去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷治疗急性髓系白血病疗效和安全性的系统性评价

韩 芳，李 嘉

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是骨髓造血系统异常增殖引起的血液系统恶性肿瘤疾病，以骨髓和外周血液中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征［1］，临床表现为贫血、出血、感染、发热、器官浸润、代谢异常等，多数病患病情急重，进展迅速，预后凶险，如不及时治疗可危及生命.蒽环类药物柔红霉素联合阿糖胞苷化疗方案（DA方案）在临床上被广泛应用治疗AML，有较好的疗效，但不良反应多，老年人耐受性较差.去甲氧柔红霉素是由柔红霉素衍生而来的新一代蒽环类药物，是柔红霉素的C4 位甲氧基被H 原子所取代而生成的一种新蒽环类衍生物.与柔红霉素相比，去甲氧柔红霉素更易通过血脑屏障［2］，同时半衰期较长（41～69 h），亲脂性也高，可增加骨髓细胞药物浓度，因而更容易穿过肿瘤细胞膜，能更好地破坏肿瘤细胞DNA 单链，抗肿瘤活性约为柔红霉素的5倍［3］，治疗效果更好.此外，其代谢产物甲氧柔红霉素醇同样具有抗肿瘤效果［4］.研究表明［5］，去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷（IA 方案）可明显提高初治AML 的完全缓解率和生存率，但仍缺乏大规模、多中心临床随机对照实验对其疗效及安全性进行验证.

系统性评价主要是对定性或定量合成筛选出来的文献，通过综合分析，得出较为可靠的结论，Meta 分析则是实现系统性评价的重要方法之一.本研究利用循证医学方法，通过全面检索科技文献数据库，获取去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷治疗急性髓系白血病研究文献，按照既定标准筛选、评价文献质量，进行系统评价和Meta 分析，为临床诊疗提供客观依据和用药参考.

1 资料和方法

1.1 文献检索

检索以下科技文献数据库：外文数据库为Pubmed，NCBI 和Cochrane Library（2019 年第12 期），检 索 词 为Demethoxydaunor Ubicin、Idarubicin、Cytosine 1-beta-D-arabinofuranoside、1-b-D-Arabinofuranosylcytosine、cytarabine、cytosine arabinoside、4-amino-1-beta-d-arabinofuranosyl-2（1h）-pyrimidinone、arabinocytidine、Acute myeloid leukemia、AML、RCT；中文数据库为中国知网（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP），检索词为去甲氧柔红霉素、依达比星、埃得霉素、依达霉素、阿糖胞苷、急性髓系白血病、随机对照实验.

采用Cochrane Handbook 的检索策略，辅助纸质文献查询纸质期刊和学术会议论文集.根据纳入文献引文追溯相关文献，提高文献搜索范围.检索时间为建库至2019 年12 月31日，采用VPN 提高检索速率［6］.

1.2 文献纳入标准

（1）研究类型.随机对照实验（Randomized Controlled Trial，RCT）.

（2）研究方式.定量研究.

（3）研究对象.根据血液病诊断和疗效标准（第四版）［7］认定为急性髓系白血病的患者，年龄、种族、国籍和性别不限.

（4）结局指标，纳入的研究对象：①完全缓解（CR）：患者临床症状消失，血常规正常，外周血未见白血病细胞，骨髓中原始及幼稚细胞＜5%；②部分缓解（PR）：患者临床症状有所缓解，外周血偶见原始幼稚细胞，骨髓中原始及幼稚细胞在5%～20%之间；③未缓解（NR）：患者临床症状未能缓解，甚至有所恶化，外周血可见原始幼稚细胞，骨髓中原始及幼稚细胞＞20%.

1.3 文献排除标准

①定性研究的文献；②缺少主要研究指标的文献；③急性髓系白血病认定不符合本文标准的文献；④无对照研究的综述文献；⑤无法提取数据的文献；⑥无法获取全文的文献.

1.4 文献筛选

由两名人员根据检索条件筛查相关数据库，依据文献纳入要求，阅读题目、摘要及全文搜集符合标准文献，如有分歧邀请第三方解决（图1）.

1.5 文献质量评价方法

为提高系统评价质量，纳入文献均由两名经过培训人员依据Cochrane 风险偏倚评价工具5.1 版［8］对纳入文献进行评估.

1.6 提取文献资料

图1 文献筛选流程图

采用预设条件提取纳入文献资料数据（表1），包括：纳入研究基本情况、样本总量、干预措施、疗程和结局指标等.

1.7 统计学方法

利用Cochrane Community 提供的Revman 5.3 软件对文献数据进行Meta 分析，依据Cochrane Q 检验及I2检验监测纳入文献间的异质性，如文献无异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型；如存在异质性（P＜0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型.计算各组之间的相对危险度（Risk Ratio，RR）、率差（Risk Difference，RD）以及95%可信区间（Confidence Interval，CI），检验水准α=0.05，P＜0.05 为差异具有统计学意义.对潜在发表偏倚采取漏斗图分析，并采取逐一排除法，进行敏感性分析.

表1 纳入文献基本情况

2 结果

2.1 纳入研究文献情况

根据文献检索要求初步检索后收集文献2 314 篇，其中外文文献458 篇，中文文献1 856篇.根据文献纳入标准筛选后，共计纳入10 篇文献［9-18］，入选文献样本量总计756 名，其中男性337 名，女性419 名，年龄跨度3～82 岁.各文献采用Jadad 对文献质量进行评价（表1）.

2.2 纳入文献方法学质量评价

纳入研究的10 项研究中，全部提及随机抽取研究对象［9-18］，有4 项［9，12，15-16］提及随机方法为字母表法，无文献提及盲法，有2 项［15-16］提及随访，随访时间为6～12 个月（表2，图2）.

2.3 Meta 分析结果

（1）有效率.IA 方案治疗急性髓系白血病异质性检测结果显示，纳入各研究同质性一般（I2=0%，P=0.74），故采用固定效应模型.Meta 分析结果表明，与DA 方案相比，IA 方案疗效显著，差异具有统计学意义［RR=0.76；95%CI（0.69，0.97），P＜0.001］（图3）.

（2）KPS 评分.Karnofsky 功能评分是评价患者生活质量指标，Meta 分析结果显示，IA 方案治疗急性髓系白血病可提高患者生活质量［RR=-7.44；95%CI（-9.00，-5.88），P＜0.001］，差异具有统计学意义（图4）.

表2 纳入文献方法学质量评价

图2 偏倚风险评价结果比例

（3）并发症.与DA 方案相比，IA 方案治疗急性髓系白血病并未增加相关并发症发病率，白细胞下降［RR=1.13；95%CI（0.66，1.93），P=0.66］；骨髓抑制［RR=1.06；95%CI（0.95，1.19），P=0.28］；胃肠道反应［RR=1.05，95%CI（0.90，1.22），P=0.52］；感染、发热［RR=0.95，95%CI（0.79，1.15），P=0.62］，差异均不具有统计学意义（图5、图6、图7、图8）.

图3 IA 方案有效率的Meta 分析

图4 IA 方案治疗急性髓系白血病KPS 评分的Meta 分析

图5 IA 方案治疗急性髓系白血病白细胞下降亚组Meta 分析

图7 IA 方案治疗急性髓系白血病胃肠道反应亚组Meta 分析

图8 IA 方案治疗急性髓系白血病感染发热亚组Meta 分析

（4）发表偏倚与敏感性分析.使用Cochrane漏斗图研究文献发表偏倚情况，漏斗图呈现不完全对称，表明可能存在发表偏倚.采用逐一剔除法，对剩余数据进行Meta 分析，结果与未剔除之前基本一致，研究结果基本稳定，入选的结果具有代表性（图9）.

图9 IA 方案有效率的漏斗图

3 讨论与结论

目前，关于去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷治疗急性髓系白血病的疗效及安全性文献报道非常多，但多数研究具有一定的缺陷，如杨莉洁等［19］、秦铁军等［20］、钱思轩等［21］，并未采取随机双盲对照实验，观察指标与判断不能统一，选择具有偏倚性.王燕等［22］、徐玥玥等［23］研究虽有随机对照试验，但并未具体提出随机序列是如何产生的，同时样本量太少，甚至仅有34 例，极少的样本量会使实验把握度不足，可能出现阴性结果，结论可靠性低.还有一些研究报道如苏美云等［24］，纳入研究的白血病患者诊断标准，并未明确采用的是较权威的血液病诊断和疗效标准（第四版），方法学上偏倚性较大.而本次研究最大的特点就是对两药联合的疗效和安全性采用了系统、全方位的评价方式，有效地克服了以上研究的不足，结果会更具说服力，结论会更可靠.Meta 分析结果显示，与DA 方案相比，采用IA 方案治疗AML，在疗效、KPS 评分方面都取得了较为明显的效果，差异具有统计学意义（P＜0.001）.

综上所述，已知的证据表明，采用IA 方案治疗AML 值得临床推广应用，但发表偏倚分析显示，Cochrane 漏斗图不完全对称，说明可能有隐性结果未曾检出或者未能发表，加之所纳入文献的总体质量一般，所以此次研究仍有不足之处，仍需大规模对照性的、前瞻性的研究，以进一步明确其疗效及安全性.