微脉冲阈值下半导体激光在视网膜疾病中的应用研究进展△

惠靖雯 陈伟 季中琨 李晋齐 赵云

目前，激光光凝仍然是眼底疾病治疗的重要手段之一。虽然近年来玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物已经成为临床治疗部分眼底疾病的一线治疗方案，同时新型眼内类固醇激素缓释剂也应用于临床，但激光光凝治疗仍在包括糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)、视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)、中心性浆液性视网膜病变(central serous chorioretinopathy，CSC)等在内的多种视网膜疾病所致的黄斑水肿患者的治疗中，作为二线或补充治疗方案发挥重要作用。同时，激光光凝仍是治疗缺血性视网膜血管疾病的重要手段[1]。虽然传统激光光凝(conventional laser photocoagulation,CLP)疗效确切，但可产生激光瘢痕、色素沉积、旁中心暗点等损害，治疗有一定局限性[2]。部分患者甚至可能引起视力和暗适应下降、周边视野缺损，色觉障碍或黄斑水肿无法减轻等严重并发症[3]。为了减少这些可能并发症的发生，使激光光凝治疗更安全、温和，近年有学者提出了低强度光凝的概念[4]，即将激光能量控制在既可达到有效治疗作用，又可在最大程度保护组织的范围内。微脉冲阈值下半导体激光(subthreshold diode micropulse laser,SDM)就是低强度光凝研究中较热门的一种。目前，SDM在多种视网膜疾病继发的黄斑水肿的治疗中取得了较满意的疗效，且有效降低了并发症的发生[5]。本文将就SDM的概念、治疗原理以及其对视网膜组织产生的影响进行总结，并就其在多种视网膜疾病治疗中的应用进展进行综述。

1 SDM的概念、原理及优势

SDM是一种短促高频的重复脉冲激光，将连续波激光分割为以毫秒为周期的一系列重复短脉冲，使组织在脉冲间隔期冷却，从而减少热量累积和组织损伤[6]。从作用原理来看，SDM是由一些完整可重复的短脉冲组成的，单个脉冲时间可包括激光作用时间“ON”与间歇时间“OFF”两部分。在“ON”作用时间里，视网膜色素上皮(retinal pigment epithelial,RPE)细胞吸收激光光能，将光能转化成热能，在“OFF”间歇时间里，激光不释放能量，RPE细胞将吸收的热能进行局部扩散，使组织温度降低，这样造成不连续的组织温度升高[7]。由于SDM作用时间短，热量传播距离近，当一次SDM所产生热量的传播距离刚好为一个RPE细胞直径时，那么在这个激光作用时间里就能实现既达到只作用于单个RPE细胞水平，又不会对邻近组织产生热效应的效果[8]。

CLP通过破坏外层视网膜中RPE层及光感受器等组织而形成视网膜瘢痕，以减少其耗氧量，同时光凝后视网膜变薄，从而使脉络膜毛细血管中的氧气更好地通过外层视网膜供给内层视网膜，改善视网膜的缺氧状态，但同时术后也存在色素上皮萎缩、中心视觉敏感度下降、视野缺损、脉络膜新生血管形成及视网膜下纤维增殖等并发症[9]。与CLP相比，SDM所特有的“不连续”工作模式使激光产生的热能向周围视网膜和脉络膜的播散限制到最小程度，曝光时间不连续，对视网膜损伤小[10]。它最大的优点是治疗后无可视光斑，这就避免了CLP治疗后在黄斑区形成视网膜激光瘢痕而影响视功能。

2 SDM对视网膜造成的组织学改变

SDM所采用的激光能量处于损伤阈值即细胞失活水平以下，其光凝温度<20 ℃，对眼底的损伤只是潜在的亚失活状态。它可以通过选择适当的波长，控制激光曝光的热量梯度，从而控制热量扩散，以实现视网膜阈值下光凝。不同波长的SDM对视网膜组织的影响也不同。眼底组织中主要是由黑色素、血红蛋白和叶黄素等3种成分吸收激光能量的。黑色素主要分布在RPE层和脉络膜，叶黄素主要在视网膜黄斑区，而氧合血红蛋白主要分布在视网膜脉络膜动脉系统中[11]。810 nm SDM采用的是半导体红外光，对组织穿透较深，激光大部分能透过视网膜到达RPE和脉络膜[12]。577 nm SDM采用的是纯黄激光，其波长在叶黄素光波吸收峰值(420～500 nm)之外，但黑色素对其吸收较多。577 nm SDM就主要作用于RPE，而对视网膜黄斑区几乎不产生光毒性作用；其次，SDM能通过控制脉冲开与关的时间避免热量的堆积，将热累加效应降至最低；此外，SDM还可以通过调节RPE细胞生物学效应，达到治疗的目的。SDM对视网膜组织的主要作用机制是使激光作用处的RPE细胞受到亚致命损伤，从而刺激RPE细胞增殖和迁移[13]，调节细胞的自身分泌，亚致命损伤后的RPE细胞会在恢复过程中释放细胞因子[14]，改善RPE泵的功能，修复损伤的视网膜屏障[15]。Yu等[16]通过动物实验研究发现，SDM作用于视网膜后会导致视网膜组织中间质细胞源性因子-1、VEGF和β-肌动蛋白等的表达在早期上调，且不同波长的SDM所引起的组织学改变相同，不同激光条件下的蛋白表达差异不明显。

3 SDM在视网膜疾病治疗中的应用

3.1 SDM对糖尿病性黄斑水肿的治疗作用糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)是糖尿病特异性慢性并发症之一，目前临床上DME是造成糖尿病患者视力减退、视功能损伤甚至致盲的主要原因之一，可发生于DR的任何阶段。激光光凝在临床治疗DME方面一直处于重要地位[17]。为比较SDM和CLP在DME治疗效果中的差异，Qiao等[18]纳入7篇临床研究文献进行meta分析，全部纳入研究的DME患者中215眼接受了SDM治疗，210眼接受了CLP治疗，研究比较了不同治疗方法下患眼的最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)和OCT测量的黄斑中央区厚度(central macular thickness，CMT)，以及对比敏感度和视网膜损伤程度。结果发现，治疗后BCVA、对比敏感度和减轻黄斑水肿SDM与CLP具有同样好的治疗效果，但SDM对视网膜组织的损伤程度更小。Fazel等[19]也对比研究了SDM和CLP对DME的治疗效果，将68例DME患者随机平均分为2组，分别进行SDM和CLP治疗，于治疗前及治疗后2个月和4个月分别测量CMT、黄斑中心体积(central macular volume,CMV)和BCVA等指标。结果发现SDM在减小CMT和CMV，以及改善视功能方面比CLP更有效。Inagaki等[12]对比研究了577 nm与810 nm两种不同波长SDM结合直接光凝对DME微动脉瘤的治疗效果，经过随访发现577 nm或810 nm SDM结合直接光凝用于微动脉瘤治疗均可减轻DME，维持视力并在12个月内减少再治疗的频率。与810 nm SDM相比，577 nm SDM的能量更小，适用于微动脉瘤的治疗。

3.2 SDM对CSC的治疗作用CSC是一种以视网膜神经上皮浆液性脱离伴随脉络膜和RPE功能障碍为特点的自限性疾病，发病机制尚未完全清楚[20]。目前对于复发性、慢性发病的CSC患者，光动力疗法和SDM被认为是较有效的治疗措施。Gawecki等[21]通过回顾性研究分析了51例CSC患者进行SDM治疗的疗效，研究过程中评估了患者的BCVA、CMT、CMV、视网膜中央厚度平均值和视网膜下液最大高度等指标，结果显示进行SDM治疗可以促进CSC患者视网膜下液的吸收，治疗后视网膜具有良好的形态学改变，但患者视力不会显著提高。Arora等[22]评估了SDM对急性CSC的疗效，并与未进行任何干预的观察组进行比较，对68眼(SDM治疗组34眼，观察组34眼)急性CSC进行为期6个月的对比观察，比较2组BCVA、视觉对比敏感度以及神经上皮层脱离高度，结果发现SDM能够有效缓解急性CSC，且降低了急性CSC进入慢性期和复发的机会。此外，Malik等[23]研究了SDM治疗慢性CSC的疗效及黄斑区厚度变化，发现SDM对慢性CSC也具有潜在的治疗效果。

3.3 SDM对BRVO继发黄斑水肿的治疗作用BRVO是临床常见眼底病，其发病率在眼底疾病中位居第二，仅次于糖尿病视网膜病变，黄斑水肿是引起其视力下降的主要原因[24]。目前，黄斑区格栅光凝是黄斑水肿的重要治疗方法。近来研究表明，SDM可获得与CLP相同的疗效，但对视网膜的损伤更小，对保护激光治疗眼的视功能有重要意义。郑瑜等[25]采用回顾性系列病例研究观察了577 nm SDM治疗BRVO继发黄斑水肿的疗效，评估治疗前后BCVA、CMT及FFA改变，结果发现577 nm SDM可以有效地提高BRVO继发黄斑水肿患者的视力，减轻黄斑水肿，且该方法损伤小、可以重复治疗，是一种安全有效的治疗手段。Inagaki等[26]为评价SDM治疗对BRVO继发黄斑水肿患者的疗效，对32例BRVO继发黄斑水肿的患者进行为期6个月的随访观察，主要观察指标为BCVA和CMT，结果发现SDM可以控制BRVO继发黄斑水肿，并使视网膜损伤达最小化。陈懿等[27]为探讨SDM联合玻璃体内注射抗VEGF治疗BRVO继发黄斑水肿的疗效，纳入经荧光素眼底血管造影和OCT确诊为BRVO，且病史<3个月的BRVO 继发黄斑水肿患者16例，随机为577 nm SDM联合抗VEGF药物治疗组和CLP联合抗VEGF药物治疗组。通过对比观察BCVA和CMT发现，在治疗BRVO 继发黄斑水肿方面，577 nm SDM联合抗VEGF 药物治疗与CLP联合抗VEGF 药物治疗具有同样良好疗效，但SDM对光感受器细胞的损伤更小，对于治疗黄斑中心无血管区边缘的病变更有优势。

3.4 SDM对视网膜色素变性的治疗作用视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)是一种遗传性的视网膜病变，目前病因不明，与视网膜的变性相关，多数患者会有进行性视力减退，甚至发展到低视力或失明状态[28]。因此，寻找RP的有效治疗方法是十分重要的。Luttrull[29]通过视网膜电图和视功能检查研究了SDM对RP的治疗作用，纳入经图形视网膜电图确诊的RP患者15例26眼，通过观察视觉电生理、BCVA、视觉对比敏感度等指标，结果发现SDM能够显著提高患者视力、视野及视网膜功能等，证实了SDM早期、规律治疗的应用可以减缓RP病情进展并改善预后。

3.5 SDM联合抗VEGF治疗对黄斑水肿的作用VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用[30]。目前抗VEGF药物治疗DME是研究热点之一，但其作用靶点单一，作用时间短，常需多次反复治疗，患者经济负担较大，而SDM联合抗VEGF药物治疗DME可取得较好疗效[31]。孙光丽等[32]对比观察了高密度SDM联合玻璃体内注射雷珠单抗联合治疗与仅行玻璃体内注射雷珠单抗治疗对DME的治疗效果，结果发现雷珠单抗年注射次数在联合治疗组较少，两者差异有统计学意义。治疗后两组CMT、BCVA均较治疗前有所改善，因此其认为两种治疗方法均可有效治疗DME，联合治疗可明显减少雷珠单抗的注射次数，患者依从性较好。Moisseiev等[33]也评估了单独使用SDM治疗和同时联合抗VEGF药物治疗的疗效。随访期间检测患者的视力、CMT以及是否出现相关并发症，结果显示SDM可以显著提高DME患者视力，同时可以降低抗VEGF药物治疗的经济负担，是一种安全有效的治疗方法，可以作为DME早期阶段的治疗选择。

4 总结

综上所述，SDM作为近年来较热门的一种眼底治疗技术逐步应用于临床。由于其能量低、强度小，选择性作用于RPE层不出现RPE层脱色素或脉络膜萎缩斑，能最大限度地减少对视网膜内层及脉络膜的损伤，反应轻，视功能保护效果好，因而在临床应用中显示出独特的优势。虽然SDM和CLP相比具有很多的优势，但仍存在一定的局限性。SDM光凝的具体机制不完全清楚，激光治疗时的光凝斑不可见，操作难度高，较难避免重复光凝和保证光凝间距均匀，治疗能量的选择也不易掌握。其最佳治疗参数及如何尽量减少对视网膜神经纤维层不可逆性损伤仍有待于进一步的临床研究中探索。