、脂肪酸代谢平衡稳定中发挥重要作用，抑制心肌细胞病理性能量代谢的重编程。因此，提升该酶活性的药物能在一定程度上改善线粒体代谢。
8.5.2 针对过量ROS的治疗 造成心肌线粒体损伤的原因诸多。在心力衰竭患者和疾病模型中均有线粒体ROS生成增加和ROS介导的下游损伤。过度激活的交感神经系统造成ROS大量生成，进而损伤线粒体的氧化还原平衡[194]。ROS和其他相关的反应性中间产物可损害细胞蛋白质和脂质，触发细胞死亡的级联反应，并诱发细胞能量网的同步性崩塌[195-196]。同时，ROS所介导的线粒体依赖性细胞死亡级联反应，可导致线粒体整体功能下降[197-198]。目前，单纯通过清除氧自由基是否使心血管疾病患者获益，还需要临床试验的进一步验证。其中，缺乏组织通透性、细胞内靶向性差和无效的治疗剂量可能是抗氧化剂应用于临床的主要瓶颈。然而，当新的清除性化合物有效克服渗透性和靶向问题时，这种治疗方法将可能获得成功。包括XJB-5-131、mitoTEMPO、Euk8和Euk134在内的新型药物正已进入相应的临床试验阶段[199-201]。
8.5.3 针对心磷脂的治疗 心磷脂是用于维持ETC功能完整的一种膜磷脂，其含量和组成在心力衰竭中发生变化。心磷脂存在于线粒体内膜中，与大多数具有2个酰基尾的磷脂不同，心磷脂具有4个酰基链。在哺乳动物的心脏中，这些酰基链富含亚油酸(18∶2)，儿童和成人的心血管疾病均可伴随心磷脂水平的下降[202-204]。心磷脂对维持ETC复合物的活性、膜转运蛋白的功能、线粒体的离子平衡和ROS的产生是必不可少的[205]。鉴于大多数与能量产生相关的线粒体复合物是由许多亚单位组成的寡聚物，心磷脂被认为是将这些亚单位结合在一起的“分子胶”[206-207]。以心磷脂为靶点的治疗可能会改善ETC的电子传递，从而有利于心血管疾病的转归。现阶段正在进行的临床研究药物有细胞渗透肽MTP-131[208]，该物质定位于线粒体内膜，可以减少心肌缺血再灌注损伤[209]，从而改善肾脏功能和恢复骨骼肌功能。目前认为，MTP-131可以通过与心磷脂相互作用来阻断ROS介导的心磷脂氧化，以及由其引发的能量代谢障碍这一恶性循环[210-212]。目前，在多种动物疾病模型的不同组织(包括心肌)中均已观察到MTP-131介导的线粒体能量代谢的改善[210,212]。MTP-131可能通过恢复线粒体功能从而改善心力衰竭小鼠左心室功能，缓解模型的心肌重塑[213]。此外，在心力衰竭猪和犬的模型研究[214]中也证实，MTP-131能显著改善心脏功能，并且左心室射血分数的提高可能与线粒体复合物Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ的活性或表达改善，以及心磷脂水平的正常化有关。
8.6 离子稳态的调节 细胞内离子稳态在心力衰竭中亦起着重要作用。其中，受损的细胞钙操纵所导致的心肌兴奋-收缩偶联可致使心肌力学异常和心律失常的发生[215-216]。由于操控钙离子释放和清除的细胞膜结合泵具有能量依赖性和ROS依赖性，因此，线粒体可以直接影响细胞的钙离子动力学稳定性。在HFpEF中，钙离子动力学的异常使舒张功能受损，短期服用伊伐布雷定便是通过降低心率确保更长时间的钙依赖的心脏舒张活动，从而带来一定程度的临床获益[217]。通过钠离子-钙离子交换机制，衰竭心肌细胞中高水平的钠离子亦会对钙操纵异常产生影响。鉴于钙离子是维持能量供需匹配的核心[218]，故钠超载会改变细胞和线粒体的钙内流，并损害能量代谢的正常供给[219]。理论上，口服的铁螯合剂如去铁酮，可将铁离子从组织(包括线粒体)内重新分配到血液循环中[220]。然而，目前的临床试验尚未证明能通过螯合细胞铁来改善衰竭的心脏功能。有研究[182,221]显示，线粒体钠钙交换抑制剂如cgp-37157在临床前期模型研究中已被证实可改善心脏功能。此外，抑制肌膜的钠钙交换可能是一种有前景的治疗方法，尤其是在HFpEF治疗中的应用。
9 肥胖与心血管疾病
9.1 概述 肥胖作为世界性公共卫生问题正变得越来越严重。根据2016年WHO的报告，自1980年以来，全世界肥胖人数增加近2倍，有19亿成人超重，包括6.5亿肥胖人群。众所周知，心血管疾病的罹患风险与多种机体的代谢性异常有关；肥胖可在不同程度上与其他危险因素相互作用，引起机体代谢紊乱，共同导致心血管疾病的发生、发展，因此迫切需要采取措施预防肥胖。
9.2 肥胖与心血管疾病流行病学的联系和表现
9.2.1 冠心病 流行病学证据支持肥胖与冠心病存在关联，越早开始的肥胖(儿童期肥胖)与成年后罹患冠心病的关系越大。德国Münster前瞻性心血管疾病(PROCAM)研究[222]对16 288例男性和7 325例女性进行了长达7年的随访发现：BMI与冠心病危险因素存在正相关关系，包括年龄、血清TC水平、LDL-C水平、血压、炎性反应和血栓形成标志物。一项meta分析[223]评估了体重对冠心病的影响，发现BMI每增加5 kg/m2，冠心病的发生概率升高29%。在任何BMI水平下，向心性肥胖都会增加罹患心血管疾病的风险[224]。一项纳入52个国家27 098例患者的研究[225]，比较了BMI和腰臀比与心肌梗死风险的相关性，发现BMI与心肌梗死存在较弱的关联(OR为1.44，95%CI为1.32～1.57)，在校正腰臀比后该关联显著降低(OR为1.12，95%CI为1.03～1.22)；而单论腰臀比则显著增加心肌梗死罹患的风险 (OR为2.52， 95%CI为2.31～2.74)。
9.2.2 代谢综合征 向心性肥胖与胰岛素抵抗和一系列代谢紊乱相关，包括高胰岛素血症、2型糖尿病、致动脉粥样硬化的血脂改变和高血压，这些表现被称为代谢综合征。2型糖尿病与肥胖密切相关，80%以上的2型糖尿病都可归因于肥胖，肥胖也与糖尿病相关死亡的发生率有关。肥胖可引起脂质代谢过程发生有害改变，包括血清TC、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇和TG水平的升高，以及血清HDL-C水平的下降，脂质代谢紊乱常导致动脉粥样硬化斑块的形成。FHS对受试者进行前瞻性随访，最长达44年。Wilson等[226]研究发现，肥胖人群更易发生高血压，体重过高(包括超重和肥胖)者约占男性高血压病例的26%和女性高血压病例的28%。
9.2.3 心力衰竭 肥胖增加心力衰竭的发生，尤其是HFpEF[227]。Kenchaiah等[228]的研究纳入了近6 000例无心力衰竭病史的人群(平均年龄为55岁，随访14年)发现，肥胖者的心力衰竭风险大约是非肥胖者的2倍，经校正后明确的危险因素包括：高血压、冠心病、糖尿病；BMI每增加1 kg/m2，男性的心力衰竭风险升高5%，女性升高7%。肥胖还可引起容量的超负荷，进而导致心脏舒张末期容积的增加、充盈压的升高，最终引起左心室肥大；肥胖合并高血压的患者更易发生左心室肥大，其发生心力衰竭的风险较高。
9.2.4 房颤 房颤是成年人中常见的心律失常，肥胖可以通过多种机制导致左心房重构，增加房颤的发生风险[229]。社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究[230]估计，约有1/5的房颤与肥胖相关。
9.2.5 心源性猝死 越来越多的证据表明，肥胖者发生心源性猝死的风险增加。BMI升高或向心性肥胖个体更易出现QT间期延长，这可能是肥胖人群发生心源性猝死的机制之一；此外，肥胖还会增加心肌梗死引起的心脏性猝死风险[231]。
肥胖增加心血管疾病罹患的风险还包括促进机体炎性反应、激活交感神经系统、引起内皮功能障碍和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等[232-233]。而阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与高病死率、高血压、心力衰竭和心律失常的发生都有关，其与肥胖之间存在恶性循环的关系，肥胖是阻塞性睡眠呼吸暂停的主要病因，未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停可以进一步促使体重增加和代谢异常[234]。此外，对肥胖患者的研究[235]发现，ALDH2基因突变者心脏舒张功能障碍更为明显。日本学者调查[236]结果发现，ALDH2基因型与体内的HDL和LDL水平密切相关，HDL和LDL又与动脉粥样硬化密切相关，这可能是ALDH2基因突变的肥胖患者更容易发生心功能障碍的原因之一。动物实验研究[237]发现，高脂饮食小鼠心肌细胞内的ALDH2酶活性降低，心肌细胞肥厚程度与ALDH2酶活性呈负相关。
9.3 肥胖的诊断
9.3.1 BMI 根据身高和体重计算，即体重(kg)/身高的平方(m2)。BMI与心血管疾病和全因死亡率相关，是评估人群肥胖程度较实用的指标，但其不能衡量身体各营养构成成分。根据WHO的BMI分类显示[238]：BMI<18.5 kg/m2为体重低下，BMI 18.5～24.9 kg/m2为体重正常，BMI 25.0～29.9 kg/m2为超重，BMI 30.0～34.9 kg/m2、35.0～39.9 kg/m2、≥40.0 kg/m2分别为肥胖1级、2级、3级。
9.3.2 向心性肥胖的测量指标 腰围和腰臀比与心血管疾病罹患风险有关，可用于评估内脏型肥胖，与BMI结合可以更客观地评估心血管疾病发生的风险[239]。向心性肥胖的定义：男性腰围>90 cm，女性腰围>85 cm。
9.3.3 身体成分测量指标 该指标主要用于科研，在临床应用有限。因BMI无法区分去脂体重与脂体重(去脂体重为保护性因素，而脂体重与不良预后相关)，故美国临床内分泌科医师学会推荐诊断肥胖的体脂阈值为男性>25%、女性>35%。
9.4 肥胖的治疗
9.4.1 全面的生活方式干预 联合采取膳食控制、锻炼和行为矫正，并应鼓励终身采取有益健康的生活方式。肥胖患者减轻体重可以预防相关疾病，改善心血管疾病相关危险因素，包括血压、血糖、血脂的改善，以及减轻胰岛素抵抗，降低炎性反应指标，改善内皮功能等[240]。建议肥胖患者增加锻炼以改善心肺功能。当然，早期预防肥胖也会降低人群中心血管疾病的发生风险。
9.4.2 药物和其他干预 对于BMI≥30.0 kg/m2的个体或BMI为25.0～29.9 kg/m2且合并心血管疾病的个体，如果采取全面的生活方式干预仍未达到减重目标(3～6个月时总体重减轻至少5%)，则适合采取药物治疗。开始药物治疗前必须仔细评估所有治疗方案(如生活方式干预、药物、手术)的利弊后再做决定。一旦决定开始药物治疗，首选不良反应较少的药物，并且单药治疗优于联合治疗。目前，很多减肥药有心血管不良影响或不确定性影响，推荐奥利司他、利拉鲁肽或氯卡色林，但仍需密切关注减肥药带来的远期不良反应。对于肥胖并发症风险较高的患者，可以选择减肥手术(如胃旁路术或束带术)；接受减肥手术的肥胖患者能改善机体代谢指标，包括血压、血糖和血脂的控制，从而改善心血管疾病的预后，降低病死率[241]。抽脂治疗目前并没有心血管疾病的获益证据。
对于肥胖的冠心病患者来说，体力活动能提高其生存率，因此适当进行体力活动可能比达到正常BMI更为重要[242]。对于肥胖老年人群，关于减轻体重的推荐存在争议，适度减轻体重结合定期锻炼可能对改善生命质量有益。对于稳定型缺血性心脏病患者，建议行以下体重管理[243]：①定期评估BMI，目标值为18.5～24.9 kg/m2，同时推荐评估腰围；②每次就诊时根据BMI给出体重管理意见；③减轻体重的初始目标为1年内体重下降值为基线的10%；④改变生活方式，并给予相关代谢综合征的治疗。
执笔专家(按姓氏汉语拼音排序)：卜军、陈章炜、崔晓通、范凡、高平进、高鑫、高秀芳、葛均波、何奔、胡凯、姜林娣、李小英、李燕、李毅刚、李勇、梁春、刘学波、刘宗军、彭永德、钱菊英、沈成兴、盛长生、孙爱军、王大英、王继光、谢坤、徐磊、闫小响、张瑞岩、赵仙先、周京敏、邹云增
