胸腔积液中CEA、CYFA21-1、NSE和SCC水平在良恶性胸腔积液的诊断价值*

王 茜，董惠霞，夏 睿，严 虹

(南京医科大学附属脑科医院(胸科院区)检验科，江苏南京 210029)

临床上，心源性、代谢性疾病，感染及恶性肿瘤是引起胸腔积液的主要病因[1]。恶性胸腔积液是指原发于胸膜的恶性肿瘤或其他部位的恶性肿瘤转移至胸膜引起的积液，其中肺癌最为常见，约占恶性胸腔积液的1/3[2]。本研究通过测定肺癌患者与良性胸腔积液患者在血清、胸腔积液中癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)和鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)的水平，拟评价肿瘤标志物对于良恶性胸腔积液患者辅助诊断的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2018年6月本院住院患者156例为研究对象。其中恶性胸腔积液患者87例为恶性组，包括鳞癌11例，小细胞肺癌14例，腺癌62例；良性胸腔积液患者69例为良性组，包括结核性胸膜炎35例，肺炎9例，心功能不全9例，脓胸7例，冠心病5例，扩张性心肌病3例，慢性阻塞性肺疾病1例。恶性胸腔积液患者中男57例，女30例，平均年龄(63.24±13.21)岁；良性胸腔积液患者中男52例，女17例，平均年龄(58.00±20.21)岁。恶性组纳入标准：(1)经胸腔穿刺、闭式胸膜活检术、内科胸腔镜、开胸活检、支气管镜活检等确定检测出肿瘤细胞存在的患者；(2)胸腔积液细胞学检查发现肿瘤细胞的患者；(3)病历资料记录完整；(4)肝、肾功能无明显异常，无其他并发症。恶性组排除标准：(1)无明确的病理组织学、细胞学诊断；(2)合并其他系统肿瘤、其他系统肿瘤史或其他系统肿瘤转移所致肺癌患者；(3)肝、肾功能严重异常或患有血液系统疾病患者；(4)病历资料记录不完整。良性组纳入标准：(1)结核性胸膜炎，胸膜病理见结核性肉芽肿和(或)干酪样坏死，胸膜组织中找到抗酸杆菌胸腔积液培养出抗酸杆菌；(2)脓胸，胸膜病理见纤维性增生，大量淋巴、浆细胞及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润，并见大量炎性渗出物，同时胸腔积液的细胞计数及分类结果异常；(3)心功能不全，对患者根据美国纽约心脏病学会分级进行评估。良性组排除标准：(1)无明确的病理组织诊断；(2)细菌学等实验室检查无法提供佐证；(3)有明确诊断的肝肾疾病患者或下腔静脉综合征患者；(4)病历资料记录不完整。本研究经医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知属同意书。

1.2仪器与试剂 CEA、CYFRA21-1和NSE使用电化学发光仪进行检测，购自美国罗氏公司，型号Cobas E601；SCC检测使用全自动化学发光免疫分析仪，购自中国深圳新产业生物医学工程有限公司，型号Maglumi 1000。

CEA、CYFRA21-1、NSE均使用罗氏公司专用试剂。SCC使用化学发光免疫分析仪配套试剂。仪器已经过性能测试，每次开机确保质控合格再纳入数据。

1.3方法

1.3.1胸腔积液检测 患者经穿刺、活检等方法采集胸腔积液5 mL入肝素抗凝管送检。收到胸腔积液标本后按3 500 r/min离心5 min，取上清2 mL，上机待检。

1.3.2血清检测 患者清晨空腹抽取静脉血3～4 mL入带分离胶的真空采血管送检，收到标本在其自然凝固后按3 500 r/min离心5 min后分离血清2 mL，上机待检。如无法立刻上机检测，则冻入-80 ℃冰箱。

1.3.3阳性判断标准 当CEA>8 ng/mL，CYFRA21-1>3.3 ng/mL，NSE>20 ng/mL，SCC>2.5 ng/mL判为阳性。

1.4统计学处理 采用SPSS24.0统计软件进行统计分析。实验数据分布经Kolmogorov-Smirnov检验为非正态分布，故采用中位数(四分位数)[M(P25～P75)]表示。2组间肿瘤标志物水平比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较则采用Kruskal-WallisH检验，两两比较则经Bonferroni法校正。同一患者血清与胸腔积液肿瘤标志物水平比较则采用Wilcoxon符号秩检验。两组间阳性率比较采用χ2检验，多组间阳性率比较及两两比较则采用χ2检验和Fisher确切概率法。

2 结 果

2.1两组患者胸腔积液中4种肿瘤标志物水平比较 恶性组胸腔积液中CEA、CYFRA21-1和NSE的水平明显高于良性组胸腔积液中相应指标，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组SCC水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者胸腔积液中4种肿瘤标志物水平比较[M(P25～P75)，ng/mL]

2.2两组患者胸腔积液中4种肿瘤标志物阳性率比较 恶性组胸腔积液中CEA、NSE的阳性率明显高于良性组胸腔积液中CEA、NSE的阳性率，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组CYFRA21-1、SCC阳性率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3不同病理类型肺癌胸腔积液中4种肿瘤标志物水平比较 将恶性组的患者按照病理类型细分为鳞癌、腺癌、小细胞肺癌3种病理类型，分别与良性组进行4种肿瘤标志物水平的比较。鳞癌组、腺癌组、小细胞肺癌组恶性胸腔积液中CEA水平明显高于良性组，差异有统计学意义(P<0.05)；鳞癌组和腺癌组胸腔积液中CYFRA21-1水平明显高于良性组和小细胞肺癌组，差异有统计学意义(P<0.05)。小细胞肺癌组胸腔积液中NSE水平明显高于良性组、鳞癌组和腺癌组，差异有统计学意义(P<0.05)。鳞癌组胸腔积液中SCC水平虽高于其他3组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4胸腔积液中不同病理类型4种肿瘤标志物水平阳性率比较 CEA和NSE阳性率在鳞癌组、腺癌组、小细胞肺癌组中都高于良性组，差异有统计学意义(P<0.05)，小细胞肺癌组NSE阳性率高于腺癌组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 两组患者胸腔积液中4种肿瘤标志物阳性率比较[n(%)]

表3 不同病理类型肺癌胸腔积液中4种肿瘤标志物水平比较[M(P25～P75)，ng/mL]

注：与良性组相比，aP<0.05；与小细胞肺癌组相比，bP<0.05。

表4 不同病理类型肺癌胸腔积液中4种肿瘤标志物阳性率比较[n(%)]

注：与良性组相比，aP<0.05；与小细胞肺癌组相比，bP<0.05。

2.5恶性组胸腔积液与血清中4种肿瘤标志物水平比较 恶性组胸腔积液中CEA、CYFRA21-1、SCC的水平显著高于血清中相应指标水平，差异有统计学意义(P<0.05)，而恶性组胸腔积液NSE水平虽高于血清NSE水平，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

2.6不同病理类型肺癌胸腔积液与血清中4种肿瘤标志物水平比较 在鳞癌组中，胸腔积液中CYFRA21-1、SCC水平皆明显高于血清相应指标水平，差异有统计学意义(P<0.05)。在腺癌组中除NSE外，胸腔积液CEA、CYFRA21-1、SCC水平皆明显高于血清相应指标水平，差异有统计学意义(P<0.05)。在小细胞肺癌组中，胸腔积液CEA、CYFRA21-1水平明显高于血清相应指标水平，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表5 恶性组胸腔积液与血清中4种肿瘤标志物水平比较[M(P25～P75)，ng/mL]

表6 不同病理类型肺癌胸腔积液与血清中4种肿瘤标志物水平比较[M(P25～P75)，ng/mL]

3 讨 论

胸腔积液是呼吸科的常见病、多发病。对于部分患者而言，胸腔积液可能是肿瘤最初的临床表现，因此判定胸腔积液的病因对于疾病诊断显得至关重要。目前，胸腔积液的细胞学检查被认为是诊断恶性胸腔积液的“金标准”，但灵敏度只有50.0%～60.0%，不足以帮助临床做出决策[3]。即使在胸腔积液中未找到肿瘤细胞，也无法排除罹患恶性肿瘤的可能。随着技术手段的发展，越来越多的肿瘤标志物因其创伤小，易于开展而广泛运用于临床诊疗[4]。

CEA是一种相对分子质量约为22×103的多糖类蛋白复合物，是一种广谱肿瘤标志物，因此，该标志物在肿瘤生长、浸润和转移中起重要作用。本研究发现恶性组胸腔积液中CEA水平以及阳性率都明显高于良性组，差异有统计学意义(P<0.05)。这与其他研究结果相类似[5-6]，表明CEA对良恶性胸腔积液鉴别有辅助意义。相关文献报道，CEA对恶性胸腔积液中腺癌和非腺癌有鉴别意义[7-9]。本次研究发现腺癌胸腔积液中CEA的水平和阳性率与鳞癌与小细胞肺癌之间差异无统计学意义(P>0.05)。与尉艳霞等[8]的研究结果存在不同。可能原因是本次研究标本数较少，在今后研究中可以进一步扩大标本量进行验证。

CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，其存在于单层、复层上皮肿瘤细胞的胞质中，而良性胸腔积液内多存在炎症细胞、间皮细胞、吞噬细胞、浆细胞等，基本无上皮细胞[10]。CYFRA21-1的升高，多意味着是由上皮来源的肿瘤细胞转移所致。可见CYFRA21-1对于良恶性的胸腔积液有一定的鉴别意义。CYFRA21-1同时也是非小细胞肺癌主要检测的肿瘤标志物[11]。本研究显示鳞癌组和腺癌组胸腔积液中CYFRA21-1水平明显高于良性组和小细胞肺癌组，差异有统计学意义(P<0.05)。

NSE是一种正常存在于神经内分泌组织、周围神经组织和神经元中的烯醇酶的γ亚单位，其源于神经内分泌组织或神经层的肿瘤组织。小细胞肺癌属于神经内分泌起源肿瘤，可分泌NSE。NSE在胸腔积液、血液中皆可升高，对小细胞肺癌的诊断、鉴别诊断、判断预后有重要价值[12]。本研究发现NSE不仅在恶性组胸腔积液中水平明显高于良性组，还在小细胞肺癌组胸腔积液中也有高特异性的表达，明显高于鳞癌组与腺癌组中胸腔积液的水平，差异均有统计学意义(P<0.05)。此外，本次研究发现肺癌组患者胸腔积液与血清中NSE水平差异无统计学意义(P>0.05)，这可能是红细胞和血小板中也有NSE存在，所以血清中也易见到其升高[13-14]。

SCC是肿瘤相关抗原TA-4的亚型，最早是从宫颈癌病变组织中得到。正常组织中也有表达，但水平较低。肺鳞癌多来源于支气管上皮细胞鳞状化生。本研究发现肺癌患者胸腔积液SCC的水平高于血清中SCC的水平，差异有统计学意义(P<0.05)。其实除了SCC外，本次研究还发现恶性组中胸腔积液CEA水平高于血清中水平，差异有统计学意义(P<0.05)。这意味着当肺癌侵犯胸膜后，会刺激机体产生胸腔积液，而恶性胸腔积液中含有大量肿瘤标志物，同时由于胸膜腔的封闭性，CEA、SCC等短时间内不易进入血液循环。这也从侧面说明CEA、SCC可以作为判断是否有浆膜侵犯的指标[9]。

4 结 论

对于出现胸腔积液的患者尽快明确病因，可以通过肿瘤标志物的检查进行辅助诊断。肿瘤标志物的检查不仅可以作为鉴别诊断良恶性胸腔积液的方法之一，还可以提示临床注意患者是否有胸膜转移，以及帮助识别原发肿瘤部位[3]。而其快速、费用低、创伤小等优势不仅有利于临床治疗过程中效果的监测，还有利于预后的监测[15]。