胰岛功能指标在胰岛素瘤与胰岛素自身免疫综合征中比较分析

乔丽丽，何庆，贾彦春，陈荷叶，贾红蔚

（1.天津医科大学总医院内分泌代谢科，天津300052；2.河北大学附属医院内分泌科，保定071000；3.天津市南开区三潭医院内科，天津300193）

低血糖是临床常见的内科急症。低血糖症是一组由多种病因引起的血浆或血清葡萄糖水平降低，并足以引起相应症状和体征的临床综合征，而当血浆葡萄糖浓度升高后，症状和体征也随之消退[1]。由于胰岛素瘤（insulinoma）和胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）均表现为低血糖和相对不恰当的高水平血浆胰岛素，两者发病率均很低，临床工作者对两种疾病尚缺乏充分了解，易漏诊、误诊，甚至有将IAS（2/40）误诊为胰岛素瘤进行手术的报道[2]。目前有关胰岛素瘤和IAS 的单独研究报道比较多，但对两者进行研究比较的文章较少，且临床上多依靠影像学检查等对两者进行鉴别，对于两者胰岛功能差异的关注更少。基于上述原因，为此笔者回顾性分析我院14 年明确诊断的胰岛素瘤和IAS 患者资料，本文比较分析几种胰岛功能指标：胰岛素、胰岛素释放指数（insulin release index，IRI）、修正IRI（amended insulin release index）、C 肽、C 肽释放指数（C-peptide release index，CPI）、修正CPI、胰岛素/C 肽在两者中的差别，以及低血糖发作时胰岛素与C 肽相关性，以提高医务工作者对胰岛素瘤和IAS 的鉴别能力。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集天津医科大学总医院内分泌代谢科2005 年1 月-2019 年3 月明确诊断为胰岛素瘤和IAS 患者资料。2009 年美国内分泌学会关于成人低血糖症诊断和治疗临床指南[3]（简称2009年成人低血糖指南）指出：临床低血糖症是指血浆（或血清）葡萄糖浓度低至足以产生包括大脑功能受损在内的症状及（或）体征。目前临床上关于低血糖症时的血糖水平尚有不同意见，本文依据“2009 年成人低血糖指南”为标准，符合Whipple’s三联征（有低血糖症状，发作时低的静脉葡萄糖水平，血浆葡萄糖浓度上升后症状消失）即可诊断低血糖症。

1.1.1 胰岛素瘤入选标准[3]（1）病史采集符合Whipple’s 三联征。（2） 血糖浓度低于 55 mg/dL（3.0 mmol/L）时，免疫化学发光分析（ICMA）测得的血浆胰岛素浓度≥3 μU/mL。（3）无胰岛素促泌剂及外源性胰岛素应用史。（4）瘤体定位阳性。（5）胰岛素自身抗体阴性。

1.1.2 胰岛素瘤排除标准[3]排除药源性低血糖、IAS 等其他原因引起的低血糖。

1.1.3 IAS 入选标准[3]（1）无外源性胰岛素及胰岛素类似物应用史。（2）低血糖发作时胰岛素水平不恰当的升高。（3）化验检查提示高滴度的胰岛素自身抗体。

1.1.4 IAS 排除标准[3]排除了胰岛细胞瘤、肾上腺皮质功能不全、肝脏疾病、降糖药物所致低血糖等原因。

筛选符合上述条件者中既往无严重心脏病、肝肾功能正常者，同时排除家族中类似疾病病史者，并选择治疗前血糖＜3.0 mmol/L、同时检测胰岛素和C 肽水平的资料完整者，共筛选出33 例（其中胰岛素瘤组24 例，IAS 组9 例），符合上述条件的共有89 组数据（胰岛素瘤组69 组数据，IAS 组20 组数据），其中胰岛素瘤组同一患者符合条件的有 2 组数据者 6 例，3、4 组数据者各 7 例，5 组数据者 1 例，IAS 组有 2 组数据者 6 例，1 例患者有 3、4 组数据者各1 例，来源于同一患者的不同组数据，取平均值，最后得胰岛素瘤组数据24 组，IAS 组数据9 组。

1.2 方法 分析3 组数据指标，包括胰岛素、IRI、修正 IRI、C 肽、CPI、修正 CPI、胰岛素/C 肽等，以及分析低血糖发作时胰岛素与C 肽相关性。血糖检测采用葡糖糖氧化酶法，胰岛素及C 肽采用免疫化学发光分析方法检测。IRI：是指血浆胰岛素（mU/L）与同一血标本测定的血糖值（mg/dL）之比。IRI=血胰岛素（mU/L）/[18×血糖(mmol/L)]；部分血糖很低而血胰岛素无明显升高者，可计算胰岛素释放校正指数，公式为：胰岛素释放校正指数=（血胰岛素×100）÷（血糖-30），胰岛素单位为μU/mL，血糖单位mg/mL；若血糖≤1.7 mmol/L，则以0.1 mmol/L 代替修正公式中的分母。CPI=血 C 肽（μg/L）/[18×血糖（mmol/L）]。C 肽释放修正指数=血浆 C 肽(nmol/L）/[血糖(mmol/L)-1.7]。若血糖≤1.7 mmol/L，则以 0.1 mmol/L 代替修正公式中的分母，以避免产生负或无限值[4]，即C肽释放修正指数=血浆C 肽(nmol/L)/0.1(mmol/L)。胰岛素(nmol/L)/C 肽(nmol/L)。对于INS 大于检测值上限的存在，按上限值计算。

1.3 统计学方法 统计分析使用统计软件SPSS 21。计数数据使用χ2检验，样本量小于40，理论数小于5 时使用Fisher 检验结果，计量数据符合正态分布，使用t 检验，不符合正态分布，采用Mann-Whitney检验。ROC 曲线分析各指标对鉴别胰岛素瘤组和IAS 组的作用，cutoff 值通过尤登指数确定。相关性分析采用Pearson 相关性分析方法。分析结果以P＜0.05为有统计学意义的标准。

2 结果

2.1 一般临床资料 入组33 例，其中胰岛素瘤组24 例，IAS 征组 9 例，符合上述条件的共有 89 组数据（胰岛素瘤组69 组数据，胰岛素自身免疫综合征组20 组数据），其中来源于同一个人的不同组数据，取平均值，最后胰岛素瘤组数据24 组，IAS 组数据9 组，患者一般临床资料及不同胰岛功能指标在胰岛素瘤组和IAS 组比较见表1。

胰岛素瘤组和IAS 组的年龄构成和低血糖症状中的中枢神经分布不同，通过协方差分析结果显示年龄和中枢神经对笔者研究的胰岛素、IRI、修正 IRI、C 肽、CPI、修正 CPI、胰岛素/C 肽指标并没有影响（在协方差分析中的P 值均＞0.05）。

2.2 不同胰岛功能指标在鉴别胰岛素瘤和IAS 中ROC 分析 ROC 曲线分析了各指标对鉴别胰岛素瘤组和IAS 组的作用，结果显示在正态化的胰岛素指标中界值/截断值Cutoff=2.096 能够区分胰岛素瘤组和IAS 组，且敏感性和特异性均为1，AUC=1；C肽指标 AUC=0.949，Cutoff=1.192，敏感性为 1，特异性为0.875。在其他指标中除IRI 指标和修正CPI 以外AUC 都在0.9 以上。对胰岛素瘤和IAS 都有很好的鉴别性，见表 2、3。

表1 一般临床资料及不同胰岛功能指标在胰岛素瘤组和IAS 组比较Tab 1 Comparison of general clinical data and different islet function indexes between insulinoma group and IAS group

表2 ROC 分析Tab 2 ROC analysis

表3 各指标Cutoff 值在区分两者中的价值Tab 3 Value of each indicator’s cutoff value in distinguishing the two

2.3 低血糖发作时胰岛素与C 肽相关性研究 在IAS 组中INS 和C 肽之间相关性不显著（r=0.213，P=0.581）。在胰岛素瘤组胰岛素和C 肽水平具有相关性，胰岛素瘤中相关性为 0.695（P＜0.01）。

3 讨论

低血糖症是临床常见的内科急症。目前临床上关于低血糖症时的血糖水平尚有不同意见，当血糖浓度低于55 mg/dL（3.0 mmol/L）时，免疫化学发光分析（ICMA）测得的血浆胰岛素浓度3 μU/mL，血浆C肽浓度为0.6 ng/mL，胰岛素原至少5.0 pmol/L，即可确定为内源性高胰岛素血症[1,3]。内源性高胰岛素血症引起低血糖症的病因有胰岛素瘤、胰岛细胞增生症、IAS 等。

胰岛素瘤是源于胰岛β 细胞的神经内分泌肿瘤，也是器质性低血糖的常见病因。1927 年Wilder等报道了第1 例胰岛素瘤病例，自此临床上开始将高胰岛素血症、胰岛素瘤与低血糖相联系起来。胰岛素瘤发病率相对较低，临床表现差异较大，且瘤体较小，位置隐蔽，易被长期误诊、漏诊[5]。

IAS 又称自身免疫性低血糖，是低血糖症的一种罕见病因，其特征是存在大量内源性抗体，能以可变的亲和力和亲和力结合胰岛素/胰岛素原和（或）胰岛素受体[6]。临床表现为不同程度的血糖失调和低血糖[7-8]。该种疾病亚洲国家报道较多，西方国家报道很少[9-10]。其发病机制尚有争议，目前最广为接受的理论是，遗传易感性与环境触发因素的相互作用导致了具有致病作用的IAA 的产生[6]。目前发现的易感基因有DRB1*0406、DRB1*0403[11]、DRB1*0407 等，其中亚裔人群主要为DRB1*0406。触发因素主要为药物（含巯基的药物为主）[11-13]和病毒感染[14]。

临床上有将 IAS 误诊为胰岛素瘤案例[2，15]，分析误诊原因可能为：（1）两者均表现为低血糖时胰岛素不恰当升高，低血糖发作时胰岛素切点一直以来无统一指标，且相关研究较少，既往研究表明IAS 患者胰岛素水平明显升高，经常超过100 μU/mL[16-17]，而胰岛素瘤患者，胰岛素水平很少超过100 μU/mL[16]。本研究数据ROC 曲线分析显示区别胰岛素瘤和IAS 的胰岛素的最佳切点为124.80 μU/mL，本组研究结果显示修正IRI 在两者中差异更显著。但由于本文入组数据较少，此切点值准确新尚待进一步扩大样本研究印证。（2）很多医院未开展IAA 检测项目。（3）由于糖尿病患者发病率增加，胰岛素使用增多，无论使用动物胰岛素还是人工合成重组人胰岛素[16]、甚至胰岛素类似物[18]均可能诱发人体产生IAA。个别胰岛素瘤患者IAA 可能为阳性。（4）胰岛素微腺瘤通常并不能通过影像学手段确诊，而IAS 也有可能增生、肥大，其胰腺影像学检查结果可能存在异常，极易误诊。夏维波等[2]曾总结报道的40 例IAS 患者，其中5 例被误诊为“胰岛素瘤”；其中 2 例误诊为“胰岛素瘤”的患者曾因 MRI 示胰尾部饱满而手术探查并切除。本组数据中IAS 组胰岛素IAA均阳性且影像学未见明显异常，胰岛素瘤组1 例胰岛细胞抗体弱阳性，但是未进一步随诊抗体动态变化。

低血糖发作时，胰岛素瘤分泌胰岛素、C 肽水平多数呈平行増高[19］，胰岛素释放指数（胰岛素与血糖比值）＞0.4[20]。多篇文献报道胰岛素瘤的胰岛素释放指数为 0.7～4.5，胰岛素/C 肽值也较小[19-20]。IAS 患者C 肽升高程度远不及胰岛素升高程度[17],胰岛素/C 肽明显升高[21]，呈C 肽和胰岛素分离状态[6,22]。本组研究显示低血糖发作时，胰岛素瘤组胰岛素与C肽相关，而IAS 组两者无明显相关，这与既往研究报道相符。近年来有学者研究发现CPI 对胰岛素瘤的诊断也具有重要价值[23]。本组数据研究显示C 肽、CPI 在鉴别胰岛素瘤和IAS 时准确度均较高,C 肽更优于CPI，修正CPI 可靠度一般。

胰岛素瘤和IAS 发病率较低且均表现为低血糖同时伴有高胰岛素血症，临床易误诊。关于胰岛素瘤和IAS 的鉴别诊断，目前临床上更多地是依靠胰岛素自身抗体IAA 测定以及影像学检查。本文通过对两者胰岛功能指标分析比较得出，两者胰岛功能指标有明显差异，利用这些指标在检测中的差异表达，可以提高胰岛素瘤和IAS 在临床中的鉴别诊断，减少误诊率。从本组研究数据中可以明显的发现，IAS 组胰岛素、IRI、修正 IRI、C 肽、CPI、修正CPI、胰岛素/C 肽都明显高于胰岛素瘤组。ROC 分析结果显示，在鉴别胰岛素瘤和IAS 方面，INS 要优于其他胰岛功能指标，其次是胰岛素/C 肽、修正IRI、C肽水平、CPI。基于本组研究数据，笔者建议INS 可作为临床工作中鉴别胰岛素瘤和IAS 的首选指标，在本研究数据中两者胰岛素切点值为124.80 μU/mL。需强调的是由于各个单位使用的胰岛素试剂盒不同，参考值范围不同，本文所得数据是依据我院试剂盒所得。另外由于本文是回顾性研究且胰岛素瘤和IAS 入选样本量较小，统计分析的把握度较低，各项指标的敏感度和特异性较实际偏高，尤其是绘制ROC 曲线明确截定点，可靠性较低，所得结论尚需大样本量研究进一步验证。