浅议奶的非营养功能—奶与奶制品潜在健康功能的前瞻性研究动态

文郭利亚 黄 锐 杜兵耀 任大喜 胡长利 张养东*

（1 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所；2 河南科技学院；3 中垦华山牧乳业有限公司’4 浙江大学动物科学学院奶业科学研究所；5 江苏南京卫岗乳业有限公司）

近20 年来，乳品营养或乳品化学领域的研究者，对哺乳动物奶汁的新发现和研究集中在一个焦点上：奶与奶制品中存在着种类众多、含量甚微、作用明显的生物活性物质（Biologically Active Compounds in Milk）。这些生物活性物质对哺乳动物后代的作用，并不完全是传统意义上的营养功能（Nutritional Functions），而是不经过一般营养成分的完整代谢循环，发挥“机体调节、维持身体生化、生理平衡”的健康功能[1]。《奶与奶制品化学及生物化学（第二版）》将其归类为“奶的非营养功能（Non-nutritional Functions of Milk）”[2]。“非营养功能”对食品科学来说并非一个新概念[3]，但此说法在我国奶业产业及研究中少见提及，不但较为陌生，且与传统认识存在差异。

本文主要是对《奶与奶制品化学及生物化学（第二版）》内容的一些学习总结和思考，与大家交流分享，抛砖引玉，以期引起国内同行和相关人士关注。同时，也期望交流汇集更多信息和讨论，征得奶的“Non-nutritional Functions”更合适的中文译名。

奶的非营养功能概念及释义

奶汁的概念及基本作用

奶汁，也可称作乳汁，是雌性哺乳动物所产生的一种特殊生物体液，目前地球上生存着超过4 000 种哺乳动物，每种都有独特的奶汁。奶汁的作用是满足分娩出生的幼体动物在其生命最初时期的生长发育所需的全部营养，直到幼体动物发育到有能力利用其他食物资源来维持生存的程度，即“断奶”。在哺乳期，母体的奶汁可以满足幼体动物健康生存和生长发育的全部需求。因此，奶汁在食物营养学上历来也享有“完全食物（Complete Nutritional Requirements）”的美誉[2]。

本文讨论奶的非营养功能自有特点，与药品及其他食物不完全一样。其本质上依然属于奶汁营养成分组成，但是具有某些确定的特殊性作用[3]。在国际上，奶业研究者对这些特殊性功能，给出的早期文字描述是“特定的生化、生理功能，对人体健康的影响力巨大”[1]。本文将聚焦于此类“特定的生化、生理功能”，即重点介绍奶的非营养功能研究动态。同时，本文所述的“奶汁”“乳汁”及“奶”，除非另有说明，均指生乳，即从健康奶畜乳房中挤下的可能经过过滤和冷却，但未经过加热和其他处理的奶[4]，因为无论对奶进行热杀菌还是非热杀菌处理，都会改变奶的非营养功能成分的结构和性质。

非营养功能概念的提出及发展

奶的非营养功能，是Fox等学者在1998年《奶与奶制品化学及生物化学（第一版）》一书中，第一次提出的一个全新的、发展中的概念[5]，但当时没有给出具体定义或释义。然而概念的出现并非偶然，一方面食品行业很早就有利用乳脂、乳蛋白等成分作为调理食品质地状态等用途，并且将此类效应称为某类乳成分的“功能”；另一方面，早在1965年，国际医学等领域就开始关注奶酪加工中出现的“糖巨肽”[6]，之后许多研究发现“乳蛋白的衍生肽”可能具有潜在的多种生物活性功能[7，8]。然而，《奶与奶制品化学及生物化学（第一版）》对奶的功能性的论述，无论篇幅和深度都非常有限，乳蛋白的功能探讨只有两个小节，分别是第四章中：“4.15 Functional Milk Proteins（限于改善食品理化性质的功能）”和“4.16 Biologically Active Proteins and Peptides（侧重于蛋白质和多肽潜在的生物活性功能）”。2015年出版的《奶与奶制品化学及生物化学（第二版）》，有关章节发生了明显变化，第一版中的“4.15 Functional Milk Proteins（功能性牛奶蛋白）”继续得以保留，但修改成了“4.18 Functional Milk Protein Products（功能性牛奶蛋白产品）”；第一版中的“4.16 Biologically Active Proteins and Peptides（生物活性蛋白和肽类）”的内容则大幅扩容，新增了含有12个小节的独立一章，即“Chapter 11. Biologically Active Compounds in Milk（奶中的生物活性成分）”，这是第二版中最大的更新部分，也是全书一个新的亮点。

在第二版更新的时间里，现代生物化学对蛋白质衍生的多肽等物质的认识也进一步深化，发现由氨基酸构成的一类小分子蛋白质，具有与蛋白质相同的化学组成，不仅是生命的重要组成部分，还能够担当沟通组织细胞与器官之间的信息因子，具有直接参与人体细胞的代谢活动等作用[9]。

尽管第二版的出版时间与第一版间隔近20 年，然而“奶的非营养功能”作为一个持续发展中的新概念，至今依然没有给出具体确切的定义，可见概念的定义还未到成熟定型之时，仍尚待更多的实践和证明。这些新的研究动向将会给全球奶产业、乳品功能和人类健康，带来更大的开拓和发展空间。

图1 牛奶的非营养功能示例[1]

非营养功能的外延内容

由于迄今未见以语言文字给出“奶的非营养功能”的术语释义，只能在找到的有关资料中，梳理一些哺乳动物奶的“非营养功能”的可能内容，即定义的“外延”。

长期以来人类对牛奶的了解，远超其他哺乳动物的奶汁。历史上很早就有利用新鲜牛奶来解毒和清洗伤口的记载，18世纪之前，人类就知道牛奶里含有抗菌、抑菌成分，例如乳过氧化物酶、免疫球蛋白等。近年来，奶类研究也高度集中在牛奶上，但研究工作很少将牛奶从传统的“营养功能”提升到“非营养功能”的层次进行分析。本文以牛奶为例，探讨牛奶的非营养功能的外延内容。

从图1可以发现，牛奶的非营养功能，在骨骼健康、心脏健康、体重控制、情绪调整、免疫防御、消化系统健康、口腔健康等多个方面发挥作用。追溯根源，这些功能主要由乳蛋白和肽类提供，包括免疫球蛋白、酶和酶抑制剂、结合蛋白或载体蛋白、生长因子和抗菌剂等[2]。除此之外，牛奶里的脂类、糖类、维生素、微量元素等其他营养素也可能具有生物活性，或是构成生物活性物质的必要组成部分。

图2 牛奶中的生物活性物质

图1显示，中心位置是“牛奶里的生物活性物质”，说明这些生物活性物质是产生非营养功能的主要成分。研究发现，牛奶里的生物活性物质包含很多种类（图2）[1，2]。

生物活性物质（Bioactive Components）的定义仍在发展之中，目前并没有统一的结论。主流说法和概念，是指能够影响生物学过程的底物，对身体功能或身体状况乃至身体健康产生影响的成分。也有学者认为，食物中的生物活性物质还应包括两个必须条件[2]：一是膳食中的组分必须能在实际生理条件下发挥明显的可度量的生物学效应；二是测得的生物活性必须对健康有利，不得有毒性、致敏性或致突变性等有害效应。一些研究者对奶中的生物活性物质，按生理功能提出了分类体系，包括胃肠系统发育、活动和功能，新生儿发育，免疫系统发育，以及微生物活动（包括抗生和促生作用）4 个方面[2]。但此分类系统局限在纯理论探讨，而在具体研究和讨论多种生物活性物质类型时，显得不够全面，仍然主要采用传统营养成分归属来源的方法进行分类，且该分类系统也容易产生一种导向：认为生物活性物质是以源于蛋白类的物质居多，源于其他营养素的较少。因为传统营养成分中的脂肪、碳水化合物、金属微量元素、维生素等某些物质生理功能的发挥，也多是在与某些特殊蛋白片段或与蛋白协同后才能产生[1]。

从奶中生物活性物质看奶的非营养功能

奶中蛋白质类生物活性物质

1880年前后，从化学角度研究已认识到，哺乳动物奶汁中最主要的蛋白质可以分为酪蛋白和乳清蛋白两大类，两者性质不同，在乳品工业中均占有重要地位。随着对非营养功能认识的提升，酪蛋白和乳清蛋白正变得越来越重要，新的证据表明，它们不仅是重要的营养物质，而且在人类新陈代谢和维护健康过程中起着至关重要的特殊作用[2]。

奶中多肽类物质

氨基酸序列和空间结构，是决定蛋白质性质和功能的关键。早期形成这个概念的事实多来自于乳清蛋白，因此在相当长一段时间里，对乳清蛋白类产品的重视程度，远大于酪蛋白类产品。之后研究逐渐发现，许多产生非营养功能的氨基酸序列是“镶嵌”在大颗粒的酪蛋白或较大颗粒的乳清蛋白结构的内部，分子量相对较小，并不独立出现在天然乳汁中。

这可能是在相当长的一段时间内，人类对奶的健康功能的认识大多局限在独立存在于奶汁中的个别蛋白质成分，例如各种免疫球蛋白、乳过氧化物酶等；而对天然奶汁里不独立存在而是“镶嵌”在独立成分内部的生物活性物质，认识和了解得较晚的一个原因。因为这些成分只有在被机体摄入并在消化道内降解之后，或者在体外采用某种方法水解，这些内部的生物活性物质才能被释放出来，人类才能够观察到其存在并研究其是否具有活性作用。目前的研究已改变了对乳清蛋白和酪蛋白认识的重要性次序，已确认发现的源自酪蛋白生物活性肽的种类和数量，明显多于乳清蛋白[2]。2000年前后，国内学者介绍国外研究进展时，这些活性物质被称为“乳源性生物活性肽”[10]。

截至目前，科学家已经发现奶中存在着数百上千种不以“免疫蛋白”命名的具有免疫功能的蛋白质。准确地说，是其中带有某种特殊氨基酸序列的片段（Fragment），这些片段一旦被释放出来，就具有显著的免疫作用。例如早期人类在用酶法制作奶酪时，发现牛奶、羊奶的蛋白质对来自犊牛和羔羊胃黏膜的提取物非常敏感，一接触就发生沉淀，后来证明这主要是酪蛋白的沉淀物。1965年研究发现，饮奶（包括牛奶、羊奶或人乳）后，人的胃里也出现类似的沉淀物，同时还出现了第一个酪蛋白的降解产物，是来自κ-酪蛋白的f106-169片段，该片段由于高度糖基化，所以命名为“糖巨肽（Glycomacropeptides，C-GMP）”[2]。不同动物奶汁得到的f106-169片段，性状亦不完全一样，主要差异在于糖基化的程度不同[2]。因此，低度糖基化的也被称为“酪蛋白巨肽（Caseinomacropeptide，CMP）”[2]。这是迄今为止，进食牛奶后在消化道前端的胃里，发现的最早自然释放出来的“非营养生物肽”，具有抗菌抗病毒等功能；也是动物机体高效率间接获得的一种生物活性物质，由此改变了对乳中蛋白质营养的传统认识[2]。

酪蛋白的生物活性功能

天然奶汁中酪蛋白主要是以“团聚”的方式，形成酪蛋白胶束大颗粒（Casein Micelles）而稳定存在。1958年研究者提出第一个酪蛋白胶束结构模型后，许多学者进一步研究，不断进行完善，陆续提出和构建了近20 种“酪蛋白胶束结构模型”。基本认为，酪蛋白胶束是由400～600 个不同的酪蛋白随机参与组成的一个酪蛋白胶束大颗粒。每个大颗粒的外面薄薄稀疏的一层，是由亲水性κ-酪蛋白带着胶体磷酸钙（CCP）组成[2]。包裹在里面的是疏水性的其他类酪蛋白，比如α-酪蛋白、β-酪蛋白等，内部的这些酪蛋白组分之间多由胶体磷酸钙基团连接在一起[2]。因此，通常情况下，奶中的酪蛋白胶束颗粒表面并非是“电中性”的，所以整体显示出稳定的胶体性质。两个代表性的早期结构模型见图3。

图3 酪蛋白胶束的结构模型

图4 κ-酪蛋白的氨基酸序列

κ-酪蛋白是由169 个氨基酸组成的长链，没有螺旋和折叠等蛋白质二级结构[图3（b）、4]。在自然状态下，奶在动物胃里接触到胃黏膜表面的凝乳酶后，发生酶解，长链断裂，酶解位点出现在Phe105和Met106之间的肽键上，其中f1-105较长的一段具有疏水性，这一段也称为副-κ-酪蛋白（para- κ-casein），将与其他内部疏水的多种酪蛋白共沉淀而进入乳凝块（也是制作奶酪时第一步操作获得的凝奶）；较短的另一段f106-169带着糖基，保持着水溶性，在制作奶酪时排放进入乳清。

研究证明，人类饮奶后，在胃里会出现的酪蛋白巨肽（CMP/GMP），发挥着调控胃酸分泌、防止蛋白过敏、抑制胃中病原菌细菌生长、抗病毒、抗毒素、免疫调节等功能，且糖基化程度越高功能效果越强[2]。需要注意的是，由于奶及奶制品加工热处理强度差异，只有未经加热操作的生乳和经过最低强度热处理得到的巴氏消毒奶，在进入消化道之后才会出现这样的变化和功能。因为生乳中酪蛋白未受到热损伤或破坏，酪蛋白胶束外围成分处在天然状态下，巴氏消毒奶热损伤或破坏相对最小，κ-酪蛋白一级结构中的Phe105和Met106之间的肽键处于“开放”状态，在凝乳酶作用下才能够发生“断裂”，进而酶解产生酪蛋白巨肽（CMP/GMP）[2]。

研究发现，f106-169蛋白片段随着食物的消化运动沿着胃肠道下行，在遇到其他酶或满足降解条件时，又会发生多种降解，得到f106-116、f106-112和f106-110等不同的片段，可能有6 种之多，且都有各自的生理功能，统称为κ-酪蛋白衍生肽（κ-casein-derived peptides）[2]。研究者认为，在一段氨基酸链序列里可能不止一个片段具有生物活性，从胃到十二指肠远端的区域里，能够降解释放出来的活性肽的数量和分子量都在逐渐减小[2]。这些认识加快了在“镶嵌”方向上发现新的功能性物质的速度，也推动了从奶中乳清蛋白、非主要蛋白质（微量蛋白）、酶类和非蛋白态含氮物等其他成分里寻找生物活性物质的研究。分析认为，某些特定氨基酸短序列可在酪蛋白一级结构不同位置重复（Overlapping）出现，并可能在消化道里不同的部位发生降解，原因在于这些物质抵御消化道内“被消化”能力的强弱不同，所得到的蛋白片段出现差异，因而具有不同的活性功能。另一方面，不同的氨基酸序列降解出来的蛋白质片段，也存在相同活性作用的可能[2]。

按照传统的营养学理论，动物机体利用食物里的一般营养物质的消化吸收规律是：在胃肠道里经过消化、吸收、重组、运送等过程（图5）[13]。

图5 主要营养物质代谢路径图

研究发现，奶中κ-酪蛋白可以在不经过完整的消化吸收循环，提前释放出活性肽，为身体提供高效“服务”。值得关注的是，人体摄入牛奶后，胃中获得酪蛋白巨肽，酪蛋白胶束的最外的水化层破裂，被包裹在里面的各种疏水酪蛋白同时暴露出来。随后在胃里会很快出现第二批蛋白降解产物，由原来包裹在胶束里面的αs1-酪蛋白和β-酪蛋白降解得到的，如f165-199（αs1）和f193-209（β-CN），且都与CMP相似，具有不同的特殊生理功能[2]。可以设想，如果αs1-酪蛋白和β-酪蛋白缺失胶束外面水化层的保护，在胃里出现的第二批降解产生的活性肽，很难说就是具有特殊功能的f165-199（αs1）和f193-209（β-CN）。

乳蛋白非营养功能的启示

总之，牛奶中特定的蛋白质与其他食物资源的蛋白质相比，很大的区别是在消化道里不需要经过完整的消化代谢循环过程，可以分步降解而出现许多功能性活性肽，且能够出现在机体最需要的空间点和时间点上。牛奶的这个特点，正是现代医药学中靶向药物追求的目标，只是导向和护送到达“靶点”的所有保护性修饰，是自然发生的。同时还应看到，在许多条件或场合下，肽类不是单独而是与其他部分营养成分结合起来才能产生作用。这些新的发现和认识，较好地帮助理解奶的非营养功能，对以后制定或解释“Non-nutritional Functions of Milk”的定义或内涵，也将会是必不可缺的组成内容。同时，奶的非营养功能与中医学倡导的食药同源理念，在一定程度上较为契合。

奶中其他类生物活性物质

近年来许多研究发现除了乳蛋白之外，奶中其他营养素包括脂类、糖类、维生素和矿物质中也存在生物活性物质，而且也具有类似的特征，即在消化道里不需经过完整消化代谢循环过程，而是自然地在消化道中逐步降解出各种功能性成分。

乳脂类和乳糖类

传统营养学认为乳脂的主要功能是提供能量，但其中的部分成分，具有一些特定的生物活性功能，例如必需脂肪酸、亚油酸和亚麻酸以及脂溶性维生素、甾醇、磷脂等。新的研究发现，6～10 个碳链长度的中链脂肪酸（MCFAs）具有减体重、减脂肪方面的特殊效果。如共轭亚油酸（CLA），有抑制癌细胞、抗肥胖、免疫系统调节以及抑制动脉粥样硬化形成和控制糖尿病等效果，被认为具备治疗或预防II型糖尿病、预防心脏病以及控制体重等促进健康的潜在作用。生物体内的各种膜状物质历来备受关注[14]，也包括奶中的脂肪球膜，该膜表面不仅附聚着大量，可能具有抗菌、抗病毒、抗乳腺癌等功效的糖蛋白、脂蛋白、糖脂等活性成分，更重要的是脂肪球膜上可能存在着特定的小环境，是多种“生物信使”的重要场所。

传统营养学中，糖类的主要功能也是提供热量，但陆地哺乳动物奶汁中糖类含量普遍不高，与奶中出现的脂类和新生婴儿体内储存的“棕色脂肪”所携带的热量相比，明显偏低。奶中的糖类里，乳糖占有绝对高的比例，其他糖类如葡萄糖、果糖等含量甚微。尽管几乎所有哺乳动物奶中都存在微量寡糖，但也存在个别哺乳动物的奶汁中不含乳糖的情况[2]。研究也逐步认识到，奶中糖类的主要功能并非是单一地提供热量，可能更重要的功能是非营养功能。科研讨论中有一个长久存疑的问题：“半乳糖是否能进入大脑成为大脑的组成成分（Cerebroside）[11]，现在则再次成了一个研究热点。有迹象表明半乳糖的一个重要角色，可能是在新生儿体内充当了传递生物指令的信使作用。

所有的哺乳动物包括人类，断奶之后普遍会出现乳糖不耐受的现象[2]。对其原因的探讨，也是一个值得深入的研究内容。动物学家认为，断奶是物种为了生存竞争而形成一种自我保护的本能反应[14]。乳糖不耐症可能是机体发出的一种断奶警告，不断奶可能存在潜在的健康风险，除了以前有争议的诱发白内障之外，现在还发现含乳糖的食物可能会促进乳糖不耐症动物肠道里的肠球菌（Enterococcus）过度生长，干扰肠道微生物的菌相平衡[15]。另一方面，也可能因为随着新生幼体身体的组织分化和发育趋于成熟，断奶之后的生长发育，机体不再需要乳糖类信使传递指令。

维生素

随着对奶的非营养功能认识逐步增加，对奶中维生素和微量元素的认识也发生了许多变化。以前以为维生素或微量元素本身就是营养素，都能够独立发挥作用，现在的认识可能不完全是这样。

近年来，研究发现奶中维生素可与特异蛋白质结合发挥作用，比如维生素A、D、B2、叶酸、B12等。维生素被转运到达肠道之前，能够与特异蛋白质结合，使得肠道微生物不能利用这些维生素，只能为人体利用，因此，也产生了间接的抗生作用。如已经发现溶解在乳脂里的视黄醇，能够与β-乳球蛋白结合而发挥功能。在β-乳球蛋白的二级结构中，15%为α-螺旋，43%为β-折叠，外形似一个直径约为3.6 nm的球体。应用X射线晶体学对β-乳球蛋白的三级结构研究，发现表面结构致密的球体内部存在一个“空心状的窝”，称为花萼（Calyx）（图6）[2]。中心位置的色氨酸残基（Trp19），是空心状的窝底。结合上去的视黄醇，就嵌在β-乳球蛋白的花萼里。

目前，关于视黄醇如何穿透过脂肪球膜还有待研究，但已了解到在花萼里的视黄醇，可以免遭其他“伤害”，完整地被转运到肠道里面，被有效地吸收利用[2]。然而，在牛奶升温或者高速泵送遭遇空气冲击时，β-乳球蛋白易发生变性，结构里的螺旋、折叠等结构发生松散，而结构致密的表面也展开，花萼结构会被破坏，视黄醇的功能也会随之发生变化。β-乳球蛋白的展开状态，对乳品加工的工艺控制具有非常重要的意义[11]。

表1 高钙食物钙含量排序表（摘引）

图6 牛奶β-乳球蛋白三级结构示意图

又如，从牛奶和人乳中分离得到的叶酸结合蛋白（FBP），是一种分子量约35 kDa的糖蛋白。糖基化的FBP是水溶性的，具有抗消化酶水解能力。研究证明，FBP对叶酸的吸收、分布和存留至关重要，其中一个原因是由于叶酸结合了FBP，使微生物难以利用叶酸，微生物的生长受到抑制，从而间接发挥出抗菌作用。此外，还发现一定强度的热处理会降低FBP的效用，可能与蛋白质遇热变性有关[2]。

微量元素

对微量元素的营养效果评估，总会认为元素含量决定效果，最多考虑到元素的存在形态可能也是一个影响因素。如 “有机铁比无机铁容易吸收”的说法，至于“有机铁”的定义却无确切释义。提到补钙，一种普遍的说法是首选奶制品，认为奶及奶制品含钙量高。其实主要不是因为奶中钙含量高，补钙关键在吸收，而是由于奶中的钙吸收效率非常高，这是其他食物难以达到的。

（1）牛奶中的钙含量

牛奶中钙含量通常为120 mg/100 g左右，人乳的钙含量约为30 mg/100 g。通过比较高钙食物中的钙含量[16]，可以发现，钙含量排序前十位的食物中没有牛奶，可见仅从含量上看，牛奶的钙含量并不高，而石螺中钙含量高达2 458 mg/100 g，是牛奶的20 多倍（表1）。

“食物营养成分表”中每100 g可食用部分的钙含量数据，是实际测得的。测定的样品需经过高温灼烧，灼烧后结合在元素上的其他物质都发生灰化，因此，数据只是元素本身含量。由于“能够结合元素的活性肽”的发现，打破了这个种认识局限，当前在进行科学研究讨论时，类似“有机”的说法也不断被更新，较好地解释即使含有相同含量的同一元素，产生的生物活性及最终效果却可能大为不同。

（2）奶中微量元素存在形式

奶中酪蛋白和乳清蛋白都是含有多种微量元素的结合肽，功能区结构主要是αs1-酪蛋白的f43-58和f59-79，αs2-酪蛋白的f46-70，β-酪蛋白的f1-25、f1-28、f33-48。尽管这些酪蛋白元素结合肽的氨基酸序列各异，但都包含同一段序列：Ser-Ser-Ser-Glu-Glu。但不同结合肽中含有的这一段相同序列，与金属元素的结合力存在差异，原因可能与磷酸结合位点较远的氨基酸残基的极性有关。结合的对象分别是钙、铁、铜、锰、锌等元素。同价态的金属离子在与酪蛋白肽结合及不同价态的金属离子与β-乳球蛋白肽结合时均表现出相互竞争的现象。以钙元素为例，研究普遍认为，源自酪蛋白的磷酸肽（Casein-derived phosphopeptides，CPPs）是非常重要的生物活性成分。因为牛奶里的钙，除了约40%与柠檬酸等有机酸结合外，大多以磷酸钙的形式，以胶体状态存在。

图7 α-乳白蛋白与Ca2+的结合示意图

（3）奶中钙元素状态与功能关系

首先，人体钙的吸收部位在十二指肠和小肠。小肠前端的肠液呈酸性，食物中的钙元素大多处于溶解状态，身体能较好地吸收溶解的钙。但是通常人们摄入的食物中含有较多磷酸根离子，磷酸根离子会竞争结合溶解态的钙离子，并形成磷酸钙而发生沉淀。而酪蛋白磷酸肽参与竞争，会形成胶体状态的磷酸钙（Colloidal Calcium Phosphate，CCP），抑制磷酸钙沉淀物的形成。其次，随着食物进入小肠中后段，小肠液逐步变化为中性和弱碱性，其中无机钙和部分有机钙中的钙离子将变得不稳定而发生沉淀，以致无法被吸收利用。但是胶体磷酸钙在弱碱性环境里依然呈胶溶状态，在小肠中端和后端的肠上皮依然还能够被吸收。因此，牛奶中钙的存在形态大大提高了钙元素的吸收利用效率[9]。日常生活中，补钙首选奶及奶制品是有科学依据的。

研究进一步表明，酪蛋白磷酸钙可能还存在抗癌和去脂肪等作用。饮奶后在胃和十二指肠内都发现了酪蛋白磷酸肽的存在[2]。酪蛋白磷酸肽在身体里表现出的生物活性，与普通蛋白质的整体消化吸收循环路径和过程几乎没有关系。酪蛋白磷酸肽在胃肠道不同部位，只要能够结合不同的金属离子，形成的酪蛋白磷酸肽多种金属结合物，都具有各自的功能，如细胞调节等。

除了上述酪蛋白磷酸肽，乳清蛋白里的α-乳白蛋白也是一种典型的金属结合蛋白，与正2价金属阳离子的结合力强。它是由123 个氨基酸构成，由于二级结构的螺旋、折叠等原因，其中4 个天冬氨酸（Aps）残基处在非常特殊的位置，空间构象形成一个“口袋陷阱”。理论上每个“口袋陷阱”可“攫取”1 个钙离子，见图7[2]。另有报道，牛奶中约100 g酪蛋白能够结合1 g钙，相对而言β-乳球蛋白结合钙的能力很弱，约100 kg才结合15 mg钙[11]。

综上所述，最近20 年，研究者们发现饮奶后在身体里会出现数量多、功能各异的生物活性物质，这些活性物质来自奶中各种营养成分。从结构上来看，以某种序列排列的蛋白质为主，单独或者结合部分脂肪、碳水化合物、维生素、微量元素等物质，参与维护身体的正常运行。这些新发现，不仅丰富了奶汁作为完全食物的科学内涵，还形成了“奶的非营养功能”的全新概念，据加拿大乳成分数据库（Milk Composition Database）统计，牛奶中属于这个概念中的不同生物活性物质的数量巨大，达到2 300 个之多[17]。

奶中生物活性物质生成及调控

在众多哺乳动物中，每个物种幼体的营养和生理需求具有物种独特性，半个多世纪前，动物学研究者就了解到不同物种奶的常规成分表现出明显的种间差异[2]。该研究囊括几乎所有哺乳动物，比奶业从业者关注经济生产中有限的几种奶畜要多。结合当前奶的非营养功能研究，可以得出一个初步判断，不同哺乳动物奶汁的非营养功能同样存在种间差异，而且这种差异可能比传统意义上的营养功能，表现更为明显。

哺乳动物泌乳调控差异

如何认识和理解这些差异，有研究者提出了一个虽不精细但能解释大量已知现象的模型[2]。这个模型的前提条件是认为所有哺乳动物的乳腺细胞具有同样的功能作用。奶中所有物质都是由血液输送到乳腺并通过乳腺细胞合成奶汁。在奶汁合成之前，某些来自血液的成分可能先在乳腺细胞内完成必要的修饰。

以奶牛为例，乳腺每合成1 L牛奶，大概需要400～500 L血液流过，然后，再给出2 个具体假设：第一个假设是乳腺细胞有能力调控血液中所携带的成分能否进入奶汁，也有能力利用血液里的某些成分修饰和合成一些新物质；第二个假设物种基因参与了奶汁中某些新物质的修饰和合成调控。2 个假设如同2 个调控器，排列组合起来就可以将出现在奶中各种成分，分为四大类：一是与乳腺（机体器官）特异性有关而与物种（基因）特异性无关，如乳糖；二是与物种特异性（基因）有关而与乳腺特异性无关，如部分蛋白质；三是与乳腺的特异性和物种特异性都有关，如大部分蛋白质和脂类；四是与乳腺特异性和物种特异性都无关，如水、无机盐、维生素等。

由此很容易理解，不同物种奶汁营养成分的差异性主要是基因调控的结果，而具有非营养功能的生物活性物质成分，是分别从属于主要营养成分的一部分，更是基因重点调控的自然结果，这个模型很好地解释了不同奶汁传统营养成分变化的规律。从生物进化的角度简单回顾哺乳动物细分为三大类的假说[2]，有助于进一步对这个问题的理解。

（1）原兽类

也称为单孔类动物，属卵生的哺乳动物，如鸭嘴兽和针鼹，都生活在澳大利亚。该类的腹部两侧，没有乳头和乳房但分布着许多乳腺（也许多达200 个）。幼体直接从腺体表面舔舐奶汁。代表着哺乳动物进化的原始阶段。

（2）后兽类

也称有袋类动物，属胎生哺乳动物，但胎儿的孕育期很短，早产儿的大小程度，因物种而异。如袋鼠和小袋鼠，分娩之后胎儿被转移到母体身上的一个“口袋”里生活，直到发育成熟。该类动物的乳腺集中分布在母体的“口袋”里，尽管乳腺的数量差异很大但却组合起来形成了乳头和乳房。母体可能会同时哺育两代幼体，年龄差异较大，可以分别从不同的乳头获得不同的奶汁，满足各自的营养需求。这是哺乳动物进化的中间阶段。

（3）真兽类

约95%的哺乳动物属于这一类。该类动物通过胎盘供应胎儿营养物质，也称为胎盘滋养的哺乳动物，胚胎在子宫内发育。分娩时，幼体的体形大小虽然不甚统一，但主要依物种而变化，也与该物种分娩幼体的成熟程度相关。这是哺乳动物进化的高级形态。

哺乳动物的三大类区分，和其泌乳组织、泌乳机理以及奶成分之间的差异，当前已研究到相对成熟阶段[2]。

奶中物质的传送转移

为易于了解奶中生物活性成分的变化规律，以其中的免疫球蛋白（Ig）为例来深入探讨。参考采用动物生理学中，关于幼体动物在其生命之初是如何获得免疫球蛋白的不同渠道的假说，进一步把真兽类哺乳动物再细分为三组来讨论，见图8[2]。

可以看出，图8中的Ig是奶中免疫球蛋白的符号标记，其相对大小示意各种免疫球蛋白的相对百分含量的多少。第1组：人和兔，分娩之前幼体从母体子宫获得免疫球蛋白。第2组：小鼠、大鼠和狗，既有出生前在子宫内转运获得免疫球蛋白，也可出生后通过初乳获得免疫球蛋白，兼有第一和第三组的获取免疫球蛋白渠道；第3组：牛和其他反刍动物、猪和马，幼体只能在分娩后从奶中获得免疫球蛋白。在更早时候，有学者总结了哺乳动物幼体免疫球蛋白移行的数据[11]，同样试图说明这样的问题，见表2。

图8和表2都显示哺乳动物幼体在生命初期，自身免疫系统尚未启动或未正常活动情况下，是通过何种渠道获得来自母体供给的必要免疫球蛋白的，同时也显示出不同物种幼体之间必要免疫球蛋白的类型，也是存在差异的。如果从不同物种后期奶中出现的免疫球蛋白种类差异，和不同物种幼体对免疫球蛋白的吸收利用方法差异这两个方面比较，不难发现不同物种间的差异非常明显。

图8 免疫球蛋白在真兽类哺乳动物胚胎和幼体之间的转移示意图

奶中生物活性物质吸收利用

对于人类来说，并非所有的哺乳动物的奶汁都适合作为日常食物资源来利用，原因至今并未完全清楚，但可以确定的是，并不是一般食物营养成分的问题，最大的可能是与其中奶的非营养功能成分有关。美国标准对此界定了如下四大类的哺乳动物奶汁许可作为人类日常食物资源：牛科（牛、绵羊、山羊、水牛、牦牛等），骆驼科（驼马、羊驼、骆驼等），鹿科（鹿、驯鹿、麋鹿等），马科（马、驴等）[18]。值得注意的是，它们都属于图8中的第3组，没有属于第2组的，也没有属于第1组包括与人同组的兔，具体原因有待探究。

在第1组里人乳中的主要免疫球蛋白是IgA，在第3组里的牛奶主要是IgG1，而马奶是IgG，由此可见，组间存在免疫球蛋白种类差异。对现在探讨的问题来说，最有意义的差异不在于此，还有获得的渠道。研究报道，所有有蹄类动物都是靠产后获得母源性免疫球蛋白的物种[2]。例如，犊牛出生时血清中没有检测到免疫球蛋白，所以易受感染。但犊牛另有补偿机制，新生犊牛出生后，其肠道能直接吸收活性保留完整的初乳中大分子免疫球蛋白，所以犊牛摄入初乳3 小时左右，就能够在血液里检测到来自奶中的免疫球蛋白。犊牛的这种特殊肠道状态最长可维持约3 个月时间[1]，见图9。与此同时，犊牛自身的免疫系统在分娩后第2周也开始慢慢有能力合成和提供免疫球蛋白，特异性免疫功能日益增强。研究发现，不同的是人类的胎儿在子宫内就能够获得免疫球蛋白[2，11]，因此，分娩后不是必须从奶中吸收免疫球蛋白，而且也没有发现人类新生儿的肠道存在能直接吸收奶中的免疫球蛋白的“窗口期”。

研究发现，奶中普遍都含有免疫球蛋白，但是牛奶里的含量要比人乳中高得多[2]。原因如前所述，新生犊牛需要在第一时间里获取足够的免疫球蛋白，以适应生存环境。而人类的婴儿在分娩前已在母体子宫获得了需要的免疫球蛋白，不过还需要补充其他的免疫物质以适应外界生存环境。另一些独立研究也指出，反刍动物的初乳中免疫球蛋白的浓度普遍很高，而新生犊牛的胃肠道，不仅有特定的“窗口期”完整吸收来自奶中免疫球蛋白，而且还有保护机制，不损伤其免疫活性，以此来保证犊牛在出生后从牛奶中获得健康保障。检测结果显示，此间犊牛血清里的IgG含量几乎达到与成年牛相似的水平[2]。然而，这个特定“窗口期”过后，肠道就会关闭直接吸收免疫球蛋白的通路，包括免疫球蛋白在内的一般蛋白质，都需要降解后才能被机体利用，甚至分解成氨基酸才能被吸收。保护哺乳动物幼体健康生存的不仅只有免疫球蛋白，还有出现在其口、鼻、眼、耳和泄殖腔孔等处的乳过氧化物酶、乳铁蛋白等具有抗菌、抗病毒等作用的物质，不同物种间的这些物质，无论含量还是结构，都存在一定的差异。

还有研究表明，新生犊牛需要母乳提供免疫球蛋白保护，但只是在一个短暂的“窗口期”内。在奶汁的持续影响下，数天之后幼仔的肠道功能和免疫系统开始逐步启动、发育和工作，母体提供的奶汁和接受奶汁的犊牛胃肠道乃至免疫系统，表现为高度匹配互动。随着犊牛胃肠系统的发育，母体进入泌乳不同时期的奶成分也随之变化，这些变化与犊牛生长发育同步。整个过程，清晰展现了母牛提供的免疫物质和其所产犊牛自身免疫力发育，两者之间的紧密联系。

可以发现，通过这两个哺乳动物的分类系统，对获取免疫球蛋白渠道更替变化现象的粗浅分析，初步了解了真兽类三组哺乳动物之间奶汁中生物活性物质的调控规律。那么在同一组内不同物种间的相互差异，是否也能得到合理的解释？考虑到与人类日常生活关系密切，结合相对丰富的研究资料，选择第3组中几种常见动物为例，简要作以探讨。

表2 哺乳动物幼体免疫球蛋白之移行

图9 不同泌乳阶段的牛奶中各种免疫球蛋白的浓度变化

不同动物奶汁生物活性成分的差异

人类长期的生产实践中，奶牛、奶山羊、绵羊、水牛、骆驼、鹿、马、驴等奶畜的奶汁，不仅有大量的社会历史消费感受和记忆，相应的科研关注度也较高，留下了许多文献资料，内容丰富详实。这些研究结果可以简要归纳几个要点（略去牛奶）[1]。

一是水牛奶。水牛奶中含有大量与牛奶相似的生物活性成分，但是蛋白质、共轭亚油酸、中链脂肪酸、视黄醇、天然维生素E和神经节苷脂的含量更高。二是山羊奶。山羊奶较牛奶具有益于健康、低过敏性的营养优势，其中的活性成分包括短链、中链脂肪酸，可在消化、代谢和脂质吸收不良综合征中起到积极作用。绵羊奶也是很好的优质蛋白、钙和脂质的来源，尤其是具有抗癌和抗动脉粥样硬化功效的瘤胃酸，是共轭亚油酸的一种异构体。三是猪奶。猪奶中的乳源性因子包括免疫球蛋白、乳铁蛋白、溶菌酶、脂质过氧化物、白细胞、表皮生长因子、胰岛素样生长因子（IGF I，II）和转化生长因子（β1，β2），这些因子可能在新生仔猪肠道功能启动和发育方面起到重要作用。四是马奶和驴奶。马奶被视为一种可替代人乳的婴儿营养来源，可能其具有许多与人乳类似的生物功能。主要表现在马奶含有高浓度乳铁蛋白、溶菌酶、n-3和n-6脂肪酸。马奶和驴奶的另一共同特点是多个不饱和脂肪酸含量高，胆固醇含量低，乳糖含量高，且有较大含量的维生素A、B族维生素以及维生素C等。马奶和驴奶的低脂和独一无二的脂肪酸，降低了动脉粥样硬化和血栓形成指数。研究表明，出于健康考虑，人类减少了饮食中脂肪的摄入量，更为重要的是，有益于健康的饱和与不饱和脂肪酸摄入量随之也在下降。马奶中乳糖含量高，适口性好，能促进肠内钙的吸收，对儿童骨骼矿化很重要。就蛋白质和无机物的含量水平来看，马奶的肾负荷与人乳相当，表明马奶适合作为婴儿食品。马奶和驴奶中益生元和益生菌的活性和种类对于牛奶蛋白过敏（CMPA）和对多种食物成分不耐受的婴儿和儿童有益。生物活性肽、生长激素释放肽和胰岛素样生长因子I的含量水平，对于代谢、身体组成、食物摄取起直接作用。溶菌酶、乳铁蛋白和n-3脂肪酸一直被认为与体外调节人类中性粒细胞的吞噬作用相关，马奶中这些成分的浓度较高，表明马奶潜在的生物活性功能很强。

奶中非营养功能的比较

虽然绝大部分研究是以某一动物作为单一对象进行的，但研究的内容不再局限于传统营养要素的含量上，而是深入到生物活性物质层面。如乳铁蛋白是一种与铁结合的糖蛋白，分子量约80 kDa，具有潜在的杀菌、抗病毒、抗癌、抗氧化等多重作用[19～21]。然而，图8第3组里的哺乳动物，不同物种奶汁中出现的乳铁蛋白含量差异很大，而且结构也并不完全一样，因此，仪器分析时选择标准品的来源也是很重要的因素。同时，乳铁蛋白在体内不同部位不同条件下，降解所得的活性肽表现出非常丰富的多样性[22，23]，如“乳铁蛋白肽B（f18-36）”是多种乳铁蛋白的同源肽，而且降解之后的生物活性，大于乳铁蛋白前体本身[1]。

目前，此类拓宽性比较研究课题已经得到高度重视，突破了以前奶汁的比较研究范围。以前大多局限在两个方面：一是横向比较，即奶与其他不同食物的比较；二是纵向比较，即不同哺乳动物间奶汁的比较。前者的比较对象没有同源性，不在一个来源层次，实际上不具备可比性；后者的比较内容，只限于某几个点或某几个方面，缺乏整体性。研究结果往往是某种成分含量更高，因此，价值更高，或者在某一点上与人乳相同或相似，所以效果最好。综合来看，这样的结论虽然有一定的价值，但判断难免有失偏颇，原因在于这些研究较少能从整体的大动物学的角度出发，在关注某一种哺乳动物奶汁特殊性时，缺少了从哺乳动物大家族的角度来审视其与其他物种之间的同源性研究，也缺乏对特殊性的具体分析。因此，难以发现种种现象背后的真实原因，由于缺少整体性思考，即不同物种长期生存环境和幼仔机体构造的差异性没有得到足够的重视。所以研究中难免会忽略图8中三组的分类范围，而得出可信度不高或有待商讨的某种奶与人乳更接近等综合性结论。

综上所述，可以得出三点结论：一是动物幼体的身体构造差异性是物种进化的结果，而且新生幼体的消化系统是在其母乳哺育下激活和逐步发育的。二是奶中生物活性物质的含量及种类，不是一成不变的，其变化与动物幼体的生长同步发生。因此，任何一种奶汁，包括人乳在内，是最适合和匹配其自身下一代的新生儿。三是奶中含量不高的次要和微量蛋白具有生化或生理功能，正是这些次要和微量蛋白，更精细地反映出不同物种幼体的真实需求的差异[2]。因此，母乳对任何一种哺乳动物而言，不仅是唯一的，而且是不可替代的完美食物。截至目前，对不同物种奶汁的研究结果显示：这些奶汁具有各自的特殊性同时又不乏相似的同源性，物种自身的基因才是调控奶汁成分的密码。这可能也是美国规定只有四类哺乳动物奶汁允许作为人类日常食物资源来利用的深层原因，也是人类持续探索和生产乳基配方食品的科学基础[24]。

如果将本文提及的奶中生物活性物质按其生理功能分类和真兽类哺乳动物按其幼体获得母体免疫球蛋白渠道分类，深入应用到奶的非营养功研究领域，“奶的非营养功能”的正式定义，在不久的将来也一定会随着科学研究的深入而水到渠成，而且将在以后的社会实践中得到深化。

新时期奶业面临的技术挑战

对人类来说，可食用的哺乳动物奶汁，已成为生活中一类普通的食物资源，因非营养功能的存在，严格意义上来看又显得不普通。奶的非营养功能像一把钥匙，开启了通向传统食物营养成分之外的另一个新世界。

2015年，就时任国际乳品联合会（IDF）科学教育委员会主席Fox教授编著的《Dairy chemistry and biochemistry（second edition）》中，新增的《奶中的生物活性物质》一章来看，对奶业科学和乳品产业未来发展，都有着深远的影响和启示。一方面，集中总结了近20 年全球各个方面奶业研究探索结果，确认奶汁中存在着大量非营养功能的物质，即生物活性物质这一事实；另一方面，又明确提出实际生产的影响，即乳制品加工过程可能对生物活性物质的产生破坏或损伤[2]。因此，在乳制品加工过程中，如何开发、利用、保护和保存奶中的生物活性成分，将会是全球乳品工业目前共同面临的新的技术挑战[25]。

2004年，国际食品法典委员会（CAC）在修订发布CAC/RCP 57《CODE OF HYGIENIC PRACTICE FOR milk AND milk PRODUCTS》法典标准时，提到过一个现状：HTST巴氏消毒的时间/温度参数组合，是依据多年前的卫生基础（生奶的质量和管理水平）而建立的。随着时间的推移，行业不断向前发展和进步，现在全球生奶的卫生状况有了显著的提高，然而，该标准文本中所规定的经典的工艺参数，即温度/时间的组合，并没有将卫生状况的进步，转化为对微生物控制措施强度的降低，而是一直被转化为产品保质期的延长[26]。开发、利用、保护和保存奶中的生物活性成分是奶业面临的新的技术挑战一个较早的提法或提醒，但在实际生产中几乎没有产生任何反响。

在我国，2008年“三聚氰胺问题奶粉”事件后，国家各有关部门和单位联合发力，以奶业科技进步为驱动力，探索奶业创新高质量发展，奶业恢复和振兴步伐持续加快，奶业生产和发展实践取得前所未有的巨大进步。奶业从业者着眼全球奶业发展，找差距、抓机遇，夯基础、补短板，其中一大批研究者较早就注意到并提出了应对奶业可能面临的新技术挑战的对策。如2012年起，中国农业科学院北京畜牧兽医研究所奶业研究团队提出了“ 优质乳是奶业发展的方向”“实施优质乳工程”等新观念和具体技术路径，倡议在养好奶牛，获取优质生乳的同时，更应关注奶制品加工、销售全链条，特别需要关注降低热伤害对奶和奶制品造成的内在品质降低的倾向性问题，提倡加工的绿色低碳和节能减排，尽可能多地保留奶中生物活性物质，为建设健康中国贡献奶业的力量[27，28]。信息显示，2014年初，以新技术和新理念应对国际奶业技术新挑战的“国家优质乳工程”正式在企业中启动实施，截至2020年3月，全国已有25 个省（区、市）的50 多家企业示范应用，并取得明显成效。农业农村部连年将“优质乳生产的奶牛营养调控与规范化饲养技术”列入国家主推农业技术在全国范围推广[29]，2019年“优质乳标准化技术”被评为中国农业科学院百项重大农业科技成果，也是创新技术成果转化的典型[30]。这是当前我国在全球奶业一体化背景下，正面应对奶业发展新挑战具有代表性的实践之一，并且正与众多奶业研究和实践一起，成为持续推动奶业全行业进步的力量，也正在奶业科技创新、技术变革、产业升级中，为新时期我国奶业高质量发展和实现振兴发挥着越来越重要的作用，让奶及奶制品的营养和健康等功能和作用惠及更多人。C