利伐沙班和阿司匹林联用在老年非瓣膜性心房纤颤患者中的抗凝效果

王栋梅，丁美幸，吴晓珂

(焦作市第二人民医院 心血管内科，焦作 454001)

非瓣膜性心房纤颤为老年人群常见持续性心律失常疾病，人群发病率在1%～2%，其治疗主要为华法林、阿司匹林等抗凝药物干预，以预防血栓和卒中的发生[1-2]。较之传统抗凝药物，利伐沙班起效更快，治疗期间无须常规监测凝血功能和调节抗凝药物用量，其在非瓣膜性心房纤颤预防栓塞和卒中风险预防中的效果已得到多项研究证实[3-4]。且岳玉国等[5]的研究表明，小剂量利伐沙班与阿司匹林在非瓣膜性心房纤颤抗栓治疗中的应用经济有效。本研究亦采用小剂量利伐沙班联合阿司匹林进行老年非瓣膜性心房纤颤患者抗栓治疗，并观察其对血小板及微粒(microparticles, MPs)促凝活性的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月～2019年9月我院收治的120例老年非瓣膜性心房纤颤患者为研究对象。纳入标准：患者均符合《2016年欧洲房颤管理指南》中非瓣膜性心房纤颤诊断标准；年龄≥60岁；性别不限；用药依从性好；临床资料完整；患者及其家属知情同意。排除标准：罹患瓣膜性心脏病、脑血管疾病、血栓疾病、肝肾功能障碍、肿瘤疾病、免疫功能异常者，以及经其他抗凝抗血小板干预者。

120例老年非瓣膜性心房纤颤患者采用随机数表法随机分为研究组(n=60)和对照组(n=60)。研究符合伦理学标准，且两组患者均签署了知情同意书。研究组和对照组基线资料情况见表1，两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

表1 两组基线资料比较 n=60

1.2 治疗方法

研究组接受小剂量利伐沙班片(5 mg/d，厂家：Bayer Pharma AG；规格：10 mg*5片*1板；批号：H20181081)联合阿司匹林肠溶片(75 mg/d，厂家：江苏平光制药有限责任公司；规格：25 mg*100 s；批号：H32026317)进行抗凝治疗；对照组采用华法林片(厂家：Orion Corporation Orion Pharma；规格：3 mg*100片；批号：H20171095)进行抗凝治疗，起始剂量2.5 mg/d，根据国际标准化比值(international normalized ratio， INR) 变化调整华法林用量，维持INR在2.0～3.0，2周/疗程，患者均连续治疗、观察6个月。

1.3 观察指标和检测方法

检测两组治疗前和治疗6个月后的活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶原时间(prothrombin time，PT)等凝血功能指标、血小板计数、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine, PS)阳性(PS+)血小板、总MPs、血小板释放的微粒(platelet releasing microparticles,PMPs)以及血小板和 MPs促凝血时间等血小板及MPs促凝活性指标水平，统计两组出院后再次入院、栓塞、出血及死亡等不良临床事件的发生情况以及不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件，计数资料比较采用卡方检验，计量资料比较采用独立样本均数t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组凝血功能指标、血小板及微粒促凝活性指标变化比较

与对照组比较，研究组治疗6个月后的血小板计数、PS+血小板、总MPs及PMPs水平降低，同期PT、APTT、血小板及MPs促凝血时间延长(P<0.05)。与治疗前比较，两组治疗6个月后的血小板计数、PS+血小板、总MPs及PMPs水平降低，同期PT、APTT、血小板及 MPs促凝血时间延长(P<0.05)。见表2。

表2 两组凝血功能指标、血小板及MPs促凝活性指标变化比较 n=60

与同组治疗前比较，a:P<0.05；与对照组比较，b:P<0.05

2.2 两组不良临床事件发生率比较

与对照组比较，研究组不良临床事件发生率降低(P<0.05)。见表3。

表3 两组不良临床事件发生率比较n=60, 例

与对照组比较，a:P<0.05。

2.3 两组不良反应发生率比较

两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较n=60, 例

3 讨论

非瓣膜性心房纤颤常发生在老年人群中，其引发的栓塞是该病致残和致死的重要原因[6]。选取有效药物进行抗栓治疗、预防栓塞形成是非瓣膜性心房纤颤干预的重要环节。传统心房纤颤抗栓药物主要为阿司匹林和华法林，两者抗栓效果有异，且治疗过程中需监测凝血功能变化情况，并根据凝血功能变化调节抗栓药物用量，治疗过程复杂，依从性较差，且部分患者抗栓效果不佳[7-8]。利伐沙班为新型口服抗凝药 (novel oral anticoagulants, NOACs)，可阻断凝血酶生成的级联放大反应，从而起到抗凝作用。对新血栓的形成可良好控制的同时，利伐沙班的出血风险较之华法林等抗凝药物更低，且治疗过程中无须定期监测凝血功能，治疗便利，有助于改善患者用药依从性，在心房纤颤抗凝治疗中应用广泛[9-10]。不同剂量利伐沙班的抗凝作用相差较大[11]。通过小剂量利伐沙班联合阿司匹林等抗凝药物干预，可有效改善抗凝效果[12]。

本研究亦采用小剂量利伐沙班联合阿司匹林进行老年非瓣膜性心房纤颤的抗栓干预，观察了其抗栓效果，并与单纯使用华法林抗栓治疗进行了比较。结果显示，相对于单纯使用华法林进行抗栓干预，小剂量利伐沙班联合阿司匹林应用于老年非瓣膜性心房纤颤患者可有效延长PT、APTT，降低血小板计数值，减少出院后再次入院、栓塞、出血及死亡等不良临床事件的发生，其抗凝、抗血栓形成效果良好，有助于改善预后及减少出院后再次入院、栓塞、出血和死亡等不良临床事件的发生。其机制可能是在阿司匹林影响血小板激活从而降低血栓形成风险的基础上，小剂量利伐沙班阻断凝血酶生成的级联放大反应，将凝血功能维持在出血和血栓形成平衡点上，既达到抗栓治疗的目的又降低了机体出血风险，患者皮下/黏膜轻微出血、镜下血尿、肉眼血尿、大便潜血阳性等不良反应少，治疗效果和安全性良好。本研究亦采用小剂量利伐沙班联合阿司匹林对老年非瓣膜性心房纤颤患者血小板及MPs促凝活性的影响，结果显示，相对于单纯使用华法林进行抗栓干预，小剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗老年非瓣膜性心房纤颤可更有效地降低PS+血小板、总MPs及PMPs水平，延长血小板及 MPs促凝血时间，降低血小板及微粒促凝活性，这可能是利伐沙班或其与阿司匹林联合抗凝干预起效的重要途径之一，尚需进一步相关研究证实。

综上所述，小剂量利伐沙班和阿司匹林可有效进行老年非瓣膜性心房纤颤患者的抗血栓干预并改善预后，而降低血小板及微粒促凝活性可能为其作用途径。