老年局部晚期食管癌放疗后卡培他滨维持治疗疗效分析

高 岭杨增强赵 明李 宁

河南省开封市中心医院 肿瘤科,河南 开封475000

我国是食管癌高发地域,多见于老年人[1]。且高龄患者手术风险高,死亡率达23%[2]。故多数采用单纯放疗作为主要治疗手段,但预后差,5年总生存率＜25%[3]。近年来对于放疗后应用药物维持治疗的临床研究有很多,但尚无明确结论。我们回顾性分析了53例老年高龄食管癌患者放疗后采用卡培他滨单药维持治疗的疗效及不良反应等,观察其临床可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年5月至2016年5月间开封市中心医院肿瘤科收治的局部晚期老年食管癌病例53例,分为2组:观察组29例,放疗后卡培他滨单药维持治疗;对照组24例,放疗联合卡培他滨后最佳支持治疗。

病例选择标准:①最小年龄76岁,最大年龄85岁,中位年龄78岁;②尚可半流质饮食;③均经胃镜检查取得病理,诊断为鳞癌;④经完善检查无远端转移;⑤美国东部肿瘤协作组(ECOG)状态(PS)评分为0～2分;⑥预计生存期≥3 mon;⑦治疗依从性良好;⑧无肝肾功能、骨髓造血功能异常,无严重心脑血管疾病肺部疾病等。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗后卡培他滨单药维持治疗组

采用适形调强放疗技术进行累及野照射。勾画肿瘤范围(gross tumor volume,GTV)为增强CT图像上显示食管壁厚度＞0.5 cm的区域;临床靶区体积(CTV)为GTV前后左右范围外扩0.5 cm,上下端外扩1.0～2.0 cm;计划靶区体积(PTV)为CTV范围前后左右外扩0.3 cm,上下端外扩0.5 cm。物理师根据医生要求制定治疗计划,放疗剂量50.4 Gy,每次剂量1.8 Gy,1次/d,每周5次,共28次。要求95%PTV体积接受＞100%的处方剂量照射,全肺V20≤25%,V30≤18%;心脏平均剂量≤30 Gy;脊髓最大剂量＜40 Gy。放疗计划经主任医师修改及验证后予以实施。照射结束后2周给予卡培他滨片服用,每次700 mg/m2,2次/d。连服14 d,休息2周。持续6mon。全部患者都完整实施了放疗及6 mon的单药口服维持化疗。

1.2.2 放疗联合卡培他滨后最佳支持治疗组

放射治疗方法同前,同时服用卡培他滨片,每次700 mg/m2,2次/d。连服14 d,休息1周至放疗结束。全部患者都完整实施了放疗和化疗,然后接受最佳对症支持处理等。

1.3 结果判定标准

根据实体瘤疗效判定标准(RECIST 1.1版),分为:完全缓解(CR),病灶完全消失并维持时间＞1个月;部分缓解(PR),病灶体积缩小＞50%并维持时间＞1 mon;稳定(SD),病灶缩小在25%～50%之间;进展(PD),病灶增大＞25%或出现新病灶。以CR+PR+SD计算PCR。无疾病进展生存期(PFS):开始治疗至首次记录病情进展(PD)的时间或死亡时间。总生存期(OS):开始治疗至死亡时间。放疗不良反应采用1992年美国肿瘤放射治疗协作组RTOG急性放射性损伤分级标准,分为0～Ⅳ级。化疗不良反应采用国际肿瘤化疗药物常见不良反应术语标准(CTCAE)4.0版进行评估及分度(0～4度)。

1.4 随访

门诊或电话回访,起止日期为2013年05月至2019年05月。分别于放化疗完成时、放化疗完成后1 mon和放化疗完成后3 mon、1 a和3 a进行胸部上腹部增强CT、颈部锁骨上淋巴结彩超、上消化道钡餐、胃镜、头颅MRI、全身骨扫描或PET-CT等项检查,进行疗效及生存评价。

1.5 统计学方法

使用SPSS 21.0软件对分组资料进行统计学分析,数据比较采取χ2检验或非参数检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较

放疗后卡培他滨单药维持治疗组CR 2例,PR 10例,SD 15例,PD 2例,RR为41.38%(12/29);放疗联合卡培他滨后最佳支持治疗组CR 1例,PR 7例,SD 13例,PD 3例,RR为33.33%(8/24)。2组间有效率差异无统计学意义,χ2=0.36,P=0.55(见表1)。

放疗后卡培他滨单药维持治疗组中位无进展生存期(PFS)14 mon,中位总生存期(OS)18 mon;放疗联合卡培他滨后最佳支持治疗组PFS 5 mon,OS 12 mon。2组间PFS比较,差异有统计学意义(χ2=4.30,P=0.04);2组间OS比较差异无统计学意义(χ2=0.78,P=0.38)。

表1 2组患者疗效的对照(n,%)

2.2 不良反应

2组间放射性肺炎、放射性食管炎比较,差异无统计学意义;恶心、呕吐、皮疹、腹泻等不良反应2组间差异无统计学意义。不良反应经对症治疗后改善,患者均能耐受治疗(见表2)。

表2 2组患者不良反应的对照

3 讨论

食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一,随着社会老龄化的加剧,高龄食管癌的发生率与致死率逐渐升高。其致死率是常见实体肿瘤的第五位[4]。食管癌的治疗仍是以手术治疗为主的综合治疗,尽管随着包括微创手术在内的广泛熟练开展,但因手术应激、麻醉等因素仍有较多的并发症[5]。老年食管癌患者多伴有心肺功能差、免疫功能低下、营养不良、贫血以及其他基础疾病等,不能耐受或拒绝因此失去手术机会。晚期食管癌治疗效果不理想,5年生存率低于20%[6],而张彬等[7]报道:单纯放疗的5年生存率更是低于10%。故而同步放化疗成为首选治疗方案,以尽量提高生存率,减少复发风险[8]。RTOG的一项多中心随机临床研究[9]结果显示,同步放化疗较单纯放疗显著延长食管癌患者的中位生存期(14 mon,9.3 mon);同步放化疗患者5年总生存率为27%,明显优于单纯放疗。Aggarwal等[10]报道,同步放化疗较单纯放疗可明显提高无法外科手术的食管癌患者生存率。

我们采用适形放疗联合卡培他滨治疗和适形放疗后卡培他滨维持治疗两种治疗方法,研究比较了治疗的可行性及安全性。针对老年高龄体弱患者,探讨放疗后应用化疗药物维持治疗,对提高无疾病生存期和总生存期均有很大的临床价值。选择卡培他滨作为联合用药和维持用药,是因为卡培他滨作为新一代的氟尿嘧啶类化疗药物口服制剂,能被肠道内黏膜以原本的形态吸收,进一步在肝脏内被肝羧酸酯酶水解,生成中间的产物5-DFCR,癌细胞组织中的5-DFCR在胞嘧啶脱氨酶催化下转变为次级中间产物5-DFUR,最后在TP酶的作用下转化为5-Fu。因为卡培他滨特有的酶激活化机制,只能在癌组织中产生5-Fu,使其具有了高度的靶向性,疗效显著,不良反应较低[11]。患者放疗后卡培他滨维持治疗和患者放疗联合卡培他滨治疗近期有效率分别为41.38%、33.33%,2组间比较差异无统计学意义。中位总生存期分别为18 mon和12 mon,适形放疗后卡培他滨维持治疗组延长了6 mon,但2组间比较差异无统计学意义。中位无进展生存期分别为14 mon和5 mon,2组间比较差异有统计学意义。2组间放射性肺组织损伤、放射性食管黏膜损伤比较,差异无统计学意义;恶心、呕吐、皮疹、腹泻等不良反应2组间差异无统计学意义。提示适形放疗后卡培他滨维持治疗能改善患者总生存期,尤其是改善无疾病进展生存期,而且不良反应轻微,老年体弱的患者均可耐受。

更精准的治疗措施也是老年晚期食管癌患者治疗研究的热点,比如有学者[12]正努力寻求不同的细胞周期检测点激酶抑制剂,试图利用细胞周期检测点激酶抑制剂联合临床放化疗的手段来有效提高肿瘤治疗效果。甚至希望能单独应用细胞周期检测点激酶抑制剂有效干扰肿瘤细胞的恶性增殖。

综上所述,对于晚期无法手术的食管癌患者,体弱多病不可耐受手术者,适形放疗同时或结束后,可考虑采用卡培他滨单药维持治疗,不良反应较轻,对改善其总生存时间,尤其是无疾病进展的生存时间有临床价值。