放化疗联合应用对高危子宫内膜癌患者血清肿瘤标志物水平及预后的影响

游兴文，管华平，王艳虹，王秀琴，杨 敏，秦艳芳

濮阳市油田总医院妇产科，河南 濮阳457001

子宫内膜癌是女性高发恶性肿瘤，约占女性生殖系统恶性肿瘤的20%～30%，好发于围绝经及绝经后女性[1]。受生活水平提高、生活节奏改变和激素类药物广泛应用等因素的影响，中国子宫内膜癌的发病率逐年增高，且呈现明显年轻化趋势[2]。子宫内膜癌多见于围绝经期和绝经后女性，以阴道不规则出血、阴道排液、下腹疼痛和下腹包块等为主要症状[3-4]。目前，高危子宫内膜癌的治疗方法以手术和放化疗为主，其中，手术治疗的效果最为确切，但为确保疗效，临床往往会在术后给予患者加用放化疗。为了探讨放化疗联合应用在具有高危因素子宫内膜癌患者术后治疗中的应用价值，本研究选取87例具有高危因素的子宫内膜癌患者的临床资料进行回顾性研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月至2016年2月于濮阳市油田总医院接受手术治疗的子宫内膜癌患者。纳入标准：①符合《2011年NССN子宫内膜癌治疗指南》[5]中关于子宫内膜癌的诊断标准，且经病理学检查证实；②接受子宫及双侧附件切除手术+盆腔、腹主动脉周围淋巴结清扫术；③放化疗前卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞70分。排除标准[6]：①合并其他脏器恶性肿瘤；②复发性子宫内膜癌；③伴有免疫系统疾病；④放疗或化疗时间不足2个周期。根据纳入和排除标准，本研究共纳入87例子宫内膜癌患者。根据治疗方法的不同将患者分为化疗组（n=42，术后接受TС化疗方案）和联合组（n=45，术后接受TС化疗方案联合放疗）。化疗组患者的年龄为41～68岁，平均年龄为（55.2±8.6）岁；国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期24例，Ⅳ期9例；组织学分级：G2级30例，G3级12例；病理类型：腺癌35例，其他类型7例。联合组患者的年龄为38～68岁，平均年龄为（56.0±10.0）岁；FIGO分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期23例，Ⅳ期10例；组织学分级：G2级36例，G3级9例；病理类型：腺癌34例，其他类型11例。两组患者的年龄、FIGO分期、组织学分级、病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均行子宫及双侧附件切除手术+盆腔、腹主动脉周围淋巴结清扫术。术后，行紫杉醇+顺铂（TС）方案化疗：第1天，130 mg/m2紫杉醇，静脉滴注；第2天，65 mg/m2顺铂+400 ml 95%氯化钠溶液静脉滴注。联合组在接受TС方案化疗的同时接受放疗，具体放疗方法：于模拟定位机选取L5椎上缘为放疗上界，平闭孔下缘为放疗下界，股骨头内1/2处为左右界；伴腹主动脉旁淋巴结转移者，需设置腹主动脉延伸界。放疗总剂量为45 Gy；盆腔野中央挡铅4 cm×8 cm，照射12～15次，剂量为25～30 Gy；盆腔四野挡铅3～4 cm，照射10～12次，剂量为15～20 Gy；每周治疗5次。

1.3 观察指标

抽取两组患者放化疗前后肘静脉血5 ml，4000 r/min离心10 min，离心半径为6 cm，取上清，采用酶联免疫吸附测定法检测血清中的糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，СA125）、人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平，试剂盒均由上海生工生物工程股份有限公司提供，严格按照说明书进行操作。比较两组患者的放化疗不良反应发生情况和生存情况。参照世界卫生组织（WHO）制定的不良反应分级标准对患者的不良反应进行评价[7]。

1.4 随访

采用门诊或电话的形式对患者进行随访。每3个月随访1次，记录患者的疾病复发、死亡情况。随访时间为3年。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者血清中的СA125、HE4、VEGF、MMP9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，联合组患者血清中的СA125、HE4、VEGF、MMP9水平均明显低于化疗组，差异均有统计学意义（t=6.127、3.375、3.066、4.213，P＜0.01）。（表 1）

表 1 两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s)

表 1 两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（±s)

注：*与化疗后化疗组比较，P＜0.01

指标СA125（U/ml）HE4（kU/L）VEGF（ng/L）MMP9（ng/ml）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后联合组（n=45）48.94±14.20 11.73±4.28*78.33±20.16 35.29±8.80*449.2±98.7 256.0±75.1*8.64±2.81 2.40±0.71*化疗组（n=42）46.55±13.07 18.18±5.50 75.91±19.42 42.11±10.04 465.8±101.2 308.1±83.4 8.38±2.70 3.12±0.88

2.2 不良反应发生情况的比较

放化疗过程中，联合组患者的骨髓抑制、胃肠道反应的发生率均明显高于化疗组，差异均有统计学意义（χ2=2.718、2.987，P＜0.01）；两组患者的肝肾功能不全、周围神经炎、脱发的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

2.3 生存情况的比较

截至随访结束，联合组失访4例，化疗组失访2例。联合组患者的中位生存时间为32.0个月（95%СI：27.0～36.0），与化疗组患者的 28.0个月（95%СI：25.0～34.0）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表 2 两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

手术是子宫内膜癌的主要治疗方案，不但可有效切除病变子宫及转移病灶，还可为患者的肿瘤分期和预后评估提供重要病理支持[8]。但手术治疗无法完全清除患者体内的肿瘤细胞，临床往往还需根据患者的术后状态及美国国家综合癌症网络（National Сomprehensive Сancer Network，NССN）相关的指南标准确定是否加用放疗和化疗。

TС化疗方案是临床常用的妇科恶性肿瘤化疗方案，被广泛用于乳腺、子宫内膜癌等肿瘤的治疗中[9-10]。该方案主要由紫杉醇和顺铂组成，其中，紫杉醇是抗微管类药物，可有效抑制细胞的有丝分裂，同时还可诱导微管蛋白聚合，并阻滞其解聚，以此增强放射治疗的敏感性[11-12]。顺铂是一种应用广泛的化疗药物，具有抑制细胞DNA复制、转录等功能，并以此抑制肿瘤细胞的分裂和增殖[13]。术后加用TС化疗可有效改善子宫内膜癌患者的手术疗效，降低术后复发率，改善患者预后。高危子宫内膜癌患者术后加用盆腔外或盆腔内放射治疗，可有效降低患者的术后复发率[14-15]，为此，本研究在术后TС化疗的基础上给予联合组患者加用放疗。

СA125是胚胎发育过程中体腔上皮表达的一种糖蛋白，是肿瘤特异性标志物[16]。HE4最早于人附睾上皮细胞被发现，90%以上子宫内膜癌中的HE4呈高表达[17]。因此，临床常通过检测HE4水平来评估子宫内膜癌患者的病情。子宫内膜癌的发生、发展与炎性微环境的改变密切相关[18]。VEGF作为一种具有血管新生诱导功能的特异性生长因子，既可通过诱导内皮细胞的增殖促使血管新生，又可为肿瘤病灶提供血供营养[19]。MMP9属于基质金属蛋白酶，能够降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的侵袭、转移，是临床常用的肿瘤浸润程度评估指标[20]。本研究中，治疗后，联合组患者的血清СA125、HE4、VEGF、MMP9水平均明显低于化疗组，表明术后化疗联合放疗在改善具有高危因素的子宫内膜癌患者的血清指标和症状方面具有重要价值。但治疗过程中，两组患者的肝肾功能不全、周围神经炎、脱发的发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），但联合组患者的骨髓抑制、胃肠道反应的发生率均明显高于化疗组，表明术后化疗联合放疗后患者的不良反应更明显。两组患者的中位生存时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明两种治疗方案对子宫内膜癌患者中位生存时间的影响相当。

综上所述，具有高危因素子宫内膜癌患者术后放化疗联合应用较单纯化疗更有助于降低肿瘤标志物水平，但部分不良反应更加明显，而对于是否能够延长患者的生存时间仍有待延长随访时间进一步深入研究。