宫腔镜子宫内膜息肉切除术后预防复发的Meta分析

邵超，梁婧，龚文婧

(中国中医科学院广安门医院南区妇科，北京 102600)

子宫内膜息肉来源于基底层子宫内膜，由子宫内膜腺体上皮和间质组成，由于各种刺激导致子宫内膜过度增生形成，是子宫内膜的局灶性良性病变[1]。女性自青春期后均可能发病，是育龄期及绝经期最常见的子宫内膜病变。其临床表现包括异常子宫出血、不孕、不育等，一部分女性也可以没有任何症状，单纯因体检超声检查发现。异常子宫出血中有21%～39%是因子宫内膜息肉引起的，而70%～90%的子宫内膜息肉患者有异常子宫出血症状，表现为不规则出血、经间期出血或月经过多等[2]。子宫内膜息肉癌前病变率及癌变率分别为0.2%～23.8%和0%～12.9%[3]。其病因多与局部持久炎症刺激、体内激素水平、雌孕激素受体分布不均、遗传等相关。异常子宫出血与子宫内膜息肉的大小可能是子宫内膜息肉恶变的风险指标。

目前临床中广泛应用的治疗方法是宫腔镜下子宫内膜息肉电切术，采用宫腔镜环形电极，可在镜下直视切除息肉，较少残留根部，复发率相对较低。但子宫内膜息肉电切术后在条件适宜的情况下仍会复发。研究发现，子宫内膜息肉电切术后子宫内膜息肉复发与术中残留息肉根蒂部以及术后局部高雌激素状态有关[4-5]。有研究显示，息肉数量、随访时间与术后息肉复发率呈正相关，即息肉越多，术后随访时间越长，复发率越高[6]。国内外研究显示，术后应用孕激素制剂可减少复发[7-8]。本研究主要对近年来预防子宫内膜息肉复发的临床研究文献进行系统评价。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 ①研究对象：患有子宫内膜息肉且行宫腔镜下子宫内膜息肉切除术的成年女性，病程、种族及国籍不限。②研究类型：试验为临床研究，对象为人，公开发表的随机对照试验研究。③干预措施：试验要求随机分为试验组和对照组，试验组要求使用药物(包括孕激素制剂、雌孕激素合剂和类似孕激素制剂)口服或放置左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)进行干预。对照组术后不予处理。试验采取干预措施的时间不少于1个月。试验组和对照组入选人数均不少于30例。④结局指标：患者接受宫腔镜手术后子宫内膜息肉的复发率。

1.1.2排除标准 ①研究目的中不以复发率作为评价指标；②研究对象中包含未成年人(<18周岁)的研究；③试验组研究方法中包含其他干预措施；④重复发表或资料类似的研究；⑤无法提取数据的文献；⑥综述、个案以及摘要等非临床试验研究。

1.2文献检索 计算机检索中文期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库、PubMed、CBM、Embase、Cochrance等中英文数据库，搜索时限为建库至2018年12月。中文检索词包括子宫内膜息肉，宫腔镜，复发，左炔诺孕酮宫内缓释系统。英文检索词包括endometrial polyps，hysteroscopy，recurrence，randomized controlled trial，meta-analysis。所有检索均采用主题词联合其他别称共同检索，以CNKI为例，具体检索策略如下：#1子宫内膜息肉or内膜息肉；#2宫腔镜or电视宫腔镜or宫腔手术；#3复发；#4 #1 AND #2 AND #3。

1.3文献筛选和数据提取 由2名研究者独立进行文献筛选，并相互交叉核对。浏览文献题目和摘要进行初筛，浏览全文进行复筛，挑选出的文献进行数据提取。如果2名研究者的筛选存在疑义，由第3名上级研究者进行裁决，决定最终是否采用。应用Excel软件对最终入选的文献信息进行梳理。然后，相同的两位研究者对最终纳入的文献进行质量评价。提取的资料包括：①文献的标题，第一作者及发表年份；②纳入文献的样本量，治疗方法以及治疗疗程等信息；③结局指标：复发率相关的数据；④质量评价：对文献质量进行Jadad评分，包括随机方法，随机隐藏，盲法，结果数据(退出或失访)的完整性。

1.4统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行统计分析，计数资料用优势比(odds ratio，OR)及95%置信区间(confidence interval，CI)表示。对最终纳入的文献进行异质性检验，P≥0.1，I2≤50%，提示异质性较小，选择固定效应模型进行分析；P<0.1，I2>50%，表明异质性较大，采用随机效应模型进行分析。通过敏感性分析寻找异质性来源以消除影响。使用倒漏斗图进行发表偏倚评价，如果数据不对称分布，则说明存在发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 共检索到164篇相关文献，并由2位研究人员进一步审查。经初筛、复筛后，最终纳入24项随机对照试验[9-32]，均为中文文献。筛选流程图见图1。

2.2纳入研究基本特征 符合入选标准的文献分布于2009—2017年。14项应用口服药物纳入文献的基本信息及方法学质量见表1。10项应用LNG-IUS纳入文献的基本信息及方法学质量见表2。

2.3Meta分析结果

2.3.1宫腔镜下子宫内膜息肉切除术后服用口服药物预防复发率的Meta分析 有14项研究[9-22](共1 743例患者)采用复发率作为效应指标，各项研究间异质性较小(P=0.98，I2=0%)，选择固定效应模型合并效应量，结果显示，试验组复发率低于对照组(OR=0.18，95%CI0.13～0.25，P<0.000 01)，见图2。所纳入文献的Jadad评分为2～3分，不属于高质量文献，因此未进行敏感性分析。

2.3.2宫腔镜子宫内膜息肉切除术后应用LNG-IUS预防复发率的Meta分析 有10项研究[23-32](共1 165例患者)以复发率作为效应指标，各项研究间无异质性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量，结果显示，试验组复发率低于对照组(OR=0.15，95%CI0.09～0.23，P<0.000 01)，见图3。所纳入文献的Jadad评分为1～3分，未做敏感性分析。

2.3.3安全性分析 服用口服药物预防复发的14篇文献[9-22]中8篇[12-13，15-17，19-20，22]未提及不良反应，6篇文献[9-10，14，18，21]报道试验组出现恶心、头晕、乳房胀痛等不良反应，未做特殊处理。2篇文献[11，18]报道试验组出现转氨酶升高，口服护肝药物后恢复正常。1篇文献[21]报道出现易怒、烦躁等情绪波动，未做特殊处理。应用LNG-IUS预防复发的10篇文章[23-32]中4篇[24-26,30]未提及不良反应，6篇[23，27-29，31-32]提到出现阴道不规则出血，4篇[23，27-29]提到环下移、移位，消毒操作下复位，2篇[27，32]出现乳房胀痛，2篇[23，32]提及出现闭经，1篇[32]提及体重增加，1篇[31]提及感染，均未做特殊处理。

表1 口服药物预防复发纳入文献的基本信息及方法学质量

表2 应用LNG-IUS纳入文献的基本信息及方法学质量

LNG-IUS：左炔诺孕酮宫内缓释系统

图2 宫腔镜子宫内膜息肉切除术后应用口服药物复发率的Meta分析森林图

LNG-IUS：左炔诺孕酮宫内缓释系统

2.3.4发表偏倚 分别对口服药物组和LNG-IUS组进行发表偏倚分析，倒漏斗图显示并不完全对称，提示可能存在发表偏倚，见图4、图5。

3 讨 论

近年来，随着经阴道彩色超声、宫腔镜、宫腔碘油造影术等更清晰的检查技术在临床中的普及，子宫内膜息肉的检出率逐渐升高。目前研究认为，由于患者体内雌激素水平过高，导致局部雌、孕激素受体失衡，子宫内膜局限性增生，最终形成子宫内膜息肉[33]。

图4 宫腔镜子宫内膜息肉切除术后口服药物复发率的漏斗图

目前治疗以手术切除为主，传统的治疗方法包括使用刮匙、抓钳、勺钳等器械搔刮或钳夹出息肉，虽然传统方法不产生热能，对子宫内膜损伤小，但易发生根蒂部残留而导致复发。最常用的方法是宫腔镜下子宫内膜息肉电切术，切除时注意自根部完整切除息肉，应当切至子宫内膜基底层。破坏子宫内膜息肉的基底层可以防止其复发，仅切除部分息肉或残留蒂部的子宫内膜息肉复发率更高。

育龄期女性的息肉复发率远高于绝经期女性，因此子宫内膜息肉的复发也与高雌激素水平相关。目前临床中术后广泛采用孕激素制剂以抑制子宫内膜息肉的复发。但术后应用孕激素治疗存在许多不足。孕激素需要长期服用，而且有头痛、恶心以及月经紊乱等不良反应，患者依从性差。有研究报道，术后放置LNG-IUS可以发挥局部高孕激素作用，减少宫腔息肉的复发，但常有腹盆腔痛、异常子宫出血、月经过少、闭经和良性卵巢囊肿、LNG-IUS脱落等不良反应，患者接受度不佳[34]。孕激素制剂减少复发的机制包括：①孕激素可以拮抗雌激素，降低雌激素水平，抑制子宫内膜过度增生，从而降低子宫内膜息肉复发率；②通过负反馈抑制垂体促性腺激素的分泌，降低促黄体生成激素和促卵泡成熟激素的数值，显著减少功能性子宫内膜息肉的形成；③有些药物含有一定剂量的雌激素，可以在术后快速刺激子宫内膜修复，减少阴道出血的时间、出血量，从而减少感染的发生，进而减少感染性子宫内膜息肉的形成。

本研究所纳入的文献均是宫腔镜子宫内膜息肉切除术后的患者，对照组全部采用空白对照。对照组在宫腔镜术后的复发率总体为23.68%[(209+131)/(862+574)]，干预后试验组术后复发率明显降低，为5.03%[(49+25)/(881+591)]。对比两种方法之间，口服药物组复发率为5.56%(49/881)，应用LNG-IUS组为4.23%(25/591)，LNG-IUS组的复发率稍低。可能的影响因素是口服药物组的追访时间为3～6个月，而LNG-IUS组为1～4年；口服药物组普遍治疗时间为3～6个月，LNG-IUS组有效治疗时间长达5年，两者的基线不一致。

随机对照组试验的系统综述是指导临床决策的重要依据，属于最高级别的证据。因此为了结果的可信度，试验需要从设计、执行以及结果统计等各个方面严格要求。本系统评价由2名研究员单独进行研究，提取资料，避免了选择性偏倚，但也仍在以下不足：①研究的样本数量较少，缺少多中心、大样本量研究；②普遍未提及随机方法，无法判断随机方法是否正确；③普遍未提及盲法，其原因可能是有些研究如放置LNG-IUS无法做到盲法，但口服药物的研究也同样存在此类问题，导致结果的可信度降低；④大部分的文献未提及失访与退出的情况；⑤存在发表偏倚。

综上所述，宫腔镜手术后使用口服药物和放置LNG-IUS可显著降低子宫内膜息肉的复发率，但目前大样本的随机对照组试验较少，文献质量不高，而且发表的研究存在发表偏倚，在一定程度上影响了结论的可信度。本Meta分析的结果还需要更多高质量的文献进行论证，需要更多的设计科学、大样本量和多中心临床随机对照试验，以更好地明确孕激素制剂在宫腔镜术后的实际应用效果，为未来宫腔镜领域的发展提供依据。