肺良性转移性平滑肌瘤机制起源及诊治探讨

段端 胡丽娜 刘帅斌

[摘要] 肺良性转移性平滑肌瘤（pulmonary benign metastasizing leiomyoma，PBML）是临床上十分罕见的疾病，好发于绝经前女性，患者常有子宫肌瘤病史或子宫肌瘤手术史;临床表现症状及体征较轻，病程发展缓慢且预后良好。CT表现常见双肺内多发结节，结节多呈轻度强化或无强化，PET-CT结节通常无明显的高代谢摄取。病理特点似成熟的平滑肌细胞，雌孕激素受体常为阳性。临床上需与肺部原发性平滑肌瘤、肺原发性或转移性恶性肿瘤等相鉴别。PBML发病机制存在多种假说，肺和子宫病变在组织病理学、免疫组化和细胞遗传学方面的重叠提示其相关性。PBML治療方式多以手术治疗为主，结合内分泌治疗常取得不错的治疗效果。酪氨酸激酶抑制剂、下腔静脉滤网植入预防原发病灶转移至肺部等可能对PBML治疗及预防有效。而基因测序PTEN抑癌基因，可提示内分泌治疗尤其是他莫昔芬的耐药性，使用内分泌治疗联合PI3K通路抑制剂克服这种现象，避免非有效治疗的可靠方法。该文将对PBML的临床特点，诊断及鉴别诊断、疾病起源、发病机制及治疗做一综述，旨在为疾病诊断及治疗提供资料依据。

[关键词] 良性转移性平滑肌瘤;子宫平滑肌瘤;转移性肺肿瘤

[Abstract] Pulmonary benign metastasizing leiomyoma （PBML） is a very rare clinical disease. It occurs in premenopausal women. Patients often have a history of uterine fibroids or a history of uterine fibroid surgery. Clinical symptoms and signs are mild， the course of the disease is slow and the prognosis is good. CT manifestations are often multiple nodules in the lungs， and the nodules are usually mildly enhanced or unreinforced. PET-CT nodules usually do not have significant high metabolic uptake. The pathological characteristics are similar to mature smooth muscle cells， and estrogen and progesterone receptors are often positive. Clinically， it needs to be distinguished from primary leiomyoma of the lung， primary or metastatic malignant tumor of the lung. Multiple hypotheses exist in the pathogenesis of PBML， and the overlap of lung and uterine lesions in histopathology， immunohistochemistry， and cytogenetics suggests their relevance. The treatment of PBML is mainly surgical， and it often achieves good results in combination with endocrine therapy. Tyrosine kinase inhibitors and inferior vena cava mesh implantation to prevent metastasis to the lung may be effective in the treatment and prevention of PBML. Gene sequencing of PTEN tumor suppressor genes may suggest resistance to endocrine therapy， especially tamoxifen. Endocrine therapy combined with PI3K pathway inhibitors is a reliable method to overcome this phenomenon and avoid ineffective treatment. This article will review the clinical characteristics， diagnosis and differential diagnosis， disease origin， pathogenesis and treatment of PBML， in order to provide data basis for disease diagnosis and treatment.

[Key words] Benign metastatic leiomyoma; Uterine leiomyoma; Metastatic lung tumor

良性转移性平滑肌瘤（benign metastasizing leiomyoma，BML）临床少见，1939年Steiner报道了第一例子宫肌瘤转移至肺部，且呈良性组织学表现的病例。肺部是BML最常见的受累部位，故称为肺良性转移性平滑肌瘤（PBML）。BML的临床发病率不高，是一种罕见现象。其转移部位较为广散，多累及双肺，其他受累部位包括心血管系统、淋巴结、大网膜、神经系统、腹膜以及脊柱等[1]，可与肺内病变部位同时或者先后出现[2]。此病多好发于绝经前的女性[1]，且有子宫平滑肌瘤病史或子宫肌瘤手术史，极少数无子宫肌瘤病史[2]。最初手术（子宫平滑肌瘤剔除术史或子宫全切手术等原发部位手术）年龄为18～72岁，平均年龄38.5岁;再次手术（转移部位手术）诊断BML年龄22～77岁，平均年龄47.3岁[3]。虽然子宫肌瘤在非裔美国人中更为常见，但BML未表现出种族倾向[4]。

1  发病机制与起源

1.1  发病机制

其发病机制目前尚无定论，较为人们所接受的如下：

1.1.1  子宫潜在低度恶性的平滑肌肉瘤漏诊后转移到肺   BML并非真正的转移的良性平滑肌瘤，可能是平滑肌肉瘤，其分化级别高，病理取材不够充分或阅片未仔细统计核分裂数而漏诊[5-6]。

1.1.2  血行或淋巴管扩散  PBML如子宫内膜异位症的发病机制一般，可能由淋巴和血液学扩散，体腔上皮化生和腹腔内接种发展而来[7];Patton等发现子宮平滑肌瘤栓子存在于肺部转移肿瘤血管内。而BML的发展常在子宫肌瘤切除术后几年发生，可能是手术增加了子宫平滑肌瘤向脉管转移的机会[8]。然而即便没有子宫肌瘤切除或子宫切除也可能发生BML[9]。在一些主要的肺部结节中存在Bcl-2阳性的平滑肌细胞，表明转移细胞从子宫渗入肺部最可能是通过淋巴管作为转移途径[10]。Lee[11]等研究了一位同时患有BML和静脉平滑肌瘤病（intravenous leiomyomatosis，IVL）患者的基因，发现BML和IVL的基因组变化呈高度相关，表明在原发性子宫肌瘤被切除之前，子宫肌瘤就已经具备血管浸润能力。原发子宫平滑肌瘤侵入脉管之后形成血管内平滑肌瘤，后通过血行播散至肺，并增生形成新的平滑肌瘤结节。

1.1.3  激素刺激  有证据证明，生命早期暴露于雌激素可能会重新编程靶组织的正常反应，并且与遗传缺陷或者易感性相关，驱动遗传易感个体的肿瘤发展。PBML大多数雌孕激素受体阳性，极少数雌激素受体阴性[12]，提示其为激素敏感性组织来源。BML的发生还可能与PR和bcl-2相互作用有关，PR强阳性可以促进了Bcl-2蛋白的过度表达，而Bcl-2是一类抗细胞凋亡的蛋白，因此子宫平滑肌瘤细胞的凋亡受到了抑制，这些细胞的堆积便导致子宫外平滑肌组织的过度增生，从而形成BML[13]。另外，卵巢切除以及激素治疗常导致肿瘤消退并且抑制肿瘤复发，再次印证肿瘤为激素敏感性组织来源[11]。

1.2  PBML与原发子宫肌瘤相关

1.2.1  BML中雌激素和孕激素受体的存在支持它们来自子宫平滑肌瘤  有学者研究了子宫肌瘤和BML中雌激素受体，发现二者是相同的。Nucci等人对5例PBML患者的病理切片进行了染色体层面的分析，发现共同的细胞学特征在于19q，22 q，13q，和1p的缺失，这可能是BML比较稳定的遗传学异常[3];Raposo等也报道了2例均有19q和22 q末端缺失，在有妇科手术史的妇女肺结节中寻找19q和22q末端缺失，在没有子宫标本或没有进行回顾性审查时，这可能对PBML的诊断起到重要作用[14]。Patton等测定了人类雄激素受体基因中多态CAG重复序列在肺和子宫病变上的可变长度，发现雄激素受体等位基因失活的模式相同，表明病变是克隆的[3]。提示PBML是一种单克隆性肿瘤性病变，与子宫平滑肌来源相同，而非反应性增生病变。Jiang等[15]研究在原发子宫肌瘤及PBML中均涉及了BLMH， LRP2， MED12， SMAD2，UGT1A8基因突变，且突变点位置相同，进一步说明两种肿瘤起源于相同的细胞克隆。其认为，在原发子宫肌瘤及PBML中存在相同的突变位点，表明子宫肌瘤不应该简单被诊断为良性肿瘤，因为它们具有很强的转移潜能。Kayser等对10例BML应用内源性凝集素检测，其中9例可观察到内源性凝集素结合位点及半乳糖凝集素-1和半乳糖凝集素-3的存在，在这两种内源性凝集素的可结合点的表达模式中仅观察到微小的差异，支持这些相似的肿瘤存在共同的起源[16]。

1.2.2  大多数平滑肌肉瘤表现出的复杂和不平衡核型异常  端粒缩短是导致染色体不稳定并发展为恶性病变的关键事件，Patton等用荧光原位杂交法测定3例PBML肺平滑肌瘤的端粒长度，均为长或极长，与子宫肌瘤长度一致，表明端粒短缩并不是发生转移的关键，从而支持BML是从良性子宫肌瘤中衍生出来的[3，9]。Nuovo和Schmittgen等通过原位杂交检测发现miR-221表达上调与多种恶性肿瘤有关，他们在分析miR-221的表达模式中发现8例子宫平滑肌瘤及10例BML均无一例对miR-221表达阳性，而在子宫平滑肌肉瘤15例中检测到13例miR-221表达阳性，因此BML为良性肿瘤可能性更大[17]。

2  诊断与鉴别诊断

2.1  临床表现

PBML大部分患者无呼吸道症状，常在体格检查中意外发现，少部分患者可出现咳嗽、咯血、呼吸困难或胸痛等症状，症状体征与肺内转移灶的位置、大小、数量、与胸膜的距离、对周围组织的压迫有关[18]。肺内呈粟粒性改变者的临床症状似乎更严重，PBML也有死亡病例的报道[2，12]

2.2  实验室检测

实验室血清学检查包括患者的外周血雌孕激素水平，肿瘤标记物或其他特殊标记物对PBML无提示意义[2，4]。

2.3  影像学表现

CT表现常见双肺内多发结节，少数为孤立性结节[2，8]，极少数为弥漫粟粒结节，也可见囊性变或空洞[2]，部分伴有支气管狭窄或闭塞[5].病灶边界均清楚、光整，无明显钙化，有时可见分叶，但一般无毛刺，无卫星灶，周围无晕征;大多数是不累及支气管内膜和胸膜的，纵隔及肺门常无淋巴结肿大，常无胸腔积液。 胸部增强CT显示PBML的肺内结节多呈轻度强化或无强化[5]。

影响学上需要与肺部恶性转移结节、淋巴管肌瘤病、硬化型血管瘤、肺上皮样血管内皮细胞瘤等相鉴别[8]。PET/CT 提示为多发低代谢转移结节，PBML的结节在PET下通常无明显的高代谢摄取，此点易与其他恶性疾病鉴别。有研究者报道36例良性平滑肌瘤BML的18-FDG-PET的扫描结果，其中33例表现为微量摄取和低摄取，而3例（8.3%）表现为高摄取;在肿瘤中摄取18-FDG与Ki-67指数之间没有观察到明显的相关性[19]。Abu Saadeh F等认为当PET扫描显示肺转移阴性时，放弃肺活检可能是合理的[20];王汉萍等认为肺内结节的直径<1 cm甚至0.5 cm时对PET的敏感性较差，低度恶性肿瘤也可能表现为代谢轻微升高，仅病理诊断可完全排除恶性肿瘤[2]。

2.4  组织学及免疫组化表现

肺部转移的肿瘤与子宫原发肿瘤组织病理学形态特点相似，平滑肌细胞缺乏有丝分裂像、无间变及血管侵犯。免疫组化表现为平滑肌肌动蛋白（SMA）、结蛋白（Desmin）、钙调蛋白（caldesmon、calponin，）、波形蛋白（vimentin）和激素受体（雌激素和孕酮受体）常阳性，也有仅孕激素受体（PR）阳性，雌激素受体（ER）阴性的报道[12]。而对临床实验室常检测的常见标记物（如EMA， CD10， CD117， TTF-1， BCL-2， GPAP， Calretinin， Cytokeratin， Chromogranin）等常为阴性[4]。低Ki-67指数和HMB-45的阴性对排除子宫平滑肌肉瘤是有用的[14]。徐晓娟等报道 2例PBML患者肺内肿瘤的细胞异型性、核分裂相与其他文献报道不同，均有不同程度升高，甚至Ki-67 达到了 20%～30%。其中1例肺内肿瘤病理学显示有明显高于子宫原发肿瘤的增生活跃度，如单独诊断不能排除平滑肌肉瘤肺转移，但子宫原发肿瘤多次病理会诊均未找到恶性证据。此种情况是否由于平滑肌瘤在转移过程中发生了生物学行为的改变，目前尚不得知[21]。

2.5  鉴别诊断

2.5.1  肺部原发性平滑肌瘤  来源于肺内支气管、血管或肺间质的平滑肌细胞，临床少见;男女均可发病，缺乏特异性症状、体征或影像学表现。与转移性平滑肌瘤的大体和镜下特征无明显区别，但PBML患者通常有子宫肌瘤病史或其他平滑肌瘤病史，伴有雌激素和孕激素受体高表达[22];

2.5.2  肺原发性或转移性恶性肿瘤  病变进展较快，而PBML的CT表现呈轻度强化或无强化，PET/CT 提示为多发低代谢转移结节，结节边缘较清楚、光整，可分叶，但无毛刺，结节分布更随机;而恶性转移结节分布在肺周边及双下肺野较多，并常有胸水和纵隔淋巴结肿大;细胞一般较密集，异型性较大，核分裂象比较活跃（≥10 个/10 HPF），可见凝固型坏死，脉管内可见瘤栓。

2.5.3  粟粒性肺结核  PBML偶CT可见粟粒样改变，而肺结核患者多有明显临床表现，如低热、盗汗、咳嗽、胸痛等。组织学表现为肺结核特点，大量细胞及Langerhans细胞浸润，可见干酪样坏死，纤维组织增生，抗酸染色常为阳性。

2.5.4  肺纤维平滑肌瘤性错构瘤（pulmonary fibroleiomy omatous hamartomas）  男女均可发病，女性更甚，临床症状不明显，CT 表现常单肺多发性肿块，但也可为孤立性肿块，结节边界清楚;病理学特点与PBML相似。免疫组化显示 SMA、Desmin、Calponin常为阳性;对于该肿瘤的起源仍较模糊，有学者认为与女性子宫平滑肌瘤相关，也有學者提出肿瘤可能起源于大血管壁或支气管壁的肌层组织。与子宫平滑肌瘤相关的病例，要严格排除良性转移性平滑肌瘤[23];肺良性转移性平滑肌瘤的患者常是有子宫肌瘤病史的女性，肺部肿瘤组织中仅见增生的平滑肌细胞;如除增生的平滑肌细胞、肌纤维母细胞外，还可见衬覆立方上皮的管状或裂隙状结构，则考虑为肺纤维平滑肌瘤性错构瘤。雌激素受体和孕激素受体表达与否也是这两种疾病鉴别的参考点[23-24]。

2.5.5  肺淋巴管肌瘤病（PLAM）  可表现为进行性呼吸困难，反复气胸或乳糜胸等[12]。影像学上肺部囊肿的存在让部分BML误诊为LAM，然而BML中没有淋巴受累的报告[4]，组织学特征为沿着肺血管、淋巴管和细支气管的小梭形和较大的上皮样细胞簇，胞质丰富，毗邻囊性病变。免疫组化表现为平SMA、结蛋白（Desmin）、波形蛋白（vimentin）阳性，雌激素与孕激素受体阳性等，然而LAM对黑色素细胞标志物（HMB-45和Melan-A）也呈阳性反应[12]。

3  治疗及预后

PBML患者没有标准的治疗方法，而其缓慢的生长方式，除非出现症状，可能无需治疗。对于子宫原发灶及肺部病灶，可依据患者肿瘤部位、临床症状及体征等选择手术方式。由于肿瘤细胞表达雌、孕激素受体，提示该疾病为激素依赖，通常对于子宫及卵巢的手术基于降低体内激素反应，以稳定肺内病变。有意愿手术的绝经前妇女可同时选择切除双侧卵巢，减少内源性激素合成。但单侧卵巢切除术已被证实足以引起PBML肺内结节的消退[4]。

激素治疗也是一种有效的手段，其原则是原发肿瘤中有ER、PR的存在：①雌激素受体阻滞剂他莫昔芬和雷洛昔芬，对乳腺和子宫则表现为雌激素拮抗剂，而其对心肌、骨骼及中枢神经系统的作用类似雌激素激动剂;②芳香酶抑制剂阿纳托唑、来曲唑，是一种非甾体类的、选择性的芳香化酶抑制剂，在绝经后女性中，雌激素主要在芳香化酶的作用下产生，因此可以通过抑制或灭活芳香化酶从而抑制雄激素向雌激素转化来减少雌激素生成;③促性腺激素释放的激素类似物（GnRH-a），通过减少GnRH受体的灵敏度、数目和显著降低雌激素水平，抑制垂体促性腺激素的合成。4）孕激素拮抗剂（米非司酮），是一种受体水平的抗孕激素药物。在激素治疗期间应注意监测激素水平、肺功能、骨密度、肿瘤有无复发及新发病灶[4，11，20]。BML使用激素治疗可导致疾病消退或控制，然而绝经后患者往往疗效较差。即使有激素治疗和绝经后的外科手术去势，疾病仍可能进展[1]。

酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼、下腔静脉滤网植入预防原发病灶转移至肺部等可能对PBML治疗及预防有效[5，13]。

一例报道因肿瘤位置靠近肺门，考虑其转移特点，采取化疗VIP（依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂），治疗6个周期后患者出现了部分缓解，化疗治疗PBML报道极少[15]。

PTEN是一种抑癌基因，Jiang J等[15]对1例患者外周血、原发子宫平滑肌瘤及肺部转移性平滑肌瘤中进行Driver基因外显子捕获测序，PTEN仅在肺转移灶中检测到有较高频率的突变。因此认为PTEN突变可促进PBML的转移，甚至引起内分泌治疗尤其是他莫昔芬的耐药性。所以可使用内分泌治疗联合PI3K通路抑制剂克服这种现象。而基因测序可提示治病突变，指导分子治疗，避免非有效治疗的可靠方法。

4  结语

综上所述，PBML病程长，进展缓慢，预后较好，绝经后妇女的这种疾病是静止的或缓慢进展的，而在绝经前的妇女中，则有可能进行性肺功能不全，甚至死亡[2，12]。结合女性患者子宫肌瘤或者子宫肌瘤手术病史，肺部发现结节，要警惕PBML可能，病理诊断仍为金标准。治疗方式手术为结合内分泌治疗似乎可取得较好的临床效果。目前更多分子遗传学有力证据证明其来源于子宫及良性肿瘤可能性大，且为现有临床诊断、治疗方式不佳的病例提供了新的诊疗思路。PBML但仍需进一步探索。

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（收稿日期：2019-12-20）