超声内镜检查联合血清嗜铬粒素A检测对消化道神经内分泌肿瘤的诊断价值▲

雷 蕾 肖 迅 张志宏 宋 彦

(四川省医学科学院/四川省人民医院消化内科，成都市 610072，电子邮箱：leileixhnk@qq.com)

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一类较少见的消化系统肿瘤，一般认为起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，是一组具有显著异质性的肿瘤，在消化道中其发生率最高[1]。大多数消化道内分泌肿瘤会分泌血清嗜铬粒素 A(chromogranin A,CgA)并释放进入血液循环，目前CgA已成为诊断NEN最有价值的标志物[2]。超声内镜是集内镜与超声技术于一体的新型内镜，但其对小直径的病灶灵敏度及精确度较低[3-4]。故本研究探讨超声内镜联合血清CgA在消化系统NEN中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2012年1月至2018年1月我院收治的258例疑似消化道NEN患者的临床资料。纳入标准：(1)年龄18～65岁；(2) 接受术前癌症病理检查，且临床资料完整者；(3)患者或家属知情同意。排除标准：(1)远处及淋巴结转移 ；(2)感染性肠道疾病 ；(3)家族性肠道息肉 ；(4)其他系统恶性肿瘤 ；(5)肝肾功能障碍 ；(6)凝血功能障碍 ；(7)合并有精神系统疾病 ；(8)妊娠哺乳期妇女 ；(9)临床资料不全。258例研究对象中，男性125例、女性133例，年龄(47.68±8.04)岁。本研究方案获得医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 收集资料：收集患者一般资料，包括年龄、性别、临床表现、首发症状、超声内镜检查结果、病理结果、肿瘤部位、血CgA水平检测结果等。

1.2.2 内镜检查：研究对象禁食12 h后进行内镜检查。取平卧位，采用Olympus EU-ME1型超声内镜进行检查，导管式微超声探头型号为Olympus UM-G20-29R，环扫超声探头型号为Olympus GF-UCT260，探头频率为7.5～12 MHz。直接观察胃肠道病灶情况后，观察病灶的起源、大小、内部回声情况、边界及有无浸润。通过退镜法观察胰腺，进镜至十二指肠降部，于十二指肠内观察胰头、胰体及其周围结构，于胃窦、胃体、胃底部逐个观察胰体、胰尾及其相邻结构；同时，在超声内镜引导下选择合适位置，避开病变周围血管，对消化道病变行细针穿刺负压吸取组织条，涂片送细胞学检查。检查操作由具有5年以上诊断经验的超声内镜医生完成。

1.2.3 血CgA表达水平检查：采集研究对象晨起7点空腹静脉血5 mL，静置1 h后，3 000 r/min离心10 min，分离血清，于-20℃保存，集中分批进行检测。采用法国Cisbio公司的CgA-RIACT试剂盒(批号180306)检测血清CgA，按说明书进行操作，并设立质量控制。血清 CgA 的临界值为 100 ng/mL，检测值超过临界值定义为阳性。超声内镜检测结果为阳性，且血清CgA>100 ng/mL定义为超声内镜联合CgA检测结果阳性。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；采用Kappa检验进行一致性分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 超声内镜诊断消化道NEN结果与病理结果的一致性检验 超声内镜结果显示，258例研究对象中，210例诊断为消化道NEN，病变部位包括胃49例，十二指肠40例，胰腺55例，直肠43例，结肠23例。部分患者超声内镜结果见图1。病理结果显示，240例诊断为消化道NEN，病变部位包括胃55例，十二指肠42例，胰腺60例，直肠48例，结肠35例。一致性检验结果显示，内镜检查与病理检查诊断结果的一致性一般(Kappa值为0.703，P<0.001)。以病理结果为金标准，超声内镜检查诊断NEN的灵敏度为84.17%、特异度为55.56%，见表1。

图1 消化道NEN超声内镜图

注：A为胃肠胰NEN，病灶呈梭形低回声，大小约6 mm×4 mm；B为结肠NEN，病变呈混合低回声，大小约1.4 cm×1.9 cm，黏膜层明显增厚，黏膜下层完整；C为胃NEN，病变为不均质低回声肿块，表面见线状高回声，正常层次消失，病灶局部突破浆膜层。

表1 超声内镜诊断消化道NEN的结果(n)

2.2 血清CgA诊断结果与病理检查结果比较 一致性检验结果显示，血清CgA水平与病理检查诊断消化道NEN的一致性较好(Kappa值为0.786，P<0.001)。以病理结果为金标准，CgA诊断NEN的灵敏度为87.08%、特异度为77.78%。见表2。

表2 血清CgA诊断消化道NEN的结果(n)

2.3 超声内镜与血清CgA联合检测诊断NEN的效能 一致性检验结果显示，超声内镜联合血清CgA与病理检查诊断消化道NEN的一致性较好(Kappa值为0.836，P<0.001)。以病理结果为金标准，联合检测诊断NEN的灵敏度为89.58%、特异度为83.33%。见表3。

表3 超声内镜与血清CgA联合检测诊断消化道NEN的结果(n)

2.4 单独检测与联合检测的诊断效能比较 超声内镜单独检查或单独检测血清CgA水平诊断消化道NEN的灵敏度、特异度、准确度均低于两者联合检测(均P<0.05)，见表4。

表4 单独检测与联合检测诊断消化道NEN的诊断效能比较(%)

3 讨 论

据文献报告，NEN的发病率为5.86/万[5]。在美国，胃肠胰腺NEN的患病率和发病率分别为35/100 000和5/100 000，比过去40年增加7倍[6]，且在英国、挪威和德国等国家其患病率也呈现类似的变化趋势[7-8]，但患者5年生存率比过去40年提高了20%以上[9-10]，这可能与诊断水平及治疗水平的提高有关[11]。NEN可发生于多种器官和组织，如消化道、支气管、肺、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺髓质和副神经节，其中在消化道中的发病率最高，小肠、直肠、胰腺和胃是最常见的原发部位。美国一项调查显示，胃肠胰腺NEN占全部NEN的 58%，其中17.2%发生于直肠，13.4%发生于空回肠，6.4%发生于胰腺，6.0%发生于胃[12]。由于消化道NEN分布广泛，其临床表现多样，起病具有隐匿性，在肿瘤发生转移前临床表现多不明显，易误诊、漏诊。

常规影像学检查方法如腹部B超和CT，不能对病灶进行准确的定位，尤其是直径小于2 cm的病灶，而超声内镜探头可进入体腔对胰腺进行近距离探查，对胰腺占位性病变的评估具有较高的准确性，特别是对直径<2 cm的病灶非常敏感，甚至可发现直径<5 mm的微小病灶[13]。因此，超声内镜可以用可以对消化系统NEN进行准确的术前定位。但对直径较小的病灶，超声内镜的灵敏度及精确度会较低。Siddiqui等[14]研究发现消化道经内分泌肿瘤直径为>4 cm、3～4 cm、2～3 cm、1～2 cm和<1 cm时，超声内镜的灵敏度分别为93.2%、91.6%、86.9%、75.9%和 40%。此外，超声内镜受操作者的技术水平对检查结果影响较大。Zhang等[15]报告超声内镜对胰腺实性占位诊断的灵敏度和准确度高达 94.7%和97.7%；但Ardengh等[16]研究发现超声内镜对胰腺占位病变的诊断灵敏度仅为 78.4%，而特异度高达99.2%。而导致结果不尽一致的原因可能与操作者技术水平有关，但具体原因还需要结合多方面的检查综合考虑[17]。本研究结果显示，超声内镜检查的敏感度为84.17%，特异度55.55%，诊断结果与病理结果的一致性一般。提示超声内镜检查对NEN有一定的误诊率，需要辅助其他检查以提高诊断准确率。有学者报告，对于胰腺NEN患者，可以采用内镜超声引导下针吸活检术进行诊断，该方法是将穿刺针通过内镜孔道直接穿刺胰腺的可疑病灶，进行细针穿刺抽吸活检，其具有敏感度高、损伤小等优点，是诊断和定位NEN的重要手段，但由于穿刺针直径较小，取样范围有限，从而影响诊断的准确率[18]。

大多数消化道NEN可以分泌多种分泌物进入血液循环，如突触素、CgA、神经元特异性烯醇化酶等。目前，检测分泌物对NEN的辅助诊断有一定价值，其中 CgA是诊断NEN最有价值的标志物。功能性和非功能性消化道NEN患者血清CgA水平均升高[19]。本研究结果显示，CgA诊断消化道NEN的敏感性为87.08%，特异性为77.78%，与病理诊断结果的一致性较好，提示CgA可以用于辅助诊断消化道NEN，但是由于其仅反映整体，并未能精确定位肿瘤部位，因此还需要其他技术协助定位肿瘤位置。此外，质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂、肝肾功能不全、心血管及内分泌疾病、炎症性疾病、胃肠功能紊乱、非胃肠道肿瘤等均可引起CgA水平升高，生长抑素类药物可使CgA水平降低[20]，这使得CgA诊断消化道NEN存在一定的局限性。超声内镜不仅可在内镜下直接观察黏膜外观情况，还可利用超声的功能，清晰显示黏膜的层次及周边血管、淋巴结情况；超声探头在胃、十二指肠腔内进行扫查，可精细观察全部胰腺、胆总管和周边邻近组织的情况，能发现胰腺的早期病变[21]。因此将超声内镜与CgA联合检测或可以提高对消化道NEN的诊断价值。本研究结果显示，超声内镜联合CgA诊断消化道NEN的灵敏度为89.58% ，特异度为83.33%，准确度为89.15%，与病理诊断结果的一致性较好，诊断效能优于单独使用CgA检测或超声内镜(均P<0.05)。因此，在熟练掌握和运用超声内镜技术检测的基础上，联合检测血清CgA含量，可以降低超声内镜对NEN的漏检率，同时能弥补血清CgA不能准确定位病灶的缺点，从而提高检出率及准确度。

综上所述，超声内镜联合血清CgA诊断消化道NEN具有较高的敏感度和准确度，可以弥补影像学诊断特异度低的不足和标志物不可定位病灶的缺点，值得推广应用。