来氟米特治疗紫癜性肾炎Meta分析

倪锦玉，张寒放，李冰，翟文生

作者单位：1河南中医药大学第一临床医学院，河南 郑州450000；2河南中医药大学第一附属医院儿科，河南 郑州450000

紫癜性肾炎（Henoch-Schönlein purpura nephritis，HSPN）是过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP）最严重的远期并发症，以蛋白尿和/或血尿（镜下/肉眼）为主要临床表现，也可伴有高血压、肾炎或肾病综合征表现，严重者可出现急性肾衰竭。目前国外报告HSPN的发生率约为20%～88%［1-2］，但根据肾脏病理几乎90%以上HSP病人发生了肾脏损害［3］。虽然大部分HSPN病人预后较好，但仍有25%的病人可能进展为慢性肾炎［4］或者终末期肾病。

目前，本病的治疗方案主要是激素联合免疫抑制剂。来氟米特（Leflunomide，LEF）是人工合成的免疫抑制剂，可抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，影响活化淋巴细胞的嘧啶合成［5］，具有免疫抑制、抗增殖及抗病毒的作用，现已广泛应用于HSPN病人的治疗。本研究对LEF治疗HSPN病人的随机对照试验（RCT）进行Meta分析，以评价其临床疗效及安全性，为其临床应用、推广提供依据。

1 资料与方法

1.1资料来源计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WangFang Data）、维普全文数据库（VIP）、生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Libary、Embase及中国临床试验注册中心中的文献，并追查已纳入文献的参考文献，检索时限为建库至2019年5月，数据库未检索到的文献通过手工检索加以补充。中文文献检索词包括：来氟米特、LEF、爱若华、赫派、紫癜性肾炎、过敏性紫癜肾炎、HSPN等；英文文献检索词包括：leflunomide，henoch-schonlein purpura nephritis，purpuric nephritis，purpura nephritis，henoch-schonlein nephritis，henoch schonlein purpura nephritis，purpura form nephritis，anaphylactic purpura nephritis，henoch schonlein nephritis，hench-schonlein purpura nephritis，anaphylactoid purpura nephritis，hsp nephritis，schonlein-henoch purpuric nephritis.

1.2文献纳入标准（1）研究类型：RCT，无论是否采用盲法或隐蔽分组，限制语种为中文和英文；（2）研究对象：明确诊断为HSPN的病人，其年龄、性别、种族、地域不限，无其他合并症；（3）干预措施：试验组单用来氟米特或来氟米特联合其他疗法，对照组采用除来氟米特以外的其他治疗方法；（4）结局指标：主要结局指标：有效率、24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数、复发率；次要结局指标：不良反应、血浆白蛋白水平。

1.3文献排除标准（1）综述类、理论探讨、经验类文献等；（2）数据无法提取或合成的文献。

1.4文献筛选与资料提取将检索到的全部文献导入到EndNote软件中进行自动查重，查重后的文献通过阅读文题及摘要进行初筛，之后下载文献，根据上述纳排标准确定符合要求的文献。由两名研究人员独立完成，如果出现分歧，由第三方裁定。资料提取的主要内容包括：（1）基本信息，包括论文题目、发表时间，第一作者等；（2）试验组及对照组的研究特征，包括干预措施，样本量，研究时间等；（3）结局评价指标。

1.5质量评价使用Cochrane协作网推荐的质量评价标准评估纳入文献的质量。评价内容包括7个方面：随机分配方案的产生、隐蔽分组、对研究对象及干预者实施盲法、对结局指标评价实施盲法、结局指标数据的完整性、选择性的报告结果、其他偏倚。根据是否符合以上标准，将文献质量分为A、B、C三个等级。

1.6统计学方法使用RevMan5.3软件进行分析。二分类变量资料采用比值比（odds ratio，OR）或相对危险度（relative risk，RR）为效应值指标，连续型变量资料采用加权均数（weighted mean difference，WMD）为效应值指标，各效应量均以95%置信区间（95%CI）表示。采用Q检验法和I2值判断异质性，若I2＜50%且P＞0.1，则实验结果无异质性，采用固定效应模型，否则在排除临床异质性的情况下采用随机效应模型进行Meta分析。Egger's test及Begg's test检测发表偏倚，若结局指标中纳入研究≥10项，绘制倒漏斗图以分析发表偏移的情况。运用Stata 11.0软件进行敏感性分析，以评价Meta分析结果的可靠性。

2 结果

2.1纳入文献概括初步检索共得到文献189篇，根据文献纳排标准，最终入选文献15篇［6-20］，其中2篇文献［16，18］包含2个对照组，按照4项RCT处理，共17项，1 095例病人。所有研究均为中文文献，流程图见图1。

图1 来氟米特治疗紫癜性肾炎病人相关文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的基本特征本系统评价均为在中国进行的RCT，包含1 095例病人，试验组556例，对照组539例。最短治疗周期为2个月，最长12个月。14项研究中试验组干预措施是来氟米特联合激素，其中11项研究对照组是环磷酰胺和/或雷公藤多苷联合激素，3项研究为单纯激素；3项研究试验组干预措施是单纯来氟米特，其中1项研究对照组是环磷酰胺联合雷公藤多苷，2项研究对照组为中药治疗。17项研究中有12项报道了有效率，12项报道了24 h尿蛋白定量，10项报道了尿红细胞计数，5项报道了复发率，10项报道了不良反应，7项报道了血浆白蛋白水平。详细基本情况见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1有效率 本研究共纳入11篇文献［6，9-12，14-17，19-20］，包含了12项研究，802例病人。异质性检验提示无异质性（P＝0.20，I2＝25%），采用固定效应模型分析：以来氟米特为主治疗HSPN的总有效率更高（OR＝3.15，95%CI：2.11～4.72，P＜0.000 01），差异有统计学意义。按照对照组干预措施的不同分为3个亚组，分别是来氟米特组与中药组、激素组、环磷酰胺和/或雷公藤多苷组的比较。其中2项研究［6，9］，共计286例病人报道了来氟米特组与中药组治疗HSPN的有效率，结果显示来氟米特组治疗HSPN优于中药组（OR＝2.35，95%CI：1.16～4.74，P＝0.02）；2项研究［10-11］，共计117例病人报道了来氟米特组与激素组治疗HSPN的有效率，结果显示来氟米特组治疗HSPN优于激素组（OR＝4.53，95%CI：1.75～11.71，P＝0.002）；7篇文献［12，14-17，19-20］，包含8项研究，共计399例病人报道了来氟米特组与环磷酰胺和/或雷公藤多苷组治疗HSPN的有效率，结果显示来氟米特组治疗HSPN优于环磷酰胺和/或雷公藤多苷组（OR＝3.34，95%CI：1.88～5.95，P＜0.000 1）。见图2。

2.3.224 h尿蛋白定量 本研究共纳入11篇文献［7，9-14，16-17，19-20］，共计12项研究，629例病人。异质性检验提示存在异质性（P＜0.000 01，I2＝97%），采用随机效应模型分析，结果提示试验组较对照组更能降低病人24 h尿蛋白定量（MD＝-0.45，95%CI：-0.59～-0.30，P＜0.000 01）。见图3。

2.3.3尿红细胞计数 本研究共纳入8篇文献［7-8，12-13，15-16，18，20］，包含了10项研究，569例病人。异质性检验提示存在异质性（P＜0.000 01，I2＝98%），采用随机效应模型进行分析，结果提示试验组能更好的降低尿红细胞计数（MD＝-7.70，95%CI：-13.48～-1.92，P＝0.009）。见图4。

2.3.4复发率 本研究共纳入4篇文献［7-9，18］，包含了5项研究，317例病人。异质性检验提示无异质性（P＝0.23，I2＝28%），采用固定效应模型分析，结果试验组的复发率更低（RR＝0.65，95%CI：0.44～0.97，P＝0.04）。见图5。

2.3.5不良反应 本研究共纳入9篇文献［7-9，11-13，15-16，20］，包含了10项研究，546例病人。异质性检验提示存在异质性（P＝0.008，I2＝60%），采用随机效应模型分析，结果提示试验组的不良反应较对照组少（RR＝0.55，95%CI：0.32～0.96，P＝0.03）。见图6。

表1 纳入来氟米特治疗紫癜性肾炎病人17项研究的基本情况

图2 来氟米特治疗紫癜性肾炎病人临床总有效率Meta分析

图3 来氟米特治疗紫癜性肾炎病人24 h尿蛋白定量Meta分析

图4 来氟米特治疗紫癜性肾炎病人尿红细胞计数Meta分析

图5 来氟米特治疗紫癜性肾炎病人复发率Meta分析

2.3.6血浆白蛋白水平 本研究共纳入7篇文献［7，10，12-14，16，19］，包含了 8 项研究，372 例病人。异质性检验提示存在异质性（P＜0.000 01，I2＝82%），采用随机效应模型分析，结果提示试验组较对照组能更好的升高血浆白蛋白水平（MD＝4.98，95%CI：3.34～6.62，P＜0.000 01）。见图7。

2.4纳入研究的发表偏倚及敏感性分析以纳入文献的OR值作为横坐标，以标准误SE［log（OR）］为纵坐标绘制结局指标的漏斗图，结果提示漏斗图基本对称，研究的发表偏倚不大。以总有效率为例（见图8），图形左右对称，正态分布，提示发表偏倚可能性较小。应用Stata软件对单项研究进行敏感性分析，逐一进行重新合并、分析后，各合并效应量并无明显改变，提示本研究结果具有稳健性。

图8 来氟米特治疗紫癜性肾炎病人有效率漏斗图分析

图6 来氟米特治疗紫癜性肾炎病人不良反应Meta分析

图7 来氟米特治疗紫癜性肾炎病人血浆白蛋白水平Meta分析

3 讨论

目前HSPN的发病机制尚不明确，可能与遗传、免疫、环境等有关。来氟米特是人工合成的异嗯唑类药物，口服后可在肠壁和肝脏内迅速转化成活性代谢产物，能抑制酪氨酸激酶活性，抑制T细胞、B细胞及非免疫细胞的增殖，抑制核因子-κB（NF-κB）的活化即抑制NF-κB所调控的基因的表达［21］。丁新国等［22］的研究表明，血清中白细胞介素（IL）-6、IL-8及肿瘤坏死因子α（TNF-α）参与HSPN的发生过程，来氟米特治疗HSPN可能与其控制炎性因子的产生，抑制炎症反应有关。一项关于来氟米特治疗难治性肾病的Meta分析表明，来氟米特与环磷酰胺的有效性相当，且来氟米特的不良反应较少［23］。

3.1临床疗效及安全性分析本研究通过系统全面地数据库检索，共纳入15篇文献［6-20］，17项RCT数据，比较了来氟米特与激素、环磷酰胺和/或雷公藤多苷及中药对HSPN治疗的疗效及安全性。Meta分析的研究表明，与对照组相比，来氟米特治疗HSPN在总有效率、血浆白蛋白水平方面有明显改善，能更好地降低复发率、24 h尿蛋白定量及尿红细胞计数，研究结果均差异有统计学意义。9篇文献［7-9，11-13，15-16，20］，共计 10 项研究，描述了来氟米特的不良反应，其中试验组47例，对照组81例，不良反应主要包括变态反应、肝酶异常、胃肠道反应、血细胞计数减少等，试验组的不良反应均较对照组轻微。综上，本篇Mate分析基于当前的研究结果表明，来氟米特在治疗HSPN时具有一定的优势，且不良反应较少。

3.2本系统评价的局限性这项研究有一定的局限性：（1）纳入文献质量大多不高，原因可能是HSPN是一种慢性疾病，病情有轻有重，病程有长有短，病人就诊时间分散，难以进行统一的随机分组及设计盲法，所以大部分研究的方法学质量和结果报告存在不足，由此导致的各种潜在偏倚风险和结果变异性可能会影响结果的真实性。（2）纳入研究治疗周期不同，并且均无长期随访结局指标。现有研究表明，对HSPN病人，尤其是起病年龄较晚，临床表现及肾脏病理较重的病人，应延长随访时间［24-26］。所以这可能在一定程度上影响临床结果，从而使Meta分析的强度和外推性受到一定影响。（3）在17项研究中，试验组包含了两种治疗方法，对照组包含了4种治疗方法，治疗方案并不完全相同，没有统一的试验组和对照组，所以本次研究能说明应用来氟米特治疗HSPN具有一定的疗效，且不良反应较少，但并不能说明来氟米特比对照组的4种治疗方法都要好。（4）虽然已经进行了全面的检索，但符合纳入标准的研究较少，部分结局指标的研究报告更少，仍需要进行更大规模、高质量、多中心的RCT研究。