新型冠状病毒肺炎诊疗的若干思考

刘景院 郭贺冰 李 昂

(首都医科大学附属北京地坛医院重症医学科，北京 100015)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19，以下简称新冠肺炎)在全球范围内广泛传播，截至2020年5月12日，全球范围内的215个国家出现感染病例，确诊人数已达到4 013 728，其中死亡人数为278 993[1]。与2003年的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)相比，COVID-19 病情进展更快，低氧血症更显著，因此对患者造成的危害更大[2]。首都医科大学附属北京地坛医院自2020年1月12日以来，已经收治新冠肺炎患者200余例，对此病进行了系列观察和总结，就本病的特点和笔者的一些思考介绍如下。

1 新冠肺炎发病机制的思考

1.1 病毒直接损害

新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2,SARS-CoV-2)主要通过呼吸道飞沫、接触和粪口传播[3]。原代病毒的复制被认为发生在上呼吸道黏膜上皮，并在下呼吸道和胃肠道黏膜进一步增生，从而产生轻度的病毒血症[4]。SARS-Cov-2感染人体引起的一系列病理生理改变与病毒直接引起靶细胞损伤有关[5-6]。患者肺部病理结果提示：肺活检标本显示弥漫性肺泡损害伴细胞纤维黏液样渗出物，肺泡上皮细胞内存在大量病毒颗粒[3]，同时肺部痰液可检测出病毒核酸序列，提示新型冠状病毒对肺部造成直接损害[7]。病理解剖结果中可见以淋巴细胞为主的单核炎性浸润。肺泡腔内可见多核细胞，核仁突出，提示病毒细胞病变样改变[6]。已经有研究[8]证实：新型冠状病毒通过血管紧张素转换酶2 (angiotensin converting enzyme 2,ACE2)作为受体细胞靶位感染人体细胞。人体组织核酸定量测序数据证明ACE2受体在肾脏分布，较肺部高100倍[9]。因此患者肾脏疾病可能是由新型冠状病毒通过ACE 依赖途径进入肾脏细胞引起的。部分患者出现急性肝损伤、心损伤、肾衰竭、腹泻等症状，而且在尿液和粪便中检测到新冠病毒核酸序列，提示病毒不仅局限于呼吸道。

1.2 免疫介导的器官损伤发病机制

除病毒直接损害外，对器官功能的损害还可能和人体免疫系统对病毒感染的过度反应从而产生大量的细胞因子有密切关系[5]。冠状病毒感染人体细胞可诱导细胞炎性因子和趋化因子大量释放，非特异性地活化单核-巨噬细胞和淋巴细胞，进而释放大量的细胞因子，从而形成一个正反馈环[6]。细胞因子一方面刺激单核-巨噬细胞大量增生，另一方面诱导淋巴细胞大量凋亡，导致免疫系统紊乱，甚至免疫缺陷，继而引起继发感染、多脏器功能受损[10-11]。一项研究[12]显示，患者肺部病理结果提示肺灰白色斑片状病变，肺切面灰白色黏液溢出可见肺纤维条索，反映COVID-19引起以深气道和肺泡损伤为特征的炎性反应。COVID-2019 肺纤维化和肺实变没有SARS严重，但渗出更明显[12]。在新冠肺炎患者诊治过程中，可见支气管镜下“胶冻样”黏痰，详见图1。

图1 支气管镜检查气道胶冻样黏痰

此外，病毒抗原或病毒诱导的特异性免疫效应机制(特异性T淋巴细胞或抗体)的免疫复合物沉积可能损害肾脏，病毒诱导的细胞因子或介质可能对肾组织产生间接影响，如缺氧、休克和横纹肌溶解[13]。

新冠肺炎发病机制目前尚不完全明确，根据目前发病机制研究，主要有两方面因素导致患者发病；第一是病毒对器官的直接损伤；第二是感染而引起的免疫损伤。这两种损伤机制在患者病程不同时期所产生的作用的强弱不同。

笔者推测，疾病早期，病毒进入人体后快速复制此时期患者出现病毒血症，多有发热、寒战等临床症状，病毒直接攻击肺、肾脏、心脏细胞而导致脏器损伤。因此，抗病毒治疗及应用恢复期血浆在病程早期效果最佳。而在疾病中后期，患者炎性反应过度激活，大量炎性介质的释放引起炎性反应风暴，从而导致机体的免疫损伤的发生。而大量单核-巨噬细胞大量增生，进而诱导淋巴细胞大量凋亡，导致免疫系统紊乱甚至免疫缺陷，继而引起继发感染、多脏器功能衰竭。因此在炎性反应的早期，机体免疫是增强状态，而后期可能出现免疫反应过度消耗后的免疫减弱，甚至免疫功能丧失的情况，这为不同阶段的免疫调节治疗提供了理论依据。

2 重症新冠肺炎病程几个阶段的思考

2.1 病程的四个阶段

根据重型及危重型新冠肺炎患者胸部CT结果及临床表现特点，可将病程分为以下4个阶段：早期、进展期、重症期、恢复期，不同分期CT表现不同[14]。

早期：病灶多分布于胸膜下区或沿支气管束分布，单发或多发局限性磨玻璃影。可见充气支气管征。该时期患者往往无症状或症状轻微，但具有传染性[15]。

进展期：病灶明显增多，实变范围明显扩大，呈不同程度实变影。支气管充气征明显增多，局限磨玻璃影的范围扩大、融合，呈大片状模糊影，可不沿支气管束分布[15]。

重症期：肺部病变迅速进展，双肺弥漫性实变、密度不均、边界模糊，可见支气管充气征，非实变区可见斑片状磨玻璃影，病变范围逐渐扩大[15]。

恢复期：患者经过有效的临床治疗，病情减轻，症状改善，进入恢复期。胸部CT显示病灶范围明显缩小，密度减低，数量减少，磨玻璃影吸收。部分患者病变可呈纤维条索影，实变部分逐渐消失[15]。

2.2 典型影像学表现

患者，50岁，男性，主因“发热3 d”于2020年1月23日入住首都医科大学附属北京地坛医院，诊断为新冠肺炎(重型)。既往视神经脊髓炎10年，规律口服吗替麦考酚酯及甲泼尼龙。入院后吸入干扰素、口服洛匹那韦利托那抗病毒治疗。患者呼吸困难，予雾化面罩5 L/min 吸氧，监测脉氧饱和度可维持在95%。入院后肺CT如图2所示，分析该患者此时处于病程早期。病变以中、下肺散在片状磨玻璃病变为主，患者已经出现呼吸困难症状。

因呼吸衰竭加重，该患者于2020年1月24日转入重症监护病房治疗。应用经鼻高流量吸氧，(吸入氧浓度70%，氧流量40 L/min)，脉氧饱和度可维持在93%～95%。考虑患者存在细菌感染高危风险，暂停吗替麦考酚酯，予静脉滴注莫西沙星抗感染，吸入N-乙酰半胱氨酸，加用口服中药治疗。患者体温逐渐降至正常，呼吸逐步稳定。图3为2020年1月26日复查胸部CT。病灶明显增多，局限磨玻璃影的范围扩大、融合，呈大片状模糊影，磨玻璃病变向实变转化，实变范围扩大。该CT结果提示病程为进展期，此时期患者肺部病变迅速进展，呼吸困难进一步加重。

图2 2020年1月23日胸部CT

图3 2020年1月26日胸部CT

经以上治疗，患者呼吸困难症状较前改善，经鼻高流量吸入氧浓度逐渐下调至50%,气流速降至35 L/min,脉氧饱和度可升高至95%～98%。暂停莫西沙星，继续予以吸入N-乙酰半胱氨酸，口服中药治疗。患者病情进一步改善。2020年1月30日复查胸部CT结果如图4所示。CT结果提示重症期，实变进一步加重。但疾病较为典型的特点为临床症状好转早于影像学。此时期患者临床症状明显改善，但肺部CT提示病变仍重，实变完全吸收需要1～2周时间。此时期肺CT实变除考虑病毒性肺炎病程经过外，也需要警惕合并细菌、真菌等其他病原学感染，应结合患者临床表现及实验室结果综合评估。

图4 2020年1月30日胸部CT

图5 2020年2月4日胸部CT

患者呼吸困难症状消失，停用洛匹那韦利托那韦片，暂停口服中药。暂停经鼻高流量吸氧，改为鼻导管吸氧5 L/min吸氧，脉氧饱和度维持在96%～98%。2020年2月4日肺CT结果如图5所示。转至普通病房，后痊愈出院。该CT提示病程进展为恢复期。病灶范围明显缩小，密度减低，数量减少，实变吸收。部分患者残留纤维条索影，提示肺纤维化形成。

在临床治疗中，可以根据发病时间、疾病特点及肺部CT表现判断患者病情所处的阶段。根据临床表现、肺部影像学及实验室检查综合判断患者病情走向。如重症期后肺CT实变持续加重，需考虑是否合并细菌感染；恢复期纤维条索影持续存在，提示肺纤维化形成。

3 对新冠肺炎免疫反应调节及相应治疗方案的思考

3.1 细胞因子风暴(cytokine storm, CS)

SARS-CoV-2病毒的快速复制和细胞损伤、病毒诱导的ACE2下调和脱落、抗体依赖性增强(antibody dependent enhancement, ADE)都是导致细胞因子风暴的原因[16]。ACE2的下调和脱落会导致肾素-血管紧张素系统功能障碍，进一步增强炎性反应，导致血管通透性增强[6]。病毒通过ADE促进摄取感染性病毒-抗体混合物从而与Fc受体Fcγ等受体结合，从而增强对靶细胞的感染[17]。病毒快速复制的初始阶段可能导致大量上皮细胞和内皮细胞死亡和血管通透性增加，触发促炎细胞因子和趋化因子的产生。

3.2 免疫紊乱

几项研究[10, 18]报道淋巴细胞减少是COVID-19的一个常见特征，是提示病情严重程度和病死率的一个关键因素[6]。COVID-19患者的T细胞和NK细胞均减少。记忆辅助T细胞和调节性T细胞在重症患者中明显减少。重症患者外周血CD4+T淋巴细胞及CD8+T淋巴细胞减少并过度活化。免疫组织化学染色显示脾脏和淋巴结内CD4+T淋巴细胞及CD8+T淋巴细胞明显减少[19]。

COVID-19患者免疫系统的破坏可能有两个原因，一是淋巴细胞直接被病毒入侵，二是被细胞因子风暴间接破坏。

临床治疗患者中，监测患者免疫功能受损明显，外周血淋巴细胞总数、CD4+T淋巴细胞及CD8+T淋巴细胞计数显著下降，提示患者存在免疫系统紊乱。

3.3 治疗方案

治疗SARS和中东呼吸综合征(middle east respiratory syndrome, MERS)的经验表明，高病毒效价和随后的强炎性因子和趋化因子反应与冠状病毒感染期间的高发病率和高病死率有关，通过早期干预降低病毒载量，通过免疫调节剂控制炎性反应是改善患者预后的有效措施[20-21]。

3.3.1 干扰素

干扰素是一种抗病毒细胞因子，它可以诱导产生大量的蛋白质，以破坏目标细胞中的病毒复制[6]。除早期给药外，其他时间使用干扰素不会比安慰剂治疗带来更多的好处[22]。临床治疗中患者常出现白细胞减少、腹泻等药物不良反应，目前无证据证明干扰素有效。

3.3.2 潜在抗病毒治疗

洛匹那韦/利托那韦：常应用在HIV病毒感染中，有研究[23-24]提示该药对SARS和MERS中治疗具有治疗作用。洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19的前瞻性临床试验和回顾性研究，不支持其对SARS-CoV-2的抗病毒作用和改善临床预后。

瑞德西韦：被用于治疗美国第一例COVID-19患者[25]，并被证明具有SARS-CoV-2体外抗病毒活性，当前已经完成了2个临床试验研究，结果并不一致[26]。

盐酸阿比朵尔: 广谱抗病毒化合物，能够阻断病毒而融合对抗流感病毒。盐酸阿比朵尔对SARS-CoV-2的抗病毒活性已在体外得到证实，并推荐用于临床治疗[3]。

氯喹和羟氯喹：体外试验[26]结果提示氯喹和羟氯喹对于SARS-CoV和SARS-CoV-2具有抗病毒作用，并被推荐用于临床控制病毒复制治疗[3]。随着广泛的临床应用，目前发现氯喹和羟氯喹对COVID-19的抗病毒作用并不明显，但增加心律失常等不良反应的发生，氯喹和羟氯喹用于COVID-19治疗的弊大于利[27]。

以上抗病毒药物的有效性和安全性尚未在临床试验中得到验证。目前尚缺乏强有力的询证医学证据，证明抗病毒治疗能显著改善患者预后，使患者受益。尤其在病程中后期，病毒直接损伤及免疫损伤已造成患者靶器官损伤，笔者推断抗病毒治疗无效，而药物不良反应会增加脏器负担。

3.3.3 干细胞和免疫球蛋白

根据SARS-CoV-2的病毒学特点，阻断S蛋白与ACE2的结合对治疗病毒感染很重要。静脉输注ACE2间充质干细胞(mesenchymal stem cells ,MSCs)理论上具有免疫调节和修复损伤的肺泡的作用，有望用于严重COVID-19的治疗，但目前缺乏严谨的随机对照研究[16, 28]。静脉注射用免疫球蛋白(intravenous immunogloblin,IVIG)阻断Fc受体，减轻细胞因子风暴，但目前的免疫球蛋白制剂中缺乏针对SARS-CoV-2的S蛋白的特异抗体，不具有中和SARS-CoV-2的作用，也没有临床试验证实其对COVID-19的治疗价值[29]。

3.3.4 糖皮质激素

皮质类固醇通常作为抑制炎性反应[29]的药物使用。在早期治疗SARS患者用糖皮质激素抑制患者免疫防御机制，会增加非重症监护病房患者血浆病毒载量，导致病情加重[30]。所以除非是出于个体化原因，如哮喘或慢性阻塞性肺病加重、感染性休克等，常规不推荐使用激素。对于氧合指标进行性恶化、影像学进展快、炎性反应过度的患者，短期(3～5 d)使用糖皮质激素是适宜的，建议剂量不大于1～2 mg·kg-1·d-1的甲泼尼龙[31]。

3.3.5 恢复期血浆治疗

新冠肺炎康复患者恢复期血浆在急性、严重的SARS-CoV-2患者应用中初步取得了良好的效果[11]。但应在病程早期进行效果最佳，可能起到降低患者病毒载量、减少病毒直接损伤及免疫损伤的作用。尚需要高质量随机对照研究进行验证。

3.3.6 血液净化治疗

血液净化系统包括血浆交换、吸附、灌注、血液/血浆过滤等，可清除炎性反应因子，阻断“细胞因子风暴”，减少炎性反应对机体的损害[29]。早期肾脏替代治疗类似于人工肝技术的治疗原理，是控制细胞因子风暴的有效方法[32]。该疗法应用于重症和危重症患者的早期和中期，“细胞因子风暴”尚未造成严重的脏器功能损伤时效果最佳。

3.3.7 中药治疗

祖国医学在新冠肺炎的治疗中显示了强大的生命力[33]。连花清瘟对甲型H1N1流感病毒、H7N9禽流感病毒等多种流感病毒具有广谱抗病毒作用，可抑制病毒传播，调节免疫功能[34]，并在体外试验中显示出抗SARS-CoV-2活性和抗炎作用[35]。血必净注射液有内毒素拮抗剂、抗炎剂和抗凝剂的作用，被应用于脓毒症治疗中[36]，能改善重症肺炎的症状[37]。金花清感颗粒、疏风解毒胶囊和清肺解毒中药汤剂在临床治疗COVID-19感染中具有潜在疗效，不良反应少[3]。中医药治疗COVID-19具有极大的潜力，需要进一步系统挖掘。

4 关于机械通气相关问题的思考

4.1 机械通气时机

普通氧疗装置包括鼻导管、普通面罩、文丘里面罩和非重复呼吸储氧面罩等。在吸氧流量>10 L/min条件下, 1～2 h后低氧血症无改善或恶化，应用经鼻高流量氧疗或吸入氧浓度超过50%也不能维持SpO2>90%时，无创正压通气吸入氧浓度超过60%和呼气末正压(或持续气道内正压)超过8 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)也不能维持SpO2>90%时，应及时更换为有创正压通气[38]。

而中国研究型医院学会危重医学专业委员会制定的专家共识建议：在中-重度急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)(PaO2/FiO2≤150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa))或高流量鼻导管吸氧和无创通气治疗失败患者中首选有创机械通气[39]。高流量鼻导管吸氧和无创通气治疗失败标准，符合以下任意1条：指脉氧饱和度≤90%和或RR≥30次/min；出现高碳酸血症，呼吸性酸中毒(pH≤7.25)；血流动力学不稳定；多器官衰竭；意识障碍；患者极度不配合[40]。

早期抢先气管插管，深镇静下行有创机械通气，尽快纠正低氧血症，避免因长时 间缺氧引起多器官功能损害，是救治成功的关键[41]。

4.2 早期有创机械通气意义

①非有创机械通气长时间无法改善机体缺氧状态，机体氧债明显增加。早期进行有创呼吸有助于改善组织缺氧；②呼吸窘迫明显，导致跨肺压显著增加，肺应力损伤加重，肺损伤的发生风险增高。早期进行有创通气，充分镇静镇痛，可有效减少肺损伤的发生；③长时间高浓度吸氧甚至吸纯氧，导致肺氧自由基损伤。早期有创机械通气，有助于降低吸入氧浓度，减轻肺氧自由基损伤；④由于缺氧，进食减少，消耗增加，导致机体容量不足；⑤缺氧加重炎性因子风暴，加剧脏器功能损伤[42]；⑥无创机械通气，不利于痰液咳出，肺部感染灶不易清除。早期有创机械通气有助于促进痰液通畅引流。⑦新冠肺炎患者行机械通气物品准备多，操作难度大，早期进行气管插管，患者对缺氧耐受性较好，插管风险相对减小。

遵循“早上早下”的原则，患者有行有创机械通气指征时，应尽早进行有创通气，维持氧合。病情改善后，具备条件时应考虑尽早脱机拔管，减少呼吸机相关性肺炎的发生风险。

4.3 关于俯卧位通气

新冠肺炎所致的ARDS多由于大量肺泡塌陷引起肺容积减少、肺顺应性下降及肺通气血流比失调从而引起低氧血症[43]。纤维支气管镜下，多可见“胶冻样”黏痰阻塞气道。部分危重型患者肺顺应性极差，肺功能丧失严重，最终不得不进行体外膜肺氧合支持治疗。

重症、危重型新冠肺炎患者早期肺部病变以磨玻璃病变为主，因此早期行俯卧位通气，主要目的以促进痰液通常引流为主。新冠肺炎引起ARDS肺的可复张性差，究其原因是病毒引起局部肺损伤导致肺泡开放压力很高，常规肺复张不能使塌陷肺泡复张，而更容易导致周围肺泡过度膨胀[43]。危重型新冠肺炎患者，俯卧位通气是一项非常重要的治疗手段[44]，但需要在适宜时机。早期肺部病变以磨玻璃病变为主，改善重力依赖区病变效果不佳。晚期行俯卧位通气对肺的不均一情况改善不佳，但通过俯卧位通气，可以有助于痰液引流，减轻气道阻力。同时俯卧位通气有助于解除脏器压迫，有利于肺的进一步扩张，同时能解除膈肌运动受限，膈肌位置下移，功能残气量增加，肺泡复张，氧合指数改善[44]。

人类命运休戚相关，新冠肺炎传染性强，危害性较大，在全球范围内广泛传播严重影响人类健康，对世界政治、经济、文化产生深远影响。随着对该疾病的深入研究和国际广泛交流合作，相信人类定能战胜疫情，回归正常生活。