神经功能早期和短暂恶化对急性缺血性脑卒中患者临床结局的影响

李郭茜

河北省定州市人民医院康复科 073000

脑卒中患者可在住院后数日内发生早期神经功能恶化(Early Neurological Deterioration，END)，导致神经功能减退，病死率增加。既往研究显示23%～43%的脑卒中患者会发生END[1]，近期部分研究显示END发生率为8%～18%[2]。END在脑卒中综合病房发生率较低，表明END能够防控[3]。然而脑卒中病房治疗或其他治疗方案是否能够改善END患者预后尚不得而知。推荐做法是入院24h进行END鉴定[4]，因为传统意义上将END定义为从住院到住院后1～5d内进行2次观察发现患者状态恶化[5]。部分研究人员则采用重复观察法，可使显著恶化检出时间更接近于发生时间，并且能够在超过如24h后发现显著恶化[6]。欧洲进展性卒中研究组(European Progressing Stroke Study Group，EPSS)采用了早期恶化事件(Early Deterioration Event，EDE)概念[7]，无论是否造成短暂恶化(Transient Deterioration，TD)，或从住院到72h是否检出持续恶化(END)，连续2次评估期间出现任何显著恶化都视为EDE。但是除了END之外，目前尚未开展EDE临床相关性研究。本研究的主要目的是评估急性缺血性脑卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS)后神经功能早期恶化与脑卒中90d后神经功能水平(包括死亡)之间的关系。并分别对短暂恶化患者和72h持续恶化的患者进行分析，以及对END和TD患病率，END和TD与住院时间的关系以及END的发生时间进行探讨。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2017年6月期间在我院脑卒中病房的急性缺血性脑卒中(AIS)患者。由医护人员使用斯堪的纳维亚卒中量表(Scandinavian Stroke Scale，SSS)关键项目(意识水平、眼球运动、上肢和下肢肌力)对所有脑卒中患者开展神经功能损伤评分。患者纳入标准为：(1)年龄≥65岁；(2)符合2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南[8]中急性缺血性脑卒中的定义；(3)临床数据完整；(4)签署知情同意书的患者。主要排除标准为：(1)CT检查存在出血状况；(2)假性卒中患者；(3)患有可能严重干扰随访的疾病(例如晚期癌症)；(4)未签署知情同意书；(5)脑卒中综合病房按照研究方案无法随访到患者。所有患者均按照现行国家指南由专业脑卒中医疗队伍进行治疗。所有患者均签订知情同意书，本研究同时经医院伦理道德委员会审核通过。结合上述标准研究共纳入157例AIS患者，其中男81例(51.6%)，中位年龄76岁。首次出现症状至入院的中位时间为2h(平均4.0h)。临床基本特征见表1。

表1 患者临床基本特征[均数/中值(IQR)]

注：P1为END组与稳定患者对比结果；P2为TD患者与稳定患者对比结果。

1.2 方法

1.2.1 主要临床事件定义和数据收集：根据欧洲进展性卒中研究组(EPSS)的定义将END定义为入院后72h相比入院时出现显著持续神经功能恶化，EDE定义为在入院后最初72h内连续2次评估期间出现显著神经功能恶化。TD定义为符合EDE标准但未达到END标准的患者。显著神经功能恶化定义为SSS量表中意识、眼球运动、上肢及下肢肌力任意项目评分下降≥2分，或语言评分下降3分且意识无显著(≥2分)改善[9]。稳定患者定义为不符合END以及EDE标准的患者。采用SSS关键评估患者神经功能损伤情况，频次为住院至最初12h期间1次/4h；其后直到第48小时1次/6h，以及在约60和72h各1次。使用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)开展神经功能恢复水平评估。并记录住院时长。

1.2.2 研究主要结局：主要结局为90d mRS评分(3≤mRS≤5分定义残疾，mRS≤ 6分为死亡)以及从住院至72h间神经功能的变化(SSS关键项目评分总和)。次要结局为患者住院时长和END发生时间。

1.3 统计学方法 采用mRS评分二分法(0～1分与更高评分、0～2分与更高评分、0～3分与更高评分、0～4分与更高评分以及0～5分与死亡)开展二元Logistic回归分析研究神经功能恶化(END和TD)与患者结局之间的联系。采用线性回归分析研究神经功能恶化(END和TD)与住院时间以及从住院到24h和72h之间神经功能变化之间的联系。连续变量以均值±标准差/中值(四分位间距)表示，采用独立样本Kruskal-Wallis检验和Mann-WhitneyU检验分析组间差异。分类变量采用χ2检验和Fisher精确检验分析组间差异，P<0.05表示存在统计学显著差异。

2 结果

2.1 患者住院时长及90d病死率和死亡/残疾率 两恶化组90d病死率显著高于稳定组的3.8%(2/53)，END组为21.6%(11/51)，TD组为11.3%(6/53)。两恶化组90d死亡/残疾比例END组为78.4%(40/51)，TD组为60.4%(32/53)，显著高于稳定组22.6%(12/53)。另外两恶化组的住院时间均增加，END组和TD组住院时间相比稳定患者分别增加了8.5d和3.5d(P<0.001)。且END组与稳定组mRS评分相比较P<0.001,TD组与稳定组mRS评分相比较P<0.05。见表2。

表2 住院时长、90d病死率和死亡/残疾率

注：P1为END组与稳定组相比，P2为TD组与稳定组相比。

2.2 END患者中首次发生EDE和末次发生EDE 在51例END组中65%患者(33/51)≥2次EDE(平均2.5次)，37.7%的TD患者(20/53)≥2次EDE。END病例的大部分恶化发生时间较早。75%的END患者(38/51)在入院后数小时内出现≥1次EDE，78%的END患者(40/51)在入院超过24h后的评估期间出现≥1次EDE，见图1。

2.3 三组72h期间SSS关键评分 END患者趋势与稳定患者和TD患者趋势相反，END患者呈恶化趋势，而稳定患者和TD患者呈改善趋势。END患者从住院到72h期间SSS关键评分平均恶化4.8分(95% CI 2.9～6.5)，而TD患者提高4.2分(95% CI 3.3～5.7)，稳定患者提高1.6分(95% CI 1.5～2.2)。见图2。

图1END患者中首次发生EDE和末次发生EDE比例

3 讨论

3.1 患病率和预后 入住本院脑卒中综合病房的

图20～72h患者SSS关键评分均值(0=昏迷；32=无损伤)

急性缺血性脑卒中患者中。两恶化组相比稳定患者结局更差。急性脑卒中治疗的目的之一就是预防END并改善END相关不良预后[10]。本研究中END发病率相比采用EPSS定义的其他研究所报告的发病率更低[11]。由于本研究包含更多的比一般缺血性脑卒中人群病情更加严重的脑卒中患者，而更加严重的脑卒中往往会导致END，因此本研究可能高估了END的患病率。本研究还探讨了EDE与患者结局的关系。先前的研究已经对END预后进行了报道，但是目前尚未开展TD和患者结局相关性研究。本研究将SSS关键项目评分显著恶化定义为EDE，将72h患者出现EDE而未出现END定义为TD。与稳定患者相比，TD都与死亡/残疾等不良结局有关。研究证实END患者预后不良，而TD患者死亡/残疾的可能性也会增加。

3.2 恶化发生时间 根据既往研究发现END患者首次EDE主要发生于24h之内，39%的END患者甚至发生于4h内[12]。然而本研究表明即使超过24h仍然非常重要，本研究中END患者出现的神经功能丧失均发生于24～72h，且仅25%的END患者24h内未发生EDE。因此，与其他研究所用方法一样[13]，为了尽早检出恶化状况，并给予可能有效的治疗方案，重复观察在研究和脑卒中护理中发挥着重要作用。

3.3 优点和局限 本研究的一个主要的优势是开展神经功能重复评估，比近年来提倡的每日评估更加频繁[14]。与使用日常观测的方法相比，频繁观测也能够更准确地估计END发生的时间。然而，采用重复观察时应当谨慎，因为评分者间无法就任何脑卒中量表实现完全的一致性，即使达成了出色的一致性，也可能出现相当比例的假阳性结果。因此，尽管研究发现TD患者结局相比稳定患者更差，但是因归类错误或评分者间不一致性从而使部分患者归为EDE的可能性仍不容忽视。

住院前延迟的平均时间为4h，比其他选择相似患者的研究延误时间更长[15]。25%的患者延迟>5h。我们发现全部患者中11.4%的患者在第4小时评估时已经出现EDE。因此，可能很大一部分患者在住院前已经发生了神经功能恶化。因此，本研究结果可能会低估神经功能恶化和不良结局之间的关系。

本研究未充分纳入非常轻微的脑卒中病例，因此在本研究未入选的患者群体中，END和TD患病率可能更低。本研究表明EDE与脑卒中患者较差的临床结局相关。与之前的研究相比，END患者的预后没有改善迹象，而END患病率低于先前的报道。虽然大多数EDE发生于早期，但研究发现24h以后也会发生神经功能恶化。72h之前频繁进行观察能够更早地发现恶化发生时间，有利于临床医生采取治疗措施。而关于治疗方案则还需开展进一步的研究。