西格列汀对糖尿病合并高血压患者血压、动脉僵硬度和内皮功能的影响▲

杜蓥漩 王 慧

(陆军军医大学附属第二医院内分泌科，重庆市 400038，电子邮箱：195492337@qq.com)

随着社会的不断发展，糖尿病和高血压的患病率逐年升高，已然成为威胁人类健康的两大慢性非传染性疾病[1]。研究显示，糖尿病易导致高血压的发生，而高血压患者亦更易患糖尿病，因此糖尿病和高血压之间存在密切的联系；若两者同时存在，则对大小血管的损害作用更显著，致使心血管疾病的发病率和死亡率增加[2]。因此，糖尿病合并高血压的治疗显得尤为重要，临床上常应用降糖药和降压药联合治疗糖尿病合并高血压患者，对血糖和血压的控制均具有较好的效果，但对血管和脏器的保护作用不佳，因此寻找安全有效的治疗方法是临床上面临的重大问题。近年来，二肽基肽酶4抑制剂西格列汀作为一种新型的抗糖药，已广泛应用于治疗2型糖尿病并取得了较好的临床效果。但目前有关西格列汀治疗糖尿病合并高血压患者的研究较少。故本研究探讨西格列汀对糖尿病合并高血压患者血压、动脉僵硬度和内皮功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2017年1月于我院内分泌科进行治疗的94例糖尿病合并高血压患者为研究对象，完成2年随访93例，失访1例，随访率为98.94%。纳入标准：(1)符合2006年世界卫生组织提出的糖尿病诊断标准，即空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT后2 h血糖≥11.1 mmol/L[3]；(2)符合1999年世界卫生组织提出的高血压诊断标准，即收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg[4]；(3)无药物禁忌证者。排除标准：(1)合并糖尿病急性期并发症者；(2)合并严重的心、肺、肝、肾等重要脏器病变者；(3)合并肿瘤、血管病变、甲状腺疾病者；(4)合并严重感染者；(5)其他原因引起的继发性高血糖或继发性高血压者；(6)妊娠期或哺乳期者。按照随机数字表法分为研究组46例和对照组47例。两组患者的年龄、性别、体质指数、病程、治疗前血糖及血脂差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究已由我院医院伦理学委员会审核，同时患者本人或其家属签署知情同意书。

表1 两组患者一般临床资料比较

组别n餐后2h血糖(x±s,mmol/L)糖化血红蛋白(x±s,%)三酰甘油(x±s,mmol/L)总胆固醇(x±s,mmol/L)低密度脂蛋白(x±s,mmol/L)高密度脂蛋白(x±s,mmol/L)研究组4614.51±2.147.53±1.121.71±0.354.51±0.832.85±0.931.36±0.39对照组4714.47±2.037.48±1.041.64±0.324.53±0.842.67±0.831.39±0.41 t值0.0930.2231.007-0.1160.985-0.361P值0.9270.8240.317 0.9080.327 0.719

1.2 治疗方法 所有患者均接受糖尿病健康教育、生活干预、运动疗法。此外，对照组患者予常规的降糖+降压方法，即二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字 H20023371)+硝苯地平(拜耳医药保健有限公司,国药准字J20040031)，具体用量用法根据患者的实际情况进行调整。研究组在对照组治疗的基础上加用西格列汀(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20120058)，100 mg/次，1次/d。所有患者均连续治疗2年。

1.3 观察指标

1.3.1 24 h动态血压监测：所有患者均于治疗前和治疗2年后进行24 h动态血压监测，采用德国IEM公司MOBIL-O-GRAPH无创性动态血压检测仪检测患者24 h动态血压，将袖带固定于患者左上臂，袖带下缘距离肘横纹2～3 cm，监测期间患者均进行正常的工作和休息，测量血压时要求患者停止一切活动，保持左上肢自然下垂，其余时间可正常活动。6：00～22：00设置为日间血压，每隔30 min测量1次；22：00至次日6：00设置为夜间血压，每隔1 h测量1次。有效测量次数需>80%总次数，记录24 h平均收缩压、24 h平均舒张压、24 h平均脉压。

1.3.2 脉搏传导速度的测定：所有患者均于治疗前和治疗2年后进行脉搏传导速度检测。采用欧姆龙健康医疗有限公司生产的BP-203RPEⅢ网络化动脉硬化检测系统检测患者臂-踝脉搏波传导速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)、颈-股脉搏波传导速度(carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV)，检测前患者应在室温为24℃～26℃的检查室内休息5 min以上，录入患者的年龄、性别、体质量等一般信息，检测时患者穿薄衣平卧于检查床上，将四肢示波压力袖带绑缚在患者的上臂和踝部，袖带下缘距肘横纹2～3 cm、距内踝1～2 cm，并将心音采集装置放置于心前区，袖带的气囊对准左肱动脉和左胫后动脉检测baPWV；将压力敏感探头放置于左侧颈动脉和股动脉检测cfPWV。

1.3.3 血管内皮功能的测定：所有患者于治疗前、治疗后2年抽取清晨空腹肘静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min分离血清，放置于-80℃冰箱中保存待测。采用硝酸还原酶法检测一氧化氮，试剂盒购自南京建成生物工程研究所(批号：20140211)；采用放射性免疫法检测内皮素1、细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)、血管细胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)，相关试剂盒购自北京市福瑞生物工程公司 (批号：20081201)、上海乔羽生物科技有限公司(批号：QN-PS0153)、南京森贝伽生物科技有限公司(批号：SBJ-H0146)。采用美国GE公司生产的 LOGIQ F8彩色多普勒超声诊断仪测量血管扩张率(flow-mediated dilation，FMD)。

1.3.4 随访情况：以电话随访为主，辅以门诊随访和住院随访。起点事件为患者降压降糖治疗后1周，终点事件为发生心血管事件，随访截止日期为2019年1月31日。心血管事件定义为不稳定型心绞痛、非致死性心肌梗死、冠状动脉血运重建、心衰等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0进行统计学分析。计数资料用例数或率表示，比较采用χ2检验；计量资料用(x±s)表示，比较采用t检验进行；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验比较生存率。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后两组患者血糖和24 h动态血压比较 治疗前两组患者空腹血糖、24 h平均收缩压、24 h平均舒张压、24 h平均脉压比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者空腹血糖、24 h平均收缩压、24 h平均舒张压、24 h平均脉压低于治疗前，且研究组患低于对照组(均P<0.05)，但两组患者空腹血糖差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患者血糖和24 h动态血压比较(x±s)

组别n24h平均舒张压(mmHg)治疗前治疗后t值P值24h平均脉压(mmHg)治疗前治疗后t值P值研究组4685.83±5.6577.21±2.939.186<0.001102.09±6.8995.37±3.215.996<0.001对照组4785.26±5.5381.37±2.824.296<0.001102.34±7.0198.62±3.493.257 0.002 t值0.492-6.977-0.173-4.671P值0.624<0.001 0.863<0.001

2.2 治疗前后两组患者baPWV、cfPWV比较 治疗前两组患者baPWV、cfPWV比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后两组患者baPWV、cfPWV低于治疗前(均P<0.05)，但两组患者baPWV、cfPWV差异无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组患者baPWV、cfPWV比较(x±s，cm/s)

2.3 治疗前后两组患者血管内皮功能比较 治疗前两组患者一氧化氮、内皮素1、ICAM-1、VCAM-1水平、FMD比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者以上指标均较治疗前改善，且研究组一氧化氮水平、FMD高于对照组，而内皮素1、ICAM-1、VCAM-1水平低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后两组患者血管内皮功能比较(x±s)

组别nICAM-1(ng/mL)治疗前治疗后t值P值VCAM-1(ng/mL)治疗前治疗后t值P值研究组46232.57±74.21183.69±60.323.4670.001608.95±163.57494.15±103.184.026<0.001对照组47239.62±71.45210.79±65.842.0340.045607.28±162.36545.36±129.672.043 0.044 t值-0.467-2.0680.049-2.105P值 0.642 0.0410.961 0.038

2.4 两组患者心血管事件发生情况及无心血管事件生存情况比较 随访2年内，研究组发生不稳定型心绞痛2例、非致死性心肌梗死3例、冠状动脉血运重建1例，无心血管事件的生存率为86.96%；对照组发生不稳定型心绞痛6例、非致死性心肌梗死4例、冠状动脉血运重建3例、心衰1例，无心血管事件的生存率为70.21%。研究组患者治疗后2年内无心血管事件的生存率高于对照组(χ2=4.982，P=0.026)，见图1。

图1 两组患者无心血管事件的生存情况比较

3 讨 论

2型糖尿病是由胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗共同作用下引起的慢性代谢性疾病，其中胰岛素抵抗与炎症反应具有密切关系，其能够诱导炎症反应的发生，而炎症反应可损伤血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化的发生和发展，增加高血压的发病风险[5]。2型糖尿病合并高血压对血管内皮细胞具有协同损伤作用，进而促进动脉硬化病情的发展，加速对心、肝、肾等重要脏器的损害，从而增加心血管疾病的发生风险[6]。临床中常应用降糖药和降压药联合治疗糖尿病合并高血压患者，该方案虽然能够有效地降低血糖和血压，但患者的获益仍不高[2]。

本研究结果显示，治疗后两组的24 h平均收缩压、24 h平均舒张压、24 h平均脉压均较前降低，且研究组低于对照组(P<0.05)，与Mistry等[7]的研究结果相似。这表明西格列汀具有降低24 h平均收缩压、24 h平均舒张压、24 h平均脉压的作用，且降压作用优于常规治疗。其原因可能为：西格列汀是一种高选择性抑制剂，通过抑制二肽基肽酶4的活性[8]，减少二肽基肽酶4对葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽和胰高血糖素样肽-1的分解，从而使两者在血液中的作用时间延长，促进胰岛B细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，进而提高了血液中胰岛素的浓度，从而起到了平稳、有效的降糖作用；而胰岛素具有扩张血管的作用[9]。

脉搏波动速度是评估动脉僵硬度的特异性指标，还能预测糖尿病肾病的进展和糖尿病后期心血管事件发生情况[10]。本研究结果显示，治疗后两组患者baPWV、cfPWV均较前下降，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)，与Duvnjak等[11]的研究结果相似。其原因可能为：治疗后两组患者的血糖和血压均控制在正常水平，其中二甲双胍通过腺苷酸活化激酶途径抑制糖异生和糖原合成，起到降低血糖的作用，从而延缓动脉僵硬的进程；而西格列汀主要通过抑制二肽基肽酶4的活性，起到抗炎和抗氧化应激的作用，减轻高血糖对血管内皮的损伤，从而延缓动脉僵硬的进程；另外，西格列汀还通过减少末端糖激化产物的形成，减少末端糖基化产物与动脉壁上胶原蛋白的交联，从而减轻动脉僵硬度[12]。而两组患者服用不同的降糖药物后，血糖均控制在正常范围，缓解了高血糖对动脉硬化的影响，因此两组患者的动脉僵硬程度无差异。

本研究结果还显示，治疗后研究组患者体内一氧化氮水平、FMD和2年内无心血管事件的生存率高于对照组，而内皮素1、ICAM-1、VCAM-1水平低于对照组(均P<0.05)，与Widlansky等[13]的研究结果相似。分析其原因为：在高糖的环境中，机体内氧化应激水平明显增高,超氧阴离子增多，并与一氧化氮反应生成氧亚硝基阴离子，使蛋白质酪氨酸残基发生硝基化，生成3-硝基酪氨酸，并改变了蛋白质的功能，同时3-硝基酪氨酸水平能够准确地反映体内过氧亚硝基阴离子的含量。西格列汀能够抑制3-硝基酪氨酸的形成，使过氧亚硝基阴离子的含量下降，恢复一氧化氮的生物利用度，减轻过氧亚硝基阴离子引起的氧化应激反应，并减轻血管内皮的损伤，从而提高无心血管事件的生存率[14]；另一方面，西格列汀能够促进细胞的自噬作用，加快血管内皮细胞的再生，改善血管内皮功能，从而起到保护血管的作用，并降低机体在因心血管事件中的死亡率[15-16]。

综上所述，与单纯常规治疗相比，联合西格列汀能更有效地控制糖尿病合并高血压患者的血压，使24 h内的血压趋于平稳，并改善血管内皮功能，提高患者无心血管事件生存率。 本研究也存在一定不足：未纳入血糖控制不佳患者进行分析研究，无法证实西格列汀是否会对动脉僵硬度产生有益影响，同时由于本研究样本量较少且来源较单一，今后需进行更大样本量的多中心研究。