应答指导治疗策略（ＲＧＴ）优化ＥＢＴＢ治疗的临床研究

李月翠　李成行　周晶　胡伟跃　骆红霞　臧颖惠　张莉莉　倪晓莉

[摘要] 目的 采用應答指导治疗策略（RGT）优化EBTB治疗方案，通过临床研究实现为患者提供精确治疗EBTB提供良好的基础。 方法 筛选2016年6月～2018年3月90例支气管结核病（EBTB）患者，随机分成治疗组（n=45）和对照组（n=45）。对照组按照传统固定治疗方案进行治疗;治疗组采用RGT优化EBTB治疗。根据对比患者临床表现、胸部X线检查、支气管镜检查、痰转阴率的测定结果，统计有效率。并根据RGT策略EBTB治疗应答的定义，根据治疗结果统计应答结果。 结果 治疗后，治疗组的临床表现、胸部X线检查、支气管镜检查、痰转阴有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。RGT策略EBTB治疗应答的比较结果也显示，治疗组的各项应答指数均显著高于对照组（P<0.05）。 结论 早期应答模式可以预测SER，应答模式为调整疗程提供依据，调整疗程可以获得更高的SER率。RGT策略有助于优化EBTB治疗，获得更好的疗效，可让EBTB患者得到及时、精准的治疗，获取最大的临床效果和根治EBTB。

[关键词] 应答指导治疗策略;支气管结核;支气管镜;有效率

[中图分类号] R521          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）11-0013-05

Clinical study of response-guided treatment（RGT） for optimal treatment of EBTB

LI Yuecui   LI Chengxing   ZHOU Jing   HU Weiyue   LUO Hongxia   ZANG Yinghui   ZHANG Lili   NI Xiaoli

Department of Infectious Diseases， the First People's Hospital of Yongkang in Zhejiang Province， Yongkang 321300，China

[Abstract] Objective To optimize the treatment plan of EBTB by response-guided treatment strategy（RGT）， and to provide a good basis for accurate treatment of EBTB through clinical research. Methods 90 patients with bronchial tuberculosis（EBTB） from June 2016 to March 2018 were screened and randomized into treatment group（n=45） and control group（n=45）. The control group was treated according to the traditional fixed treatment regimen. The treatment group was treated with RGT to optimize EBTB. According to the comparison of the patient's clinical manifestations， chest X-ray examination， bronchoscopy， and group sputum conversion rate， the effectiveness was analyzed. Based on the definition of the RGT strategy EBTB treatment response， the response results were statistically analyzed based on the treatment outcome. Results After treatment， the effectiveness of clinical manifestations， chest X-ray， bronchoscopy， and sputum conversion in the treatment group was higher than that in the control group（P<0.05）. The comparison of RGT strategy EBTB treatment response also showed that the response scores of the treatment group were significantly higher than those of the control group（P<0.05）. Conclusion The early response mode can predict SER， and the response mode provides a basis for adjusting the course of treatment. A higher SER rate can be obtained by adjusting the course of treatment. The RGT strategy helps to optimize the treatment of EBTB， achieve better results， and enable EBTB patients to receive timely and accurate treatment for maximum clinical effect and eradication of EBTB.

[Key words] Response guidance treatment; Bronchial tuberculosis; Bronchoscopy; Effectiveness

随着2015年1月美国宣布精准医学计划，宣示着“精准医学”时代的正式开启[1]。精准医学是指按照每个人的基因型、生物学、表型和社会心理学等特点区分个体患者和其他相似临床症状的患者，根据个体患者的个人特点选择针对性治疗方案[2]，其核心是“个体化”[3]。支气管结核（Endobronchial tuberculosis，EBTB）是指發生在气管、支气管黏膜和黏膜下层的结核病[4]。近年来，由于全球结核病发病率的逐年提高以及多重耐药结核菌的增多，EBTB的诊治越来越受到临床重视[5-6]。随着现代医学的发展，虽然可治愈大多数的EBTB患者，但是部分治疗效果不尽人意[7]。因此，如何根据我国的实际情况和现有资源，让中国EBTB患者得到及时、精准的治疗，以获取最大的临床获益和根治EBTB仍是我国医学领域面临的较大挑战[8]。本研究拟通过采用应答指导治疗策略优化EBTB的治疗方案，并通过临床研究实现为患者提供精确治疗、根治EBTB提供良好的基础，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选2016年6月～2018年3月永康市第一人民医院进行管理治疗的支气管结核患者90例。年龄21～78岁，平均45岁，随机分成治疗组（n=45）和对照组（n=45）。对照组按照传统固定治疗方案进行治疗;治疗组采用RGT优化EBTB治疗。纳入标准：所有患者均符合支气管结核病的临床诊断标准，且患者具有支气管镜下直视的气管、支气管典型结核病变。同时，痰涂片、集菌抗酸杆菌阳性;或支气管刷片或支气管冲洗液抗酸杆菌阳性;或经支气管镜活检组织提示结核性病理改变。排除标准[9]：严重心、肺、肝、肾功能不全者;全身出血性疾病或极度衰竭者;不愿参加此项研究的孕妇。两组患者的性别、年龄、支气管镜下各型比例比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

1.2.1 对照组  按照传统固定治疗方案进行治疗。对患者进行常规抗结核药物全身化学治疗、支气管镜术及灌洗术治疗。

（1）支气管镜术及灌洗术：患者进行支气管镜及灌洗术。①纤维支气管镜检术：常规消毒，熟练掌握纤维支气管镜操作者全面了解患者病情、临床资料及病变部位，根据患者年龄选择OlympusBF3c-20（外径3.6 mm或2.8 mm）或BF-v20（外径4.9 mm）型纤支镜，经鼻插入，到达气管支气管各段、部分亚段开口，按照先“正常”后“病变”的检查顺序，仔细观察各肺段支气管管腔、开口情况及黏膜外观，是否有干酪样坏死、肉芽肿物、管腔变小等情况。术中为预防黏膜出血常规予以1：10000肾上腺素l mL注入。②支气管肺泡灌洗术：将纤维支气管镜前端嵌顿在各段支气管开口处，注入37 ℃灭菌生理盐水，每次25～50 mL，总量100～250 mL，进行反复分段灌洗，支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid，BALF）通过负压吸引（100 mmHg）回收入灭菌痰液收集器，送检涂片检测、SAT检测。灌洗时间一般在10～15 min以内。③结核RNA定量检测：基于上海仁度公司的TB-SAT结核RNA定性检测技术，在厂家支持下进行相应定量检测体系的建立及校准。

（2）治疗方案：患者给予抗结核药物全身化学治疗，强化期治疗方案为HR（L2）ZE（S）（异烟肼、利福平每日1次，利福喷丁每周2次;吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素每日1次），巩固期治疗方案为HR（L2）E（异烟肼、利福平每日1次、利福喷丁每周2次，乙胺丁醇每日1次）。其中强化期为2个月，巩固期为10个月，总疗程12个月。在强化期的前半个月，同步进行异烟肼（华源众生药业有限公司，国药准字H13020488）+丁胺卡那（福建省泉州海峡制药有限公司，国药准字H35021360）+丙酸倍氯米松（上海信谊天平药业有限公司，国药准字H10970259）混悬液雾化吸入治疗。

1.2.2 治疗组  在常规治疗方案基础上，采用应答指导治疗策略（Responsed guided therapy，RGT）进行优化EBTB治疗方案进行治疗。应答指导治疗策略（RGT）[13]：（1）快速EBTB治疗应答（Rapid EBTB treatment response，RER）：治疗3个月时痰菌涂片转阴，EBTB在治疗2个月时大部分痰菌均阴转，试管凝集试验（Seram agglutination test，SAT）可能还未阴转，应以肺泡灌洗液的RNA应答率作为更好的疗效评价指标。（2）早期EBTB治疗应答（Early EBTB treatment response，EER）：治疗3个月时痰菌涂片阳性，但是在第12个月时转阴为完全EER（Complete Early EBTB treatment response，CEER），治疗第12个月时，痰菌涂片阳性，但是相对于治疗前抗酸杆菌数量下降≥2log10为部分EVR（Part Early EBTB treatment response，PEER）。治疗第12个月时，抗酸杆菌数量下降<2log10时称为非EER。（3）治疗结束时EBTB治疗应答（EBTB treatment response at the end of treatment，ETER）：即治疗结束时定量小于最低检测限;持续的EBTB治疗应答率（Sustained EBTB treatmentresponse rate，SER）：即治疗结束时至少随访3个月，定量检测小于最低检测限;以抗酸杆菌应答率（SER）作为评价疗效的主要指标。

1.3 样品采集

常规采集入组前、强化治疗2个月、治疗第6个月、治疗第12个月时的病灶部位的支气管灌洗液（BALF）样品50～100 mL。因需要延长强化期，2个月后每半月需复查一次气管镜，采集上述样本，直至结核RNA检测转阴。

1.4 观察指标

对两组患者的临床症状进行记录，观察两组患者治疗2个月、6个月及12个月的临床表现有效率。同时对患者治疗2个月、6个月及12个月的X线检查结果、支气管镜检查结果进行观察记录，观察X线检查有效率、支气管镜检查有效率。对两组患者进行痰厚涂片检查，观察治疗2个月、6个月及12个月的痰转阴检查有效率，對两组患者治疗过程的跟踪过程，记录各项应答评价指标，包括RER、EER、ETER、2个月SER和12个月SER。

1.5 疗效判定标准

1.5.1 临床表现疗效判定标准[10]  患者跟踪复诊，每个月对其临床症状进行评价。临床症状消失为显效，明显减轻为有效，无改变或轻微改变为无效。胸部X线检查疗效标准[11]：肺不张、阻塞性肺炎或肺内炎性病灶消失为显性，明显吸收为有效，肺不张但是仍然存在阻塞性肺炎、肺内炎性病灶不吸收或极少吸收为无效。支气管镜检查疗效标准：黏膜充血水肿消失、溃疡、糜烂、肿物完全吸收或脱落且管腔通畅无狭窄为显效;黏膜轻度充血水肿，仍存在少量溃疡、白色坏死物和糜烂，管腔轻度狭窄为有效;病灶不吸收或极少吸收、管腔明显狭窄、闭塞为无效。

1.5.2 痰转阴率判定标准  患者每个月进行痰厚涂片3～6次和（或）培养抗酸杆菌。镜下刷检找抗酸杆菌转阴为显效，阳性为无效。比较两组患者治疗的各项评价标准的有效率和无效率，总有效率等于显效和有效病例数占总病例数的百分比[12]。

1.6 统计学分析

本研究中数据应用SPSS19.0统计学软件进行分析，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床表现有效率比较

每个月按照临床症状统计全部患者显效、有效、无效例数。治疗2个月、6个月后，两组患者的临床表现有效率无显著性差异（P>0.05）。但是随着时间的推移，治疗12个月，治疗组显著高于对照组（P<0.05）。治疗12个月后，治疗组临床表现有效率显著性提高至97.78%。见表2。

2.2 两组患者胸部X线检查有效率比较

对患者进行胸部X线检查，根据检查结果计算有效率;治疗12个月，治疗组显著性高于对照组（P<0.05）。治疗12个月后，治疗组的胸部CT检查有效率显著性提高至86.67%，且胸部X线检查结果的有效率低于临床表现的有效率，说明该检测方法能够更加精确地判定患者的病情状况。见表3。

2.3 两组患者支气管镜检查有效率比较

对患者进行支气管镜检查，根据检查结果计算两组治疗方案患者的有效率。治疗12个月后，治疗组显著性高于对照组（P<0.05）。治疗12个月后，RGT优化的EBTB治疗组的支气管镜检查有效率显著性提高至91.11%（P<0.05）。对比表2～4可以看出，支气管镜检查的有效率高于胸部X线检查结果的有效率，但是低于临床表现的有效率。见表4。

2.4 两组患者的痰转阴检查有效率比较

对两组患者进行痰厚涂片3～6次，根据检查结果计算两组治疗方案患者痰图片转阴有效率。治疗12个月后，治疗组痰转阴有效率显著高于对照组（P<0.05）。治疗12个月后，RGT优化治疗方案的EBTB治疗组的痰转阴有效率显著性提高至95.56%（P<0.05）。见表5。

2.5 两组患者应答比较

根据两组患者治疗过程的跟踪过程，记录各项应答评价指标。治疗组ETER显著性高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组相比，治疗组的12个月的SER显著性提高至75.56%（P<0.01）。见表6。

3 讨论

延误治疗EBTB会造成患者永久性支气管狭窄，甚至闭塞、管腔闭锁，会导致呼吸困难、肺不张毁损等[14]。进而引发患者致残、生活质量下降。因此，EBTB的早期、联合、规律和全程用药的治疗，可明显减轻支气管狭窄，改善呼吸道症状，提高治愈率[15]。按照患病机制，EBTB共分为4种类型：溃疡型、增殖型、炎症浸润型和狭窄闭塞型[16]。溃疡型是发病率最多的一种，是支气管结核侵犯到支气管黏膜并形成溃疡[17]。增殖型发病率也较高，常伴有坏死物质的脱落。狭窄闭塞型和炎症浸润型发病率较低。EBTB的治疗多以抗结核化疗为主，一般疗程都在一年左右，近半数以上的患者在治疗3个月时就会显效[18]。但是该病的复发性很高，固定疗程并非适合所有患者，固定疗程是导致复发的可能原因之一[19]。根据不同应答模式采用不同的疗程以提高SER率，能够更精确地预测治疗转归，使患者有信心坚持疗程[20]。

本研究中治疗组在疗程中根据预测因子，更有针对性地开展个体化治疗。本研究结果显示，RGT优化治疗组的12个月的SER显著性提高至75.56%。早期应答模式可以预测SER，应答模式为调整疗程提供依据，调整疗程可以获得更高的SER率。这是因为运用分子生物学技术进行核酸检测具有高灵敏度、快速等优点而成为对结核病的辅助诊断手段之一，以病原体RNA为扩增靶标的核酸恒温扩增检测技术开始应用于病原体的核酸诊断。在美国，核酸扩增检测已成为检测结核分枝杆菌的必要手段。由于RNA检测技术用于TB检测具有无可比拟的优势，美国CDC在2000年公布的TB实验室诊断指南中指出，RNA检测技术（Transcription-mediated amplification，TMA）可用于涂阳和涂阴痰液标本的检测。SAT检测与传统的基于DNA为模板的核酸扩增技术相比，其优点在于：①恒温扩增一方面可以降低对仪器的要求，另一方面亦使得操作简便化，提高检测稳定性和结果准确性。②起始靶标为RNA，由于RNA在环境中极易降解，可有效避免污染。③由于结核分枝杆菌 Mtb死亡后RNA便降解，因此RNA只在活菌中存在，SAT法尚可作为疾病活动性及用药之后疗效的监测，以及判断治愈与否的辅助诊断方法。④在扩增的过程中采用了荧光标记的RNA探针，可同步检测扩增信号[20，21]。

本研究结果中，治疗12个月后，治疗组的临床表现、胸部X射线检查、支气管镜检查、痰转阴有效率均高于对照组，且具有统计学意义（P<0.05）。RGT策略EBTB治疗应答的比较结果也显示，治疗组ETER显著性高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组12个月SER优于对照组（P<0.05）。显示应答指导策略能够显著改善患者的临床疗效，促进患者痰菌转阴使临床治疗有的放矢。且医生能够掌握患者的实际情况、药物使用的效果等，针对性地调整临床治疗方案，进而优化临床治疗，且可以降低由于不当用药导致的不良反应，提高患者的治疗依从性。

综上所述，针对个体化因素而做出预防和治疗策略，能够实现提高疗效，减少不良反应，提高患者痊愈概率[22]。RGT策略有助于优化EBTB的治疗，获得更好的疗效，能够让EBTB患者得到及时、精准的治疗，以获取最大的临床效果和根治EBTB。

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（收稿日期：2019-06-19）