氯法齐明治疗结核病的临床应用指南

首都医科大学附属北京胸科医院中国防痨协会临床试验专业分会《中国防痨杂志》编辑委员会

结核病是一种慢性传染病，是由结核分枝杆菌复合群感染后引发的慢性疾病。2019年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)[1]全球结核病报告中显示，2018年全球新发结核病患者约1000万例，约145万例死于结核病，是全球十大死亡疾病之一；2018年约有50万例耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和耐利福平结核病(rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB)的新发病例。由于对现有的抗结核药物耐药率的增加，相比于敏感结核病95%的治疗成功率[2-3]，耐药结核病治疗成功率<44%[4-5]。尽管有贝达喹啉、德拉马尼等新药，2016年WHO耐药结核病治疗指南和《中国耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》都将氯法齐明(clofazimine，Cfz)作为治疗耐药结核病的核心药物之一。但因为氯法齐明在我国应用于抗结核药物治疗的时间较短，尚缺乏氯法齐明治疗耐药结核病的规范性指导意见，中国防痨协会临床试验专业分会与《中国防痨杂志》编辑委员会组织相关专家制定本指南，期望对临床规范使用氯法齐明起到指导性作用。

一、概述

1.氯法齐明介绍：氯法齐明最早在1954年合成[6]，并将其作为治疗结核病的药物，尽管其在体外具有很好的抗结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)活性，但在后续实验中发现，氯法齐明在豚鼠、兔和非人灵长类动物体内的疗效较差，并具有皮肤红染等不良反应，再加上20世纪50—60年代异烟肼、利福平、乙胺丁醇及吡嗪酰胺等一线抗结核药物的出现，氯法齐明应用逐渐减少[7]。由于其在麻风分枝杆菌感染的治疗中发挥了很好的作用，1981年被WHO推荐作为治疗麻风病组合方案的药物之一[8]。除了对MTB和麻风分枝杆菌发挥作用外，氯法齐明也显示出对其他分枝杆菌优异的抗菌活性，包括快速生长分枝杆菌(如脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌及耻垢分枝杆菌)和缓慢生长的分枝杆菌(如鸟分枝杆菌复合群)[9-13]。近年来，随着MDR-TB和广泛耐药结核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB)的广泛流行，以及氯法齐明区别于其他药物的靶标和分子作用机制[14]，人们对其抗结核作用重新产生了兴趣，特别是在孟加拉国开展的含氯法齐明方案治疗MDR-TB的系列研究取得成功并推广应用后，现已成为耐药结核病治疗方案的重要组成部分[15-16]。WHO[17]在2016年的《耐药结核病治疗指南》中将其归为MDR-TB的核心治疗药物。2019年的《WHO耐多药或利福平耐药结核病治疗指南》[18]中，将氯法齐明调整到治疗耐药结核病B组的核心药物。

2.推荐意见评估：本指南采用WHO推荐的证据质量分级和推荐强度系统[简称“GRADE系统”(TheGradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation)]对推荐意见的级别(表1)和循证医学证据的质量(表2)进行评估。

二、分子结构与作用机制

氯法齐明[10-(对-氯苯基)-2，10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪]，别名氯苯吩嗪、克风敏等，分子式C27H22Cl2N4，相对分子质量为473.40，熔点为211～215 ℃，是一种红色的亚胺基苯嗪类药物。氯法齐明的关键结构特征是吩嗪核，在吩嗪核的C-2位具有烷基亚氨基(R-亚氨基)基团，在C-3和N-10位具有苯基取代基[7]。

氯法齐明的作用机制尚不完全清楚。其高亲脂性使得其具有高效跨膜渗透的特性，在pH值为7时氧化还原电位为-0.18 V，有利于细胞内氧化还原循环[19]。氯法齐明也可激活磷脂酶A2的活性，使溶血卵磷脂积聚，从而抑制分枝杆菌生长[20]。氯法齐明亦可加速过氧化氢产生，增强巨噬细胞的杀菌效果[21]。氯法齐明还可通过结合MTB DNA的鸟嘌呤碱，从而抑制细菌的复制和转录，抑制依赖DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，抑制蛋白质合成[22-23]，随后的研究又证实氯法齐明通过影响细胞内氧化还原循环和介导膜的不稳定性产生抗结核作用[14, 24]。同时，氯法齐明与γ-干扰素的协同作用[25]和能逆转MTB衍生因子对吞噬细胞细胞内杀伤机制的抑制作用[26]，也有可能与其抗MTB活性有关。多种作用机制导致氯法齐明与其他抗结核药物相比，更不易产生耐药性[27]。

【推荐意见-1】氯法齐明有多种抗MTB作用机制，最可能的作用机制是通过干扰MTB的核酸代谢，与其DNA结合，抑制依赖DNA的RNA聚合酶，阻止RNA的合成，从而抑制细菌蛋白的合成，发挥其抗菌作用。与其他抗结核药物相比，更不易产生耐药性(1B)。

三、药效学研究

氯法齐明在体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)中显示出了对MTB优异的活性[28-30]，其对MTB标准株的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)为0.12～0.24 μg/ml，对MTB耐药株的MIC范围为0.12～1.92 μg/ml[31]。其中MIC50和MIC90分别为0.25 mg/L和0.50 mg/L[32]。

表1 GRADE系统推荐意见的强度等级

表2 GRADE系统证据质量等级及其定义

氯法齐明对缓慢繁殖的MTB具有较好的抗菌活性，其MIC和最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration，MBC)分别为0.06 mg/L和0.30 mg/L[33]。缓慢繁殖的MTB负责生物膜和肉芽肿的形成，氯法齐明对其生长抑制的作用可促进MTB与其他抗结核药物的接触[33-34]，进而增强抗结核活性。

体外研究显示，乙胺丁醇[35]、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、克拉霉素、卷曲霉素[36]、吡嗪酰胺、利福平、氟喹诺酮类和阿米卡星[37]对氯法齐明可能均具有协同作用，机制可能与增加了MTB细胞壁的渗透性[38]、酸性环境可提高氯法齐明的活性[37]等有关，还可防止MTB对异烟肼发生耐药[27]。但氯法齐明与贝达喹啉合用可能会增加心脏方面的毒性[39]。

用标准株和耐药株分别感染小鼠的结核病模型中，氯法齐明分别降低了小鼠肺脏和脾脏中的MTB数量，虽然活性稍逊于异烟肼，但仍表现出了较好的体内抗结核作用。并且与单独使用抗结核药物利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的小鼠相比，加入氯法齐明后可将治愈时间从6个月缩短至4个月[40]。同时，由氯法齐明、SQ109、贝达喹啉和吡嗪酰胺组成的方案治疗耐药结核病小鼠模型，也缩短了治疗疗程且未出现复发[41]。其缩短疗程的特性可能与后期杀菌活性(late bactericidal activity，LBA)有关[42]。

动物实验证实，不同剂量的氯法齐明在用药最初2周没有表现出明显的抗菌活性，但是随后表现出了与剂量无关的抗菌活性，既不依赖给药剂量也不依赖组织中的药物浓度[43]。同样，在人体中，氯法齐明在治疗的前14天也未能表现出早期杀菌活性(early bactericidal activity，EBA)[33]。其原因可能与氯法齐明对缓慢繁殖的MTB具有较好抗菌活性有关[42]。

氯法齐明的抗菌活性与病理进展状态相关，其在缺氧性肺肉芽肿和干酪样坏死小鼠模型中的治疗效果弱于无干酪坏死组。相反在肉芽肿形成之前使用氯法齐明可恢复药物的抗菌活性[34]。

【推荐意见-2】氯法齐明为杀菌药，与多种抗结核药物有协同作用，对缓慢生长的MTB活性最高，但缺乏EBA，早期应用可缩短治疗疗程(1B)。

四、药代动力学研究

氯法齐明的生物利用度存在个体差异，范围约为45%～62%，与高脂食物同服可增加其吸收，而在没有食物摄入的情况下，血药浓度可减少30%[44]。

氯法齐明每日口服100、300和400 mg，平均血液峰浓度分别为0.70、1.00和1.41 mg/L。

由于氯法齐明的高亲脂性，其主要分布于脂肪组织和网状内皮系统的细胞内[45]，并且组织浓度高于血液浓度，但脑脊液内浓度低。尽管其具有高亲脂性，但在干酪性肉芽肿中无法渗透聚集。对患者的肉芽肿病变进行检查，发现氯法齐明主要在肉芽肿的外围区域(由巨噬细胞、上皮样巨噬细胞和淋巴细胞组成)积聚，其水平明显高于坏死中心区域[42]。

氯法齐明从组织中代谢及排泄至体外的速度缓慢。单次给药后半衰期约10 d，连续给药后半衰期至少在70 d以上[46]。动物实验表明，连续给药4～20周、停药3～12周，血浆氯法齐明水平仍高于对MTB的MIC[43]。氯法齐明的缩短疗程和降低复发率的特点也归因于其较长的半衰期、较高的组织蓄积[47-48]，以及持续的抗生素后效应(post antibiotic effect，PAE)；动物实验中，未接受氯法齐明治疗的小鼠，停止治疗后MTB立即开始再生长；而接受氯法齐明治疗的小鼠中，MTB再生长延迟至6周后[49]。

约11%～66%的药物经粪和胆汁排泄，以原型及代谢产物经尿排泄占0.01%～0.41%，少量由痰液、皮脂、汗液排泄，乳汁中也含有药物。根据药代动力学模型分析，氯法齐明是中度至强效细胞色素P450超家族(cytochrome P450 proteins, CYP)3A4/5抑制剂和弱CYP2C8和CYP2D6抑制剂。因此，与氯法齐明合用时，CYP3A4/5底物的药-时曲线下面积(AUC)增加的可能性不容忽视[50]。

【推荐意见-3】氯法齐明口服吸收存在个体差异，高脂食物有助于其吸收，生物利用度为45%～62%，主要分布于脂肪组织和网状内皮系统细胞内，半衰期长，存在持续的抗生素后效应(1B)。主要经肝脏代谢，肾功能异常患者无需调整剂量(1A)，与经CYP3A4/5代谢的药物合用时，可能需要减少后者的剂量(2B)。

五、耐药机制

MTB临床分离株对氯法齐明的耐药率较低，我国曾收集90株XDR-TB临床分离株，体外药敏试验结果表明其中5株(5.6%)对氯法齐明耐药，这5株对氯法齐明耐药菌株对贝达喹啉的MIC均高于后者MIC的4倍上限值[51]。

对氯法齐明耐药的菌株97%具有rv0678基因突变，其中包括rv0678基因中53位密码子(60.0%)和157位密码子(20.0%)的突变，该基因编码Rv0678蛋白药物外排泵[52-54]，该突变也表明其可能导致对贝达喹啉的交叉耐药[52, 55]。Rv0678蛋白是抑制mmpS5-mmpL5基因表达的转录调节因子，mmpS5-mmpL5基因是编码多底物MmpS5-MmpL5外排泵的基因[53, 56]。rv0678的耐药相关突变体(RAV)已显示可导致贝达喹啉(2～8倍)和氯法齐明(2～4倍)的MIC升高[57]。MTB对氯法齐明耐药的其他相关基因，如rv1979c和rv2535等，尚未确定其耐药机制[54]。

【推荐意见-4】氯法齐明的耐药率较低，其耐药机制尚未完全确定，与贝达喹啉可能存在交叉耐药，所有接受氯法齐明或贝达喹啉治疗的患者都应行贝达喹啉或氯法齐明的表型药敏试验(1C)；同时若检测到rv0678基因的突变，则也应调整治疗方案(1C)。

六、临床应用研究

(一)MDR-TB/XDR-TB的治疗

Meta分析结果显示，包含氯法齐明的化疗方案治疗耐药结核病成功率范围为16.5%～87.8%，平均治疗成功率为61.96%[8]。在另一项长达15年的研究中， MDR-TB患者经过平均608 d的包含氯法齐明的化疗方案治疗后，治疗成功率为75%[31]。与不含氯法齐明化疗方案组相比，含氯法齐明组痰菌阴转率更高，促进空洞愈合更快，痰菌阴转治疗时间更短，复发率更低[58-61]。“十三五”国家科技重大专项重大新药创制平台开展的氯法齐明治疗耐药结核病的系列研究也证实，含氯法齐明化疗方案治疗MDR-TB的试验组较对照组获得了更高的成功率，以及更快的痰菌阴转时间。在3个月治疗结束时，68.7%的试验组患者出现痰培养阴转，而对照组仅为55.99%[62-64]。该重大专项的另一项研究结果表明，试验组和对照组的治疗成功率分别为65.1%和47.3%，对照组明显低于试验组。

另外，多项临床研究证实，包含氯法齐明的化疗方案成功缩短了MDR-TB的治疗疗程，且治疗成功率约为84%～89%[65]。孟加拉国的一项初治MDR-TB患者的研究，采用包含氯法齐明的短程治疗方案[4～6高剂量Gfx-E-Z-Cfz-Km-Pto-H/5高剂量Gfx-E-Z-Cfz(Gfx：gatifloxacin，加替沙星；E：ethambutol，乙胺丁醇；Z：pyrazinamide，吡嗪酰胺；Cfz：clofazimine，氯法齐明；Km：kanamycin，卡那霉素；Pto：prothionamide，丙硫异烟胺；H：isoniazid，异烟肼)，前面数字代表月数，强化期结束时痰菌没有阴转的患者增加2个月的强化期]将治疗周期由20个月缩短至9～11个月[65]，治疗成功率为87.9%[66]。另一项研究纳入515例患者，其中50%的患者完成9个月的疗程，95%的患者完成12个月的疗程；435例治疗成功的患者中有93.1%进行了至少1年的随访，其中11例治疗失败或复发，治疗失败或复发最大的危险因素是对氟喹诺酮类药物耐药[65]。西非9个国家采用该短程方案治疗成功率达到81.6%，即使在HIV阳性的患者中也取得了相当高的治疗成功率[67]。喀麦隆一项研究报告，包含氯法齐明的短程化疗方案治疗成功率为89%，随访1年无复发[68]。

值得注意的是，氯法齐明治疗XDR-TB较MDR-TB患者的治疗成功率低[69- 70]，除此之外，氯法齐明只用于强化期的治疗成功率(66%)低于用于强化期和巩固期全程的治疗成功率(87%)，故认为治疗过程中使用氯法齐明治疗周期越长，治疗效果越好[66]。而且有Meta分析结果表明，氯法齐明可明显改善患者的治疗成功率而不影响死亡率[71]。

【推荐意见-5】应用含氯法齐明的化疗方案治疗MDR-TB/XDR-TB患者，可使空洞愈合更快、痰菌阴转时间更短、复发率更低(1A)。同时，全程应用的疗效好于单纯强化期应用(1A)，应用周期越长，疗效越好(1B)。

(二)MDR-TB并发HIV感染/AIDS患者的治疗

氯法齐明不仅用于治疗单纯结核病患者，同样也用于并发AIDS的结核病患者。含氯法齐明的化疗方案用于治疗耐药结核病并发AIDS患者，较不含氯法齐明的化疗方案痰菌阴转率和治愈率均更高[72]，治疗成功率从28.6%提高至50%[8, 72-73]。对于严重的XDR-TB并发HIV感染患者，含氯法齐明的化疗方案可使患者6个月痰菌阴转率提高2倍[72]。一项系统回顾和荟萃分析纳入3489例MDR-TB患者，治疗方案含有氯法齐明者成功率为62.0%(95%CI：52.8%～71.1%)，且并发HIV感染患者的成功率与总体成功率差异无统计学意义[8]。

使用氯法齐明可提高并发HIV感染的结核病患者治疗效果的机制为：其通过抑制Kv1.3(一种由效应记忆T细胞优先表达的钾通道)选择性地扩增中央记忆T细胞[74]，从而增强对HIV的相关免疫，进而改善治疗效果。此外，氯法齐明还可能影响抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)后的免疫重建。晚期免疫抑制患者的ART治疗可能导致免疫重建炎性综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)，导致宿主免疫力恢复延迟[75]；氯法齐明可能通过预防IRIS，同时保持对HIV的特异性效应T细胞反应的完整性[76]，改善结核病并发HIV感染患者的治疗效果。

【推荐意见-6】应用含氯法齐明方案治疗MDR-TB并发HIV感染患者，痰菌阴转率、治疗成功率更高(1B)；同时可改善患者免疫功能，预防HIV感染患者治疗后并发症(1C)。

(三)耐药结核性脑膜炎患者的治疗

氯法齐明不能很好地通过血脑屏障，但是小鼠实验显示其能广泛分布于脑组织[77-78]。目前，尚无相关临床试验数据评估氯法齐明治疗耐药结核性脑膜炎的效果，在耐药结核性脑膜炎中的治疗价值未知，但有专家认为其可用于中枢神经系统感染[79]。

【推荐意见-7】尚未见氯法齐明应用于耐药结核性脑膜炎的报道，若不能组成有效方案时，可尝试使用(2C)。

(四)Q-T间期延长的MDR-TB患者的治疗

目前，尚无纳入Q-T间期延长的患者进行氯法齐明治疗MDR-TB效果评价相关的临床试验。一项纳入373例MDR-TB或非结核分枝杆菌(NTM)病患者的回顾性临床研究，仅记录有3例心脏相关不良事件，但都与药物无关；单独或联合使用可致Q-T间期延长的药物(氯法齐明、莫西沙星、贝达喹啉、德拉马尼或大环内酯类)是相对安全的。60例(16.1%)患者接受了连续的心电图监测，在10例(16.7%，95%CI：8.0%～30.7%)患者中观察到显著的Q-TcF(Fridericia法心率校正的Q-T间期)改变(Q-TcF>500 ms或增加>60 ms)，并未出现临床事件。但此类药物联合使用的数量越多，Q-T间期延长的越多[80]。

【推荐意见-8】氯法齐明应谨慎用于Q-T间期延长的MDR-TB患者(2C)；应用时应密切监测心电图的变化(1A)，特别是与其他可致Q-T间期延长的药物(莫西沙星、德拉马尼、贝达喹啉或大环内酯类)合用时。

(五) 特殊人群的治疗

1.儿童：关于儿童MDR-TB患者使用氯法齐明的有效性和安全性方面缺乏数据[81]。尼日尔的一项采用短程化疗方案(4～6Km-Gfx-Pto-Cfz-Z-高剂量H-E/5Gfx-Cfz-Z-E)的研究报告，纳入了120例MDR-TB患者，其中成人(92%，110/120)和儿童/青少年(8%，10/120)9个月化疗方案的治疗成功率分别为88%和83%，12个月化疗方案的治疗成功率分别为90%和75%[82]。但在一项纳入了641例MDR-TB儿童患者的Meta分析显示，氯法齐明与儿童治疗成功之间未见明显相关性(OR=0.55,95%CI：0.02～19.20；P=0.714)[83]。还需要更多临床试验和数据来验证氯法齐明对于儿童结核病的有效性和安全性。

2.妊娠期妇女：在一项纳入了5例MDR-TB妊娠女性的研究中，其中1例患者治疗方案含有氯法齐明，该患者从诊断妊娠前12个月开始直至产后维持该方案，痰涂片及培养持续阴性，并且未观察到结核病传播至新生儿[84]。

【推荐意见-9】氯法齐明可应用于儿童MDR-TB患者，其短程化疗方案的疗效不如成人患者(2C)，安全性有待考察(2C)。氯法齐明可应用于妊娠MDR-TB患者，安全性和疗效有待进一步研究(2C)。

七、适应证

根据以上的基础和临床研究结果，结合WHO及我国相关指南，氯法齐明治疗结核病的适应证如下：(1)RR-TB、MDR-TB、XDR-TB的治疗方案中，作为方案的核心药物；(2)初治、复治、单耐药和多耐药结核病不能构成有效方案者[85]；(3)肝肾功能损伤不能组成有效方案者[85-86]。

【推荐意见-10】氯法齐明可应用于耐药结核病治疗(1A)，以及不能组成有效方案者(1B)。

八、禁忌证

1.绝对禁忌证：对本药品过敏者禁用。

2.相对禁忌证：(1)孕妇：本药品大剂量可引起动物子代和胚胎植入率减少，药品能透过胎盘，对胎儿的影响报道不一[23]，但未证实对人体具致畸性[87-88]。(2)哺乳期妇女：本药品可进入乳汁，使接受哺乳的新生儿和儿童皮肤染色，哺乳期妇女应避免使用[23]。因发现动物子代出生后3 d其皮肤或脂肪组织色素减退，故不推荐哺乳期妇女应用本药品。(3)有胃肠疾患或胃肠疾患史、肝功能损伤者。(4)用药期间，患者出现腹部绞痛、恶心、呕吐、腹泻时，应减量、延长给药间期或停药[89]。

【推荐意见-11】对氯法齐明过敏者禁用(1A)；孕妇慎用、哺乳期妇女应避免使用(1B)。

九、剂量、用法及制订化疗方案

(一)剂量与用法

虽然有研究显示25～600 mg的不同剂量，治疗效果差异并没有统计学意义[28]，但大部分研究的该药品推荐剂量为100 mg/d[90-91]。WHO[92]耐药结核病指南中建议，前2个月使用200 mg/d，后续使用100 mg/d，患者耐受性较好。

目前，氯法齐明对儿童的安全性和有效性数据尚不足，《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》[23]推荐2～5 mg/kg，1次/d，最大剂量100 mg/d。如果需要较低的剂量，可以隔日给药，不宜将软胶囊打开。中国防痨协会[93]发布的《耐药结核病化学治疗指南(2019年)》建议剂量为100 mg/d。肾功能异常患者无需调整剂量，严重肝脏疾病患者谨慎使用或需要减少剂量[86]。

(二)化疗方案的制订

MDR-TB短程治疗方案强化期4～6个月采用大剂量异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星、丙硫异烟胺、氯法齐明、阿米卡星，巩固期5个月采用乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星、氯法齐明，总疗程9～12个月，氯法齐明可以全程使用。4个月强化期结束痰菌不能阴转的患者强化期可延长2个月。

（1） P.P.P与T.T.T。1958年美国研究人员阿萨德提出了T.T.T概念，即冷冻食品品质保障的时间、温度和耐藏极限；随后，美国人左尔在该基础上提出了P.P.P概念，即冷冻食品质量还取决于材料、冻前处理、速冻生产、包装等条件，针对低温食品业加工具有显著指导作用。

长疗程化疗方案可根据患者的药敏试验结果制订个体化化疗方案，根据WHO[18]的指南在长疗程的治疗方案中至少应该包括5种有效的抗结核药品，首选药品为左氧氟沙星/莫西沙星、贝达喹啉和利奈唑胺；次选药品为氯法齐明、环丝氨酸/特立齐酮。上述药品不能组成方案时可以添加其他药品。

【推荐意见-12】成年耐药结核病患者可采用的氯法齐明初始剂量为200 mg/d，2个月后使用100 mg/d(1A)；也可全程使用100 mg/d(1A)。儿童患者为2～5 mg·kg-1·d-1，可以隔日给药(1B)。长程或短程方案都应全程使用(1A)。

十、不良反应及临床应用注意事项

几乎所有患者服药后均会出现不同程度的皮肤和黏膜红染，多在2～4周后逐渐出现，呈粉红色、棕色，甚至黑色，并使尿、痰、汗液显红色，少数患者并可发生光敏反应。着色程度与剂量、疗程呈正比。停药2个月后色素逐渐减退，约1～2年才能褪完[94]。应注意个别患者因皮肤着色反应而导致抑郁症。可通过胎盘进入乳汁，使接受哺乳儿童皮肤染色，孕妇避免应用本品，哺乳期妇女不宜应用本品。

个别患者可出现皮肤色素减退。约70%～80%用本品治疗的患者皮肤有鱼鳞病样改变，尤以四肢为主，冬季常见，可伴皮疹和皮肤瘙痒，使用润肤乳可部分缓解，停药后2～3个月可好转。

较多患者服药后有胃肠道反应，恶心反酸较多见，呕吐和腹泻较少，与剂量相关。故有胃肠疾患史及对本药品不能耐受者慎用，用药期间患者出现腹部绞痛、恶心、呕吐、腹泻时，应减量、延长给药间期或停药[89]。

Q-T间期延长，发生率较少；同时使用贝达喹啉和莫西沙星时需密切监测，若Q-T间期超过500 ms 时，应停用[85]。

可致血红细胞沉降率加快，血糖、白蛋白、血清氨基转移酶及胆红素升高，血钾降低，故可能导致对诊断的干扰，但发生率较少。

可发生药物性肝损伤或黄疸，故肝功能损伤者慎用，较少见。

可致阿斯综合征，较少见。

可发生脾梗死、肠梗阻、上消化道出血等急腹症症状，因此应高度注意服药期间出现急腹症症状者,较少见。

【推荐意见-13】氯法齐明(100 mg/d)治疗MDR-TB患者，安全性良好，最常见的不良反应为皮肤和黏膜红染，可出现光敏反应，停药后可恢复，可能有Q-T间期延长，很少危及生命(1A)。

综上所述，氯法齐明对MTB敏感株和耐药株均具有较好的体外和体内药物活性。除此之外，因其独特的作用机制和较长半衰期的特性，使其可能具有加快痰菌阴转速度和缩短治疗疗程的优势。主要不良反应为皮肤红染和胃肠道反应，安全性较好，值得临床推广。然而对于含氯法齐明的短程治疗方案的制订，以及剂量和疗程的选择方面，还有待做进一步研究。

执笔者101149 首都医科大学附属北京胸科医院(初乃惠、陈效友、周文强、荆玮、聂文娟、戈启萍)

参与讨论与撰写本指南的单位与作者(排名不分先后)： 430030 武汉市肺科医院(王卫华、杜鹃)； 400016 重庆医科大学附属第一医院(王璞)； 518112 深圳市第三人民医院(邓国防)； 330006 南昌，江西省胸科医院(邓爱花)； 266043 青岛市胸科医院(刘玉峰)； 102206 北京，中国疾病预防控制中心(刘剑君、李仁忠)； 050048 石家庄，河北省胸科医院(吴树才、李志惠、谢兰品)； 410004 南华大学附属长沙市中心医院(李春香、裴异)； 410013 长沙，湖南省胸科医院(杨坤云)； 130599 长春，吉林省结核病医院(孙鹏、杨国立)； 200433 同济大学附属上海市肺科医院(沙巍、顾瑾)； 154007 黑龙江省佳木斯市传染病院(邱超)； 210003 南京市第二医院(江苏省传染病医院)(张侠、胡春梅)； 056002 河北省邯郸市传染病医院(张春艳)； 101149 首都医科大学附属北京胸科医院(陆宇、段鸿飞、滕田璐)； 830049 乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区胸科医院(阿尔泰)； 350008 福建省福州肺科医院(陈晓红)； 450015 郑州，河南省传染病医院(陈裕)； 550004 贵阳市公共卫生救治中心(陈静)； 150500 哈尔滨，黑龙江省传染病防治院(金龙)； 132506 吉林市结核病医院(姜晓双)； 100095 北京老年医院(曹文利)； 261041 山东省潍坊市第二人民医院(韩文革)； 212021 江苏省镇江市第三人民医院(潘洪秋)； 710100 西安市胸科医院(党丽云、任斐)； 110044 沈阳市胸科医院(陈巍)； 310003 杭州，浙江省中西医结合医院 浙江省结核病诊疗中心(蔡青山)； 710100 西安，陕西省结核病防治院(仵倩红)；100035 《中国防痨杂志》期刊社(薛爱华、李敬文、范永德、郭萌)

指导专家：肖和平 成诗眀