视网膜光学相干层析图像自动分层技术综述

方杨 胡建明 陈葛

摘  要：糖尿病性视网膜病变、青光眼病变等视网膜疾病是目前高致盲眼病，其病理特征表现为层状组织结构的异常，因此具有高精度、高鲁棒性的视网膜层分割技术是视网膜疾病筛查的重要依据。通过对四种经典分层模型实现原理和发展历程的详细阐述，对比分析出各种分层模型的固有特性，介绍了自动分层技术的最新研究进展以及眼科领域应用。直观地展示了自动分层技术与人工智能相结合的发展趋势，为视网膜层状结构分割技术的深入研究和实用化提供参考。

关键词：视网膜层分割技术;经典分层模型;眼科应用;人工智能

中图分类号：TP391       文献标识码：A 文章编号：2096-4706（2020）24-0023-07

A Review of Automatic Slicing Techniques for Retinal Optical Coherence Tomography

FANG Yang1，HU Jianming1，CHEN Ge1，2

（1.College of Physics and Electronic Engineering，Chongqing Normal University，Chongqing  401331，China;

2.School of Physics，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu  610054，China）

Abstract：Diabetic retinopathy，glaucoma and other retinal diseases are currently high blinding diseases，whose pathological characteristics are abnormal layered tissue structure. Therefore，retinal layer segmentation technology with high accuracy and high robustness is an important basis for retinal disease screening. Based on the elaboration of the realization principle and development history of four classical hierarchical models，the inherent characteristics of each stratification model are compared and analyzed，and the latest research progress of automatic layering technology and its application in ophthalmology are introduced. The development trend of the combination of automatic layering technology and artificial intelligence is an intuitive demonstration，which provides a reference for the further research and practical application of retinal layered structure segmentation technology.

Keywords：retinal layer segmentation technology;classical hierarchical model;ophthalmic application;artificial intelligence

0  引  言

随着医学影像技术的发展，眼组织成像设备逐渐诞生了眼科超声诊断、眼底镜、检眼镜以及光学相干层析成像（Optical Coherence Tomography，OCT）。OCT具有无损伤、非接触、高灵敏度、高分辨率、实时性好以及能够对透明、浑浊、强散射介质成像等优势[1]，目前已经在临床诊疗与科学研究方面得到了广泛的应用，其应用领域包含眼科、牙科、皮肤科等，1991年，美国麻省理工学院的Huang等首次成功地将OCT应用于眼组织成像[2]，推动了OCT技术在眼科领域的发展。

眼底视网膜组织结构不均匀，各组织层对光的吸收和散射强度不同，导致视网膜OCT图像呈现明暗交替的现象，清晰地反映各视网膜层的细致结构和各类视网膜病变特征。视网膜层结构和层厚度的准确度量是许多研究和辅助疾病初步诊断的关键，然而人工提取耗时、主观，限制了它在大规模研究中的实用性[3]，因此对眼底视网膜层自动分层尤为重要，眼科医生能够借助眼底视网膜OCT图像的层间分割和视网膜层厚度的准确度量情况实现筛查和诊断糖尿病性视网膜病变、青光眼、老年性黄斑病变和中心浆液脉络膜视网膜病变等高致盲眼科疾病。1995年，Hee等首次实现眼底视网膜OCT图像的层间分割功能，完成了对整个视网膜和神经纤维层的分层和厚度的测量功能[4]。

二十多年来，国内外相关专家和优秀学者在视网膜分割领域不断探索和研究，使得视网膜OCT图像分层技术从最初的1至2层分割逐渐过渡到3至7层分割，再到9至10层，然而，视网膜层状结构的分割准确性，病理部分分割轮廓与实际轮廓拟合效果有待提升。随着人工智能（AI）的发展，自动分层与AI相结合进行疾病輔助筛查，自动分层高鲁棒性、高准确性变得尤为重要，因此本文主要是对视网膜光学相干层析图像的自动分层算法进行归纳总结，通过四种经典算法模型的实验原理、研究现状、眼科应用以及各种分层模型的优缺点进行详细分析，希望通过讨论，为视网膜层状结构的最优分割提供算法参考，能够为医学影像处理提供算法技术参考。

1  原理及发展历程

OCT是一种基于低相干光干涉原理进行成像的技术，本文介绍的眼底视网膜频域OCT图像是采用近红外宽带光源通过迈克尔逊干涉仪将光束分为两束，一束通过参考臂中参考镜返回参考光，另一束通过样品臂返回样品光，两束光由于具有相近的光程差进而发生干涉现象，得到所测样品臂中样品的深度信息，将返回的眼睛深度信息的干涉信号传送到光谱仪或光电检测器，经过上位机处理后提取出样品的有用信息，然后结合机械扫描结果实现对样品的层析成像。其原理如图1所示。

视网膜OCT图像自动分层技术是对采集的OCT图像进行预处理，消除图片中产生的杂散噪声;然后，对灰度不同的各层或灰度相近的几层使用不同的算法实现视网膜图像的层间分割;接着，对各层边界分割的结果进行校正分析并計算视网膜的厚度;最后，将得到的各视网膜层边界轮廓和厚度信息结合医学知识进行病理推断。

1995年，Hee根据OCT图像中明显灰度变化特征首次成功实现了视网膜边界分割，得到视网膜中神经纤维层的边界[4];2010年，Lu等采用改进后的边缘活动轮廓检测算子，获得了5条视网膜边界[5];2015年，Tian根据图搜索最短路径的算法，开发了一套全自动视网膜分割系统[6];2018年，刘云采用基于全卷积神经网络结合图论的方法，实现了对各层边界精确分割的效果[7];2018年，Abhay等人提出了基于卷积神经网络的视网膜层分割，成功完成50例试验者的黄斑变性疾病筛查[8];2019年，陈明惠等提出了一种改进遗传算法和最佳熵法相结合的方法，最终能够快速准确提取黄斑水肿区域轮廓信息[9];2020年，陈安通等提出基于卷积神经网络的啮齿动物眼睛视网膜层的训练策略进行比较，从而得到有效加快培训速度能提升分割精度[10];2020年，中山大学公开了一种于深度学习的视网膜层和积液区域的层分割方法及系统，最终得到清晰的视网膜轮廓[11]。

通过近几年内国内外研究趋势可知，视网膜层间分割技术主要使用图像边界像素强度信息结合非线性函数模型、曲线轮廓拟合、训练神经网络、最短路径搜索等方式，分割结果精准，但很少能够解决十层视网膜的准确分割。

2  经典分割模型原理及发展现状

2.1  基于边缘像素特征模型

基于边缘灰度变化的方法是对采集的OCT图像进行灰度转换，确定滤波模型、对滤波后图像进行增强或锐化等预处理操作得到包含图像灰度信息的二维矩阵;根据二维矩阵灰度信息得到明暗相间边界，根据明暗条纹获得动态变化阈值，根据边缘灰度强弱逐列进行强度峰值图像检测，找到相近峰值信息进行连通域拟合得到图像边界。

贺琪欲等人根据A-scan图像信息设置可变阈值进行逐层分割边界分割[12];Miura等人通过灰度变化算法，获得了视网膜的轮廓信息[13];Ishikawa等人采用自适应阈值技术，得到了4层视网膜边界并对正常人与青光眼患者在NFL层厚度测量结果进行对比分析[14]。

2020年，Maryam应用边缘特征模型成功实现层间分割，原理：通过构造一个包含多个参考图像之间关系的稀疏矩阵库，构造库，稀疏性去噪，插值的方法对低质量的缺失信息进行预测。图像中相邻像素的强度值的平均值算法为[15]：

avei，j=                           （1）

其中，Zi，j为单个像素点所在的位置，avei，j为相邻Zi，j的平均强度值，Xa，b为Za，b的强度值，Gi，j为相邻Zi，j的集合， 为环绕Zi，j的方形窗口。

该方案实现了10条边界的分割，由于初始图像层与层之间对比度不高，导致最终的分割轮廓不太准确。分割效果图如图2所示。

综上，根据灰度强度变化特性查找边缘轮廓算法原理简单，操作便捷，能快速分割出高对比度区域等优势，但由于视网膜图像的层间对比度普遍较低以及血管信息影响会抑制灰度分割的层数和边界的准确性，所以单独的使用灰度信息分割很难实现十层分割效果，该模型适用于区域内对比度高的边缘，该模型目前主要是结合稀疏性3D去噪，提升图像对比度，进而根据边缘像素强度值实现视网膜层分割。

2.2  基于活动轮廓模型

结合了物理学能量方程、几何特征和逼近理论等相关知识的活动轮廓模型是在图像域上预先定义一个包含边缘曲线数据的开放或封闭的弹性曲线C，根据牛顿或拉格朗日动力学的规则对图像信息选取合适的能量泛函，然后通过最小能量泛函产生的基于外力形式的外部和内部约束力引发曲线的变化，使其能够逐渐逼近目标边缘，当曲线C的能量泛函取最小值时曲线的位置即为目标轮廓所在的位置。

Fernandez等采用主动轮廓模型查找视网膜黄斑区域充满液体的区域，通过对比验证可知，该方法更合理、更有效的检测出黄斑病变[16];Azadeh等使用具有先验参数信息的多相圆形框架来平衡能量泛函中不同术语的权重，最终能够在视网膜神经纤维层、神经节细胞层和内丛状层上得到较高相似系数[17]。

2019，Dodo等采用边缘活动轮廓水平集模型成功分割视网膜OCT图像。采用高斯滤波进行预处理，一副视网膜OCT图像根据灰度属性可分为高反射率层、梯度峰值层、最短路径层，将具有相似属性层归纳为同一区域（ROI），从初始化图像ROI区域获取梯度边缘信息用于设置分割阈值T，使用速度场F使曲线从初始层向目标层边界拓展，进而得到与人工标注层的边界位置一致的7层视网膜轮廓信息[18]。

算法涉及的分割模型定义为：

（2）

其中， 为曲线向外的法线;F为速度场，由图像数据导出的外部速度和特征速度组成;Cb为初始化曲线。

通过Cb的内部Lin点和外部Lout点的两个列表唯一地表示层所在的边界，其定义为：

（3）

其中，N（x）为x的孤立邻域，?（x）为区域N（x）的像素水平集函数，每一个水平集函数中坐标点（x，y）对于曲线Cb的定义表达为：

（4）

该方案通过二值法实现边缘的区分，具有较为准确的边缘轮廓，但边缘线的提取算法需要进一步优化，实现边缘的提取，实验效果图如图3所示。

综上，基于活动轮廓模型相对于传统的A-Scan方法具有更高的分割精度和抗噪声能力，而且将处于不同位置的初始曲线准确的收敛于目标边界;但其最优方法采用的是获得局部最优解，相较于全局最优解，会存在一定的像素误差并且所使用的能量函数需要提前获取形状的先验信息、边缘信息和区域信息，加深初始曲线构造难度且易出现构造误差，目前活动轮廓模型中snake、水平集、区域生长等方法能够较为准确的分割视网膜的各层轮廓。

2.3  基于卷积神经网络的分割模型

卷积神经网络（CNN）模型包括输入层、隐藏层和输出层，从输入层输入多个神经元节点以及代表偏置节点且带有截距信息的网络元，然后计算每个输入层的神经元到隐藏层的所有神经元之间的连线产生的权值，将所得的权值与各个激活函数求积，最后将各个网络所计算的值求和并加上各个单元的偏置项。

Yang等设计一套全卷积神经网络，将边界概率值作为权重结合图论模型进行最短路径搜索，取得最终的边界轮廓值[19];Mishra等采用增强的全卷积神经网络生成概率映射图，将最短路径算法与U-Net卷积神经网络结合，分割出11层视网膜[20];Ngo等采用深度神经回归模型，以图像强度、梯度和自适应归一化强度作为学习的特征进行训练并预测视网膜边界轮廓[21]。

2019年，Masood等设计了一种卷积神经网络模型成功地分割多个视网膜曲面边界，通过训练一个CNN对两种不同类型OCT图像的三层边界曲線进行分割，从视网膜表面信息获取老年性黄斑病变的信息，本系统涉及的主要算法为[22]：

（1）OCT视网膜图像中关于连通性计算公式为：

Cn=                   （5）

其中，N0表示中心像素，Nk表示8个相邻像素，N1表示中心像素右侧的像素，所有剩余像素以逆时针顺序围绕像素编号。

（2）对需要分割的布鲁赫膜（BM）进行边界标记，其拟合曲线的算法为：

f（x）=ai（x-xi）3+bi（x-xi）3+ci（x-xi）3+di     （6）

其中，f（x）表示在像素点（xi，yi）拟合的曲线值;ai、bi、ci、di为多项式系数集;xi=1，2，3，…，n为要在曲线中映射的数据点。最终输出函数f（x）为分割出的BM膜所在位置。

（3）实际目标的最小交叉熵值，将最小化问题转换为算法表达：

（7）

其中，θ*为参数θ的最大似然值; 为训练数据的热编码值。

（4）网络参数θ的最小值，采用迭代的方法，其最小值即为是损耗函数的最小值，其目标函数θ上的损失函数算法表示：

L（θ，X，Y）=-   （8）

其中，L为在目标函数θ上计算的损失函数，X，Y为输入部分的坐标，采用梯度的随机逼近法对网络进行优化。

（5）为了比较采用神经网络自动分割获得的厚度与医生提供的厚度，其度量算法为：

err=                                   （9）

其中，‖A‖为A12+A22+…+An2;A为该算法计算的厚度，B表示医生提供的厚度，h和w分别表示图像的高度和宽度。通过以上步骤，最终实现的是利用卷积神经网络的方法清晰的分割出视网膜脉络膜的边界，并将自动分层的脉络膜厚度与医生提供的厚度信息对比，具有较高稳合度。其分割效果图如图4所示。

综上，卷积神经网络的分割方法通过权值共享，减少神经网络中复杂的多参数，采用局部感受野方式实现有用区域的快速、有效搜索，通过加入池化层来减少输出参数量，降低运算量，防止过拟合现象，且具有低成本、高性能的优势;但卷积神经网络的框架中包含的池化层在处理过程中丢失许多有价值的数据，分块训练数据会导致忽略整体与部分之间的关联，目前基于深度学习的神经网络模型查找医学影像的边界是目前研究的热点，能够快速、准确的获得边缘信息。

2.4  基于图论的分割模型

图论模型是将每个视网膜OCT图像转换为一幅有向或无向加权图，图中所示的结点对应着一个像素点，每条边的大小代表像素间的权重，最终在建立好的有向或无向图中查询最短路径，找出视网膜层的边界。

Haeker等首次采用图搜索实现了黄斑区域时域3D-OCT图像的5层边界分割[23];Garvin等在采用图最小分割算法和图搜索算法的基础上将时域拓展到频域3D-OCT，实现6层边界轮廓分割[24];Quellec等舍去时域3D-OCT，保留频域3D-OCT像素信息，实现对视网膜的10层边界定位[25];Tian等采用图搜索开发了一套全自动视网膜OCT图像层间分割系统，实现视网膜的全自动分割[26]。

2017年，Fang等采用卷积神经网络与图搜索相结合的视网膜OCT图像分割方法利用卷积神经网络分块提取训练好的视网膜边界特征，训练相应的分类器来构建八个视网膜层的预估;配合图搜索的方法从创建好的概率图查找最终边界;最终精确分割出20只病变眼睛的8层视网膜边界[27]，该系统涉及关于图论的主要算法为：

（1）采用Dijkstra算法来选取加权最小途径，其权重的计算方法为：

wab=2-（ga+gb）+wmin                       （10）

其中，wab为a与b边界的权重值;ga，gb分别为节点a和b处垂直强度梯度;wmin为图中可能的最小权重值。

（2）基于CNN构建的概率图的图搜索层分割算法设计算法为：

=2-（pa，n+pb，n）+wmin                （11）

其中， 为分割第n层边界时映射概率图边缘的权值;a，b为相邻的像素;wmin表示为10-5;p为使用Dijkstra的最短路径算法寻找图像的最优途径。

综上，采用图论模型分割视网膜层边界的方法能够精准地找出最优解，不需要遍历所有的分支，但需花费大量精力用于构造图模型，运行速度较慢，效率不高，目前将动态图论与神经网络方法进行结合是查找边界的主流方式。

分割的算法主要有基于灰度梯度的变化进行边界分割，但只能实现高对比层分割;基于边缘曲线的能量泛函函数的方法，适合于分割边缘曲线特征明显的病变区域;基于神经网络的方法需要配合图搜索，适合于已拥有大量训练数据的情况[28]。由此可见，单纯以一种算法模型很难实现十层视网膜OCT图像的准确分割，在今后研究中可以考虑结合多种模型进行分割。

3  视网膜层间分割技术的应用

“十三五”全国眼健康规划中强调2020年实现以分级诊疗制度为基础，探索建立视网膜病变早期筛查、诊断、转诊和治疗的有效模式[29]。由此可见，视网膜病变是国家眼健康关注的重点，采用OCT技術对眼底视网膜成像能够辅助实现大规模视网膜影像采集，但视网膜OCT影像的处理存在主观分割误差大和耗时耗力问题，因此，视网膜OCT图像的自动分层变得迫切需要。常见且严重危害视力的视网膜疾病有糖尿病性视网膜病变（DR）、年龄相关性黄斑病变（AMD）、青光眼等[30]。

3.1  糖尿病性视网膜病变

DR目前是西方发达国家四大致盲的原因之一，据调查，全球糖尿病性患者的DR发生率预计已超过20%[31]，98%DR患者能通过早期筛查、诊断和即时治疗避免致盲[32]，2019年，中国约1.16亿确诊的糖尿病患者，其中70%患者从未做过眼科检查和治疗，DR发病率为27.9%～34.1%[33]，因此，早期视网膜疾病的检测和治疗尤为重要。DR是由于视网膜毛细血管内皮细胞色素上皮层（RPE）细胞间的联合被破坏，造成小血管的渗透，其中糖尿病性黄斑水肿（DME）是糖尿病性视网膜病患者视力下降的主要原因，本文介绍的视网膜OCT图像的层间分割是对DME的早期诊断和预防失明的有效途径。

DME是糖尿病引起的黄斑中心凹区域细胞外液集聚导致视网膜增厚至少一个视盘直径大小或硬渗出沉积。2016年，Wong使用卷积神经网络模型进行DME的筛查[34];2017年，Tyring采用深度学习的方法自动分割黄斑水肿区域进行DME的评估[35];2020年，Wang使用活动轮廓算法实现黄斑水肿区域的分割，通过观察和计算患有DME病变的患者视盘区域体积与正常人眼的明显区别，分析DME病变[36]。

3.2  青光眼疾病

青光眼是全球第二位致盲疾病，2020年，我国青光眼患者约1 644万，占全球27.4%，居世界首位，全球有6 000万人患有青光眼，但只有50%患者检测出疾病，然而检测出疾病的患者中有50%已晚期[37]。面对如此低知晓率，迫切需要一套经济实惠、易于操作的OCT成像系统，使用合理的视网膜OCT层间分割算法，帮助更多人实现视网膜疾病的自动诊断。

青光眼病变是眼压升高导致进行性视神经损害及视野缺损，最终损伤患者的视力，OCT图像上表现为神经纤维层（NFL）和神经节细胞层（GCL+IPL）之间厚度变薄或消失[38]。因此，使用OCT层间分割技术实现NFL与GCL的厚度度量，被热捧为眼科医生诊断和评估青光眼发展情况的“金标尺”[39]。

2018年，Tehmina采用边缘特征模型，通过设置动态灰度阈值实现频域OCT内界膜（ILM）和RPE层的分割，从而获得图像杯盘比（CDR），帮助医生实现青光眼的检测与评析[40]。2020年，HinaRaja提出卷积神经网络结合图搜索模型，实现ILM与RPE层分割，获得CDR，采用196名受试者进行系统验证，最终提取的边界与医生的标注基本一致，视网膜OCT图像层间分割效果图如图5所示[41]。

3.3  年龄相关性黄斑病变

AMD是一种不可逆的黄斑病变，会随着年龄的增长而恶化，一旦失明就无法治愈，通常分为干性AMD与湿性AMD两种，目前湿性AMD的治疗较为超前，但干性AMD的研究尚少。据数据统计，全球约3 000万AMD患者，每年近有50万AMD患者失明[42]。

AMD是黄斑区域结构衰老，视网膜色素上皮层（RPE）细胞对视细胞外节盘膜吞噬消化能力的下降，晚期RPE层脱离并造成视网膜层萎缩。2018年，Treder采用神经网络模型实现自动检测年龄性黄斑病变，共1 112例OCT图像进行试验，成功区分AMD患者[43];2020年，Tyler采用深度学习模型进行新生血管黄斑变性特征的标定，发现RPE层脱离[44];2020年，Chen提出挤压-激励块集成的神经网络模型，通过视网膜液体区域分割，实现AMD病变眼睛和正常眼睛的分类，其OCT图像流体区域分割如图6所示[45]。

4  结  论

OCT技术是一种基于低相干光干涉原理的具有无损伤、非侵入、高分辨率等优势的集合多门学科的全新生物医学三维成像技术，其从最初的时域OCT通过光学延迟线的快速变化实现纵向深度扫描，发展到通过测量低相干光干涉信号的光谱信息经过傅立叶变换获得图像深度信息的频域OCT。OCT能够获得微米量级分辨率，实现了医学成像领域毫米级分辨率向微米级的跨越，因而被广泛应用于眼科、皮肤科、口腔科、心血管等临床领域的成像，但未来仍需继续提升轴向分辨率和成像速度，促进OCT向功能成像领域发展，未来有待结合人工智能（AI）实现生物医学自动诊断功能。

视网膜层间分割技术从最初的根据边缘像素特征进行边缘分割逐步发展到基于物理轮廓的平滑和基于深度神经网络与图搜索的方法，实现算法变得复杂多样，从最初的1到2层分割跨越到9至10层分割，具有分割精度高、鲁棒性好等优势。目前国内外主要以基于深度学习的方法实现视网膜的层间分割和病理检测。但由于OCT设备的差异以及操作人员的不同，OCT图像会出现层间对比度低、杂散噪声大等问题，因此，未来有待研究结合AI及大数据库实现自动检测并诊断筛查眼底疾病功能，有待于将算法模型移植到光学相干断层扫描血管成像（OCTA）领域，更能清晰识别视网膜疾病。

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作者簡介：通讯作者：方杨（1996—），女，汉族，重庆人，硕士研究生在读，研究方向：光学成像与图像处理;胡建明（1974—），男，汉族，重庆人，教授，博士研究生，研究方向：OCT系统设计与光谱分析;陈葛（1996—），男，汉族，四川眉山人，硕士研究生在读，研究方向：光学成像。