对比剂诱导的跨病变压力比值研究现状

张瑞涛 徐昕晔 郭丽君

近年来冠状动脉功能学评价技术在冠心病的诊断和治疗决策中扮演着越来越重要的角色。心肌血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）是冠状动脉功能学评价的“金标准”，其指导的血运重建既改善了冠心病患者的预后，又显现了良好卫生经济学获益，临床应用得到了权威指南的推荐［1］。但FFR检测所需的腺苷等血管扩张剂可能诱发患者胸痛、呼吸困难、心动过缓等不良反应，哮喘等患者存在用药禁忌，且额外增加医疗费用，因此临床应用受到限制。

基于FFR的检测原理，非血管扩张剂依赖的有创冠状动脉功能学评价指标（non-hyperaemic pressure reserve，NHPR）被引入临床，并日益受到重视，包括对比剂诱导的跨病变压力比值（contrast induced fractional flow reserve，cFFR）、瞬间无波形期跨病变压力比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）及静息跨病变压力比值［以下简称静息Pd/Pa］等［2］。NHPR操作过程简便，避免了血管扩张剂的不良反应，逐渐成为冠状动脉功能学研究的热点。目前研究结果表明cFFR、iFR及静息Pd/Pa均与FFR有着非常好的诊断一致率，其中cFFR诊断一致率最高。本文将从cFFR的概念与理论基础、检测方法、研究证据、优势与局限性等方面进行综述。

1 cFFR 的理论基础

cFFR理论基础源于FFR。FFR被定义为冠状动脉狭窄时提供给支配区域心肌的最大血流量与其正常无狭窄时提供给支配区域心肌最大血流量的比值。在腺苷等血管扩张剂诱发心肌微循环最大程度充血使微循环阻力小到忽略不计的状态下，心肌血流量与冠状动脉灌注压成正比，此时，FFR定义可被简化为最大充血状态下的冠状动脉狭窄远端血管内压力（Pd）和狭窄近端血管内压力（Pa）之比［3］。因此，FFR核心假设是引入了微循环充血的概念。1959年，有研究人员证明了给动物冠状动脉内注射对比剂（泛影葡胺）可诱发心肌微循环部分充血，随后这一现象得到了人体试验的证实［4-5］。近期更详细的研究量化了对比剂诱发心肌微循环充血的作用。Abd等［6］对实验犬外周静脉输注对比剂后，通过超声多普勒技术测量的冠状动脉总血流量增加了40%～73%。Adjedj等［7］则进一步通过人体试验对比了冠状动脉内注射腺苷和对比剂后冠状动脉的血流速度，结果表明对比剂的充血作用达到了腺苷诱发的最大充血程度的65%左右，对比剂诱发的Pd/Pa，即cFFR与腺苷FFR相差约6%。

Baile等［8］通过动物实验对对比剂诱发心肌微循环充血的机制进行了研究，比较了离子型低渗对比剂、非离子型低渗对比剂、离子型高渗对比剂的微循环充血作用，结果表明三者均可诱发冠状动脉微循环阻力降低，其中离子型高渗对比剂诱发的冠状动脉微循环阻力下降程度最大，且不受一氧化氮（nitric oxide，NO）拮抗剂影响，提示渗透压是决定微循环充血状态的主要影响因素，这一作用不通过NO途径介导。Adjedj等［7］同时比较了冠状动脉内注射8 ml生理盐水、8 ml等渗对比剂碘克沙醇后的冠状动脉血流量，结果表明二者均可诱发冠状动脉血流量增加，但注射对比剂后血流量增加更显著。该研究推测对比剂替代含氧血液后诱导的一过性低氧状态和刺激内皮细胞旁分泌血管舒张物质可能是对比剂诱发冠状动脉微循环充血状态的机制。尽管目前关于对比剂诱发冠状动脉微循环充血状态的具体机制仍不明确，但对比剂诱发微循环充血的药理作用使其表现出了替代腺苷等血管扩张剂的潜力，在进行冠状动脉功能学评价中发挥了重要作用。

2 cFFR 的测量及对比剂类型和剂量选择

cFFR的测量设备和方法流程与FFR测量基本一致，只是在测量过程中以冠状动脉内注射对比剂代替腺苷等血管扩张剂诱发微循环部分充血。冠状动脉注射对比剂后微循环由充血状态恢复至基线状态的平均时间为（12.6±0.95）s，因此测量cFFR需在注射对比剂后10 s内完成［9］。

目前研究中，cFFR检测所采用的对比剂种类和剂量无统一规定，其中右冠状动脉对比剂剂量多为5～6 ml，左冠状动脉对比剂剂量多为8～10 ml，详见表1［9-15］。MEMENTO-FFR研究［10］和CONTRAST研究［16］亚组分析均表明不同对比剂种类、剂量对cFFR诊断的准确率无明显影响。但Spagnoli等［9］研究发现，在一定剂量范围内（6～10 ml），冠状动脉微循环充血状态随对比剂剂量增加而增加，10 ml为达到最低Pd/Pa值所需的最小对比剂剂量。因此，目前对比剂剂量对cFFR诊断准确性的影响各研究结论并不一致，仍需进一步研究明确。

表1 cFFR 主要研究的对比剂使用方案值

3 cFFR 的适应证

2018年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会（European Society of Cardiology/European Association for Cardio-thoracic Surgery，ESC/EACTS）血运重建指南推荐在临界病变（Ⅰ，A）和多支病变（Ⅱa，B）中进行FFR检查指导介入治疗［1］。cFFR的适应证目前无明确指南推荐意见，但其作为非血管扩张剂依赖的冠状动脉功能学指标，适应证应与FFR类似，尤其适合于存在血管扩张剂禁忌的患者，但受限于对比剂维持充血状态时间较短，应用cFFR评估弥漫、串联病变受限。

4 cFFR 的诊断准确性

De Bruyne等［17］首先将cFFR与FFR进行了比较，在21例患者（给出具体情况，如病变血管及病变程度）中比较了注射罂粟碱、腺苷、腺苷三磷酸、碘苯六醇所测得的Pd/Pa，结果注射对比剂所测的Pd/Pa值低于静息Pd/Pa［（0.68±0.21）比（0.77±0.21），P＜0.01］，但显著高于注射其他血管扩张剂时的Pd/Pa值，显示了cFFR评估冠状动脉病变功能学的潜力。随后发表的一系列研究进一步证明了cFFR与FFR具有很好的相关性，能够相对准确地判断病变是否诱发心肌缺血。RINASCI研究［12］前瞻性地入选了80例患者，对104处临界病变同时进行了cFFR和FFR检测，结果表明cFFR与FFR具有很好的相关性（r=0.94，P＜0.001），与FFR≤0.80对应的临界值为0.83，受试者工作状态曲线下面积（area under curve，AUC）为0.97。CONTRAST研究［12］是多中心、前瞻性注册研究，纳入763例冠心病患者，其中多支病变患者只纳入第一次进行FFR检测的病变，每处病变均重复测量静息Pd/Pa、iFR、cFFR和FFR的检测，结果显示cFFR重复性良好（r=0.99，P＜0.001），与FFR≤0.80对应的缺血临界值为0.83，cFFR的AUC大于静息Pd/Pa、iFR（0.93比0.88比0.88，P＜0.001），与FFR诊断一致率优于静息Pd/Pa、iFR（85.8%比79.9%比78.5%，P＜0.001）。MEMENTO-FFR研究［10］回顾性地纳入了10家医学中心的1026处冠状动脉病变，为目前cFFR规模最大的临床研究，结果表明，对应FFR≤0.80的cFFR缺血临界值为0.85，AUC为0.95，与FFR诊断一致率为89%。汇总现有研究结果显示，cFFR诊断准确率为85.8%～92.5%，AUC为0.89～0.98，判断缺血的临界值为0.83～0.85，诊断表现明显优于静息Pd/Pa和iFR，详见表2［9-15，18-20］。

尽管cFFR诊断表现明显优于iFR和静息Pd/Pa，但多数现有关于cFFR的研究报告与FFR诊断一致率不足90%，影响诊断一致率的因素相关研究较少。CONTRAST研究亚组分析表明，左主干和左前降支近段病变cFFR诊断准确率低于其他病变，原因可能与病变所在血管供血的心肌质量有关，受病变影响的心肌质量越大，静息与最大充血状态的血流动力学差异就会越大，部分充血状态所测量的cFFR与最大充血状态测量的FFR差异也会越大，诊断准确率也就会越低［21］。另外两项CONTRAST亚组分析发现性别、糖尿病并不影响cFFR与FFR的诊断一致率［22-23］。但上述研究结果均来自CONTRAST研究，缺乏其他研究证据支持，进一步明确影响cFFR准确率的因素和机制对于确定cFFR检查更适宜的人群和病变具有重要意义。

为提高cFFR诊断的准确性，cFFR-FFR联合的“杂交策略”，可以在保证诊断准确率的同时减少需要进行FFR检测的患者比例。MEMENTO-FFR研究［10］将cFFR 0.84～0.88定义为灰区，对cFFR处于灰区内的病变进行FFR测量，灰区之外的病变以cFFR结果为准，诊断准确率可以进一步提高到96%，同时78%病变避免了腺苷的使用。这种杂交策略在CONTRAST研究［12］中也得到了验证，以cFFR 0.83～0.89为灰区，cFFR与FFR诊断一致率可达95.3%，同时使67.7%的病变避免使用腺苷。对比iFR、静息Pd/Pa与FFR杂交策略，cFFR与FFR杂交策略可以在达到相似诊断准确率的情况下使更多的病变避免使用腺苷。

5 cFFR 的临床应用前景和局限性

目前，尚无cFFR指导冠心病治疗决策与预后的临床随机对照研究。但前述的多个对比研究均提示相比于同样为NHPR的iFR，cFFR与FFR有更好的诊断一致性和准确性。先前，针对iFR指导冠心病治疗决策和预后的随机对照临床试验（ randomized controlled trials，RCT）证实了iFR临床应用的可行性。DEFINE-FLAIR研究［24］是一项多中心、随机对照、双盲、非劣效性设计的RCT，纳入了2492例急性冠状动脉综合征和稳定性冠心病患者。入选患者被随机分为iFR指导组和FFR指导组。两组患者分别根据iFR≤0.89或FFR≤0.80决定是否进行经皮冠状动脉介入治疗。随访1年后两组间主要不良心血管事件发生率方面iFR并不劣于FFR（HR0.95，95%CI0.68～1.33，P=0.78），而iFR指导组患者腺苷相关不良反应发生率显著减少，并缩短了功能学评价时间。iFR-SWEDEHEART研究［25］同样为多中心、前瞻性RCT，纳入2037例冠心病患者，设计和观察终点类似于DEFINE-FLAIR研究，也证实1年主要不良心血管事件发生风险方面iFR非劣效于FFR（HR1.12，95%CI0.79～1.58，P=0.53）。基于这两项研究，2018年ESC/EACTS心肌血运重建指南推荐将FFR和iFR共同作为指导冠状动脉临界病变功能学评价的指标（Ⅰ，A）［1］。因此，我们推测cFFR具有较好的替代FFR指导临床决策的作用，期待进一步大型临床研究验证。

表2 cFFR 诊断表现的主要研究

与FFR和iFR相比，cFFR测量所需的对比剂是冠状动脉造影所必须的药物，无额外应用禁忌证，拓宽了病变功能学评价的可接受人群；于冠状动脉内注射，不需额外穿刺静脉和相关设备，简化了功能学评价流程和节省费用；与iFR、静息Pd/Pa相比，cFFR为部分充血状态测量的功能学指标，其准确性更好，且无需iFR检测所需的专用软件和仪器；同时，采用cFFR-FFR杂交技术可以在保证诊断准确率的同时减少腺苷的使用。

但是，cFFR目前也存在着明显的局限性：（1）对比剂不能维持稳定的充血状态，因此不能通过回撤压力导丝的方式对弥漫、串联病变进行准确评估；（2）cFFR的测量目前并无标准流程，各个研究所用对比剂种类、剂量也无一致的规定，对比剂剂量对cFFR诊断准确性的影响仍需进一步评估；（3）进行cFFR检测需额外注射对比剂，是否增加对比剂肾病的风险目前缺乏研究证据。

综上所述，cFFR理论基础源于FFR，充分利用了对比剂的药理学作用，与FFR具有非常好的诊断一致率，操作流程简便，避免了血管扩张剂的不良反应，临床应用前景广阔。但在检查所需对比剂剂量、对比剂肾病风险、指导冠心病治疗的预后等方面尚缺乏足够的研究证据，真正走入临床实践前仍需进一步研究阐明相关问题。