重复经颅磁刺激联合加巴喷丁治疗原发性三叉神经痛的疗效及安全性评估

沙娟娟，翟洁敏，姚力，苏航，郭强

原发性三叉神经痛(primary trigeminal neuralgia，PTN)指发生在三叉神经分布区的阵发性、剧烈电击或刀割样疼痛，其主要治疗方法为药物治疗、介入治疗、手术治疗等[1-2]。目前，加巴喷丁对于三叉神经痛具有确切的治疗效果，已成为三叉神经痛的首选药物治疗[3]。但单用加巴喷丁对于某些顽固性疼痛患者疗效有限。手术治疗和介入治疗费用高。有研究报道[4-5]，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)应用于三叉神经痛，疗效确切。rTMS属于无创刺激方法，磁信号可以无衰减地透过颅骨而刺激到大脑神经，通过改变它的刺激频率而分别达到兴奋或抑制局部大脑皮质功能的目的，进而有效缓解神经疼痛[6-7]。加巴喷丁和rTMS作用机理不同，联合应用是否能够增强三叉神经痛的治疗效果，目前临床研究还较少。所以，本文采用rTMS和加巴喷丁联合治疗的方式，探讨两者联合治疗对原发性三叉神经痛的治疗效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院自2017年2月～2019年2月共纳入165例原发性三叉神经痛的患者，本研究已获本院伦理委员会审核批准(伦审(2017)9号)。纳入标准：年龄≥18周岁，<65周岁；经头部CT和(或)MRI检查确诊为原发性三叉神经痛，并符合国际头痛协会(International Headache Society，HIS)公布的PTN诊断标准[8]；美国麻醉医师协会分级I级或Ⅱ级；视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)≥4分；排除不能耐受加巴喷丁，颅内置有金属异物、耳蜗植人物、心脏起搏器，有癫痫病史或家族史，有系统性疾病史的患者；患者及家属知情同意。采用随机数表方法将165例患者分为加巴喷丁组(A组)、rTMS组(B组)、rTMS联合加巴喷丁组(C组)，每组各55例。3组患者一般资料比较差异无统计学意义，见表1。

1.2 方法 A组患者给予单纯加巴喷丁胶囊口服治疗：加巴喷丁胶囊(江苏恩华药业公司，国药准字H20051068)口服，起始剂量为300mg，1次/d，睡前服，然后于第2d、第3d分别加至2次/d、3次/d，并根据疼痛减轻程度动态调整用量，最少300mg/d，最多1800mg/ d，疗程4周。B组患者给予单纯rTMS治疗：采用YRD CCY～II型经颅磁刺激仪(武汉依瑞德)，“8”字形线圈。刺激部位选择患者头部健康侧初级运动皮质区域(M1)，根据单次经颅磁刺激找到引起健康侧手动的位置为最佳刺激部位。线圈放置与颅骨垂直，刺激强度为100%运动阈值，刺激频率为1Hz，每串刺激5s，间歇28s，治疗时间为20min，每周5次，疗程4周。运动阈值指能引起健侧手指产生50uV运动诱发电位时的最小刺激强度。确定方法为治疗前测定每位患者的运动阈值，即在连续10次的刺激过程中，至少有50%的刺激诱发出的MEP波幅大于50uV所需的最小刺激强度。C组患者给予rTMS联合加巴喷丁治疗，治疗方式同A、B组。

表1 3组别患者一般资料比较

注：V1：三叉神经第一支；V2：三叉神经第二支；V3：三叉神经第三支。

1.3 评定标准 治疗及随访过程中，记录3组患者在治疗前、治疗2周后、治疗4周后、治疗后随访1个月、治疗后随访3个月、治疗后随访6个月VAS的变化。VAS评分是用于疼痛评估，评为0～10分，得分越高疼痛越剧烈。治疗后6个月评估3组患者的疼痛缓解率：疼痛缓解率=(治疗前VAS-治疗后6个月VAS)/ 治疗前VAS×100%。优：疼痛缓解率≥70%；良：40%≤疼痛缓解率<70%；差：疼痛缓解率<40%[9]。记录A组及C组患者加巴喷丁使用剂量，以及3组患者头晕、嗜睡、乏力等不良反应发生情况。记录3组患者治疗前、治疗后6个月匹兹堡睡眠质量指数量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)评分：PSQI评分总分范围为0～21分，随着PSQI分数的增加，表示患者睡眠质量下降。

2 结果

2.1 3组患者治疗前后VAS变化 3组患者组内比较，治疗2周后、4周后及治疗后1、3、6个月的VAS评分均呈下降趋势(均P<0.05)；3组患者治疗前、治疗2周后组间比较，VAS评分无统计学意义；与A组同时间点比较，B、C组治疗4周后及治疗后1、3、6个月的VAS评分均显著降低(均P<0.05)，且C组VAS评分降低更显著(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前后VAS评分比较 分，

2.2 3组患者疼痛缓解率及用药情况比较 3组患者疼痛缓解情况比较均有统计学意义(均P<0.05)，C组疼痛缓解率均显著高于A、B组(均P<0.05)，且C组加巴喷丁使用剂量显著低于A组(P<0.05)，见表3。

表3 3组患者疼痛缓解率及用药情况比较 例，%

2.3 3组患者不良反应情况 B组各项不良反应发生率均低于A、C组(均P<0.05)，C组不良反应总计发生率低于A组(P<0.05)，见表4。

表4 3组患者不良反应情况比较 例，%

2.4 3组患者PSQI评分比较 3组患者治疗前PSQI评分比较差异无统计学意义。治疗后，3组PSQI评分均显著低于治疗前(均P<0.05)，且B、C组PSQI评分均显著低于A组(均P<0.05)，C组PSQI评分显著低于B组(P<0.05)，见表5。

表5 3组患者PSQI评分比较 分，

3 讨论

本研究中，单独设立了加巴喷丁组(A组)，仅给与加巴喷丁药物治疗，疗效确切，患者VAS评分显著降低，疼痛缓解优良率达78.2%，患者睡眠质量也得到了明显改善。值得注意的是，加巴喷丁组患者药物使用剂量较大，很多患者每日使用剂量达到了1200～1800mg，从而导致了较高的不良反应发生率。加巴喷丁属于抗癫痫药物，其药理学作用在于抑制神经的兴奋性冲动从而缓解疼痛[10]。周斌等[3]较早研究报道，加巴喷丁治疗神经痛的疗效和卡马西平基本相同，而不良反应发生率明显低于卡马西平，可以安全地应用于三叉神经痛的治疗。一项纳入13项随机对照研究共计938例患者的系统评价结果表明，加巴喷丁对于三叉神经痛患者治疗效果明显，不劣于甚至优于卡马西平，且药物起效时间较短，而药物安全性明显较优[11]。且本文将2种方法联合使用，治疗效果显著，疼痛评分显著降低，睡眠质量明显提高，不良反应降低。李娜等[12]将rTMS联合加巴喷丁治疗三叉神经射频热凝术后复发痛的治疗，加巴喷丁用药剂量与本文一致，结果表明联合应用组镇痛有效率和主观疼痛缓解率升高，疗效增强。本研究结果与上述结果基本一致。

已有部分研究将rTMS应用于神经病理性疼痛的治疗。rTMS治疗的关键在于其参数设置，本研究中rTMS参数设置为：刺激强度为100%运动阈值，刺激频率为1Hz，每串刺激5s，间歇28s，治疗时间为20min，也取得了良好的刺激效果，患者VAS评分显著降低，疼痛缓解的优良率达72.7%，PQSI评分显著降低，同时不良反应发生率仅为3.6%。李娜等[4]对PTN患者采用rTMS进行头部健康侧初级运动皮质区域刺激，将rTMS参数设定为刺激频率10 Hz、刺激强度80%运动阈值、刺激时间0.5s、间歇时间3s、重复次数1 500个，效果显著，治疗结束后多名患者VAS降到0分。Hosomi等[13]将rTMS参数设定为刺激频率5 Hz、刺激强度100%运动阈值，取得了较好的治疗效果。三项研究的刺激部位相同，但刺激频率不同，通过各研究参数设置发现，目前，rTMS治疗参数的选择没有统一标准， 最主要原因可能是rTMs的刺激参数较多，不同的参数设置会产生不同的效果，通过抑制或易化皮质的兴奋性使半球间抑制平衡正常化。本文采用的低频，主要起到抑制大脑皮层兴奋作用。rTMS应用于神经病理性疼痛的机制分析，首先，rTMS可能通过改变大脑皮质的兴奋性发挥镇痛作用。一项研究采用功能性磁共振对rTMS治疗机理进行探讨，结果表明rTMS具有大范围兴奋患者大脑多个运动区的作用，兴奋区域包括背侧前皮质运动区、角回运动区、初级运动皮质区、壳核和丘脑等。在上述兴奋区域中，丘脑是人体内最重要的疼痛整合中枢，负责感觉信息传递到大脑皮质，从而作为中介区域[14]。其次，研究表明大脑高级中枢对疼痛的整合调整主要是通过丘脑腹后外侧核与腹后内侧核之间的相互抑制而完成的[14]。另外一方面，rTMS还可通过皮质-丘脑投射系统这一通路直接兴奋丘脑，并直接抑制感觉信息经脊髓丘脑通路的传递[15]。

综上所述，联合应用rTMS联合加巴喷丁能够提高原发性三叉神经痛的治疗效果，减少加巴喷丁的使用剂量，改善患者睡眠，同时减少不良反应的发生率，值得临床推广应用。