高尿酸血症与痛风患者并发肾结石的影响因素

潘显阳，李曼云，李晓玲，方璇，陶金辉，马艳，汪国生，厉小梅，李向培

痛风(gout)是一种好发于男性的与高尿酸血症相关的以反复发作的急性关节炎为特征的炎性疾病。在发达国家成年人的患病率为1%～2%。流行病学显示，近年来多个国家和地区的痛风/高尿酸血症发作呈显著上升趋势。高尿酸血症是痛风发作的最主要生化基础和直接病因，由于人体尿酸生成过多和(或)排泄减少，体内血尿酸水平持续升高，导致针状尿酸盐(monosodium urate,MSU)结晶沉积在关节及其他器官中引起炎症反应及器官损害。但目前以尿酸盐为致病信号的发病机制理论无法解释一些临床现象：部分高尿酸血症患者从不出现急性痛风发作、部分无症状高尿酸血症患者的关节中也可以检测到MSU结晶的沉积，但并不发生急性痛风性关节炎，表明部分单纯高尿酸血症患者与痛风患者可能是两组发病机制不同的临床表现型[1-3]。本研究拟通过比较高尿酸血症患者与原发性痛风患者临床与实验室指标，探讨高尿酸血症及痛风患者最易累及的脏器-肾脏并发肾结石的影响因素，为预防高尿酸血症及痛风患者的肾结石并发症的发生提供一定依据。

1 对象与方法

1.1 资料收集

收集安徽省立医院门诊和住院及体检中心的高尿酸血症患者178例、痛风患者82例。高尿酸血症患者诊断标准：非同日测得两次血尿酸升高，男性/绝经期女性高于420 μmol/L，绝经前女性高于357 μmol/L；痛风诊断标准:符合 1977 年美国风湿病学会 (ACR)制定的诊断标准。所有患者均进行泌尿系超声检查确定是否并发肾脏结石。并发高血压患者诊断标准：未使用降压药物情况下，非同日3次测量收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg，或患者有高血压病史，目前正在服用降血压药物，血压虽低于140/90 mmHg，仍诊断为高血压。糖尿病患者符合：(1)糖化血红蛋白HbA1c≥6.5%；(2)空腹血糖FPG≥7.0 mmol/L；空腹定义为至少8 h内无热量摄入；(3)口服糖耐量试验时2 h血糖≥11.1 mmol/L；(4)在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖≥11.1 mmol/L，或患者有糖尿病病史，目前正在应用降糖药物。高脂血症患者符合：血清胆固醇(TC)>5.72 mmol/L和甘油三酯(TG)>1.7 mmol/L，或患者有高脂血症病史，目前正在应用调脂药物。生活习惯记录内容包括：吸烟、饮酒(饮酒标准:平均每周饮酒次数≥4 次)、日平均睡眠时间和每日平均饮水量。除外肾功能衰竭、肿瘤、骨髓增生性疾病、淋巴增生性疾病、铅中毒等所致的继发性痛风/高尿酸血症。

1.2 问卷调查

采用统一的调查表，由培训合格的体检人员对每个受检者进行询问并填表。包括一般资料(性别、年龄、发病年龄)、生活习惯、既往病史 (包括高血压病、糖代谢异常、脂代谢紊乱、 冠心病等)、现病史、家族史等。

1.3 体格检查

采用标准测量方法测定身高、体质量、血压，计算体质量指数(body mass index,BMI)。

1.4 生化指标检测

患者清晨空腹采集静脉血3 mL，全自动生化分析仪(西门子ADVIA2400)测定空腹血糖、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)、总胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、血尿酸(SUA)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、谷氨酰转肽酶(GGT)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)等生化指标。

1.5 泌尿系B超测定

由超声室医师使用彩色多普勒超声诊断系统(迈瑞DC-8)行泌尿系超声检查，肾结石超声影像表现为肾窦区点状或团状高回声，后方伴有声影。检查结束后统计肾脏结石的部位、数量和大小。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 高尿酸血症患者/痛风患者一般情况和肾结石发生率及部位

痛风患者82例，其中男性78例，女性4例；高尿酸血症患者178例，其中男性158例，女性20例。痛风组年龄为50.5(42.75，61)岁，单纯高尿酸血症组年龄43(33，54)岁，痛风组比单纯高尿酸血症组年龄更大(Z=-3.699，P=0.001)。痛风组相比单纯高尿酸血症组尿酸更高，分别为498(470，553.75)μmol/L和489(465,511.25)μmol/L(Z=-2.653,P=0.008)。痛风患者中有肾结石者30例(36.6%)，左肾40%，右肾24%，双肾36%；高尿酸血症患者中有肾结石者49例(27.5%)，左肾53%，右肾29%，双肾18%；两组均为左肾多发且总结石率差异无统计学意义，V=2.177，P=0.140。

2.1.1 痛风患者并发肾结石组与无肾结石组比较

两组患者一般资料及实验室指标比较结果显示，痛风患者并发肾结石组相比痛风患者无肾结石组身高更高(T=-2.080，P=0.041)；体质量更重(T=-2.571，P=0.012)；病程更长(Z=4.352，P=0.037)；LDL更高(Z=4.425，P=0.035)，差异均有统计学意义。两组在血尿酸、BMI、年龄、相关并发症的发生率以及其他实验室指标的差异无统计学意义(表1)。

表1 两组痛风患者一般及实验室资料比较Table 1 Comparisons of general and laboratory data between two groups of patients with gout

BMI:体质量指数； *：P值由Fisher精确概率法计算得出；—：无对应值

Logistic回归分析显示，以并发肾结石为因变量，以身高、体质量、病程分组(以病程的4分位数进行分组)、LDL大于等于4.1 mmol/L为自变量，结果显示病程大于9年、LDL≥4.1 mmol/L是痛风患者并发肾结石的危险因素(表2)。

2.1.2 高尿酸血症患者并发肾结石组与无肾结石组比较

高尿酸血症患者有肾结石组相比高尿酸血症患者无肾结石组体质量更重，分别为(78.13±10.76)kg和(76.31±13.24)kg，P=0.397；BMI更高，分别为(26.89±3.47)kg/m2和(25.99±3.63)kg/m2，P=0.142；LDL更高，分别为(2.86±0.85)mmol/L和(2.77±0.70)mmol/L，P=0.505。高尿酸血症患者并发结石组与无结石组比较血尿酸浓度分别为489(466，509)和489(465，512)μmol/L，P=0.891，但上述各指标差异均无统计学意义；两组在年龄、身高、病程、相关并发症的发生率及其他实验室指标的差异无统计学意义。

2.1.3 痛风并发肾结石组与高尿酸血症并发肾结石组比较

痛风并发肾结石患者相比高尿酸血症并发肾结石患者的AST更低，为22(19，30)IU/L和27(24，32.5)IU/L，Z=5.786，P=0.016，差异有统计学意义；痛风并发肾结石组相比高尿酸血症并发肾结石组有吸烟史患者比例更高，分别为63.3%和40%，χ2=3.921，P=0.048，差异有统计学意义；痛风并发肾结石组有饮酒史患者比例更高，分别为80%和55.6%，χ2=4.749，P=0.029，差异有统计学意义。两组患者其他临床及实验室指标差异无统计学意义。

2.2 并发或不并发痛风的高尿酸血症人群比较

有结石组相比无结石组体质量更重，分别为(79.44±12.84)kg和(75.45±12.60)kg，T=-2.267，P=0.024；有结石组相比无结石组BMI更高，分别为(27.08±3.71)kg/m2和(25.88±3.47)kg/m2，T=-2.447，P=0.015；有结石组相比无结石组舒张压更高，分别为(86.43±12.74)mmHg和(82.81±11.27)mmHg，T=-2.141，P=0.033；两组其他临床及实验室指标差异无统计学意义。

3 讨论

高尿酸血症与痛风是长期嘌呤代谢障碍、尿酸生成过多及(或)尿酸排泄减少、血尿酸水平增加，并引起组织损伤的一组临床综合征。国内外多项研究显示，高sUA、BMI、血脂异常、高嘌呤饮食、高血压均与痛风发病相关。本课题组前期基础研究发现除高尿酸因素外，还有其他因素参与痛风发病。本研究对高尿酸血症与痛风患者多项临床参数进行收集，对两者不同临床表现以及最易受累器官肾脏结石的影响因素进行了分析。

国外有研究显示，高尿酸血症和痛风都可能导致泌尿系统结石的发生[4]，但国内关于高尿酸血症患者形成肾结石的研究不多。本研究痛风患者肾结石发生率为36.6%，高尿酸血症患者肾结石发生率为27.5%，两组患者并发肾结石发生率无明显差异，均显著高于国内韩荧等[5]和马利丹等[6]报道的发生率，可能与本研究为前瞻性研究，所有患者均进行了肾脏/输尿管/膀胱的B超检查有关，提示对此类患者进行常规泌尿系B超检查的必要性。无症状高尿酸血症患者形成肾结石的高发现象应引起临床的重视。

研究发现，高尿酸血症/痛风患者发生泌尿系结石可能的危险因素包括高血尿酸、高血肌酐、低eGFR、低尿pH值、高草酸尿、高24 h尿尿酸和高血磷等[6]。韩国一项研究显示，健康男性血清尿酸水平的升高与肾结石风险的增加以剂量-反应的方式相关[7]，本研究显示痛风组相比单纯高尿酸血症组血尿酸更高，但并未发现并发肾结石与无结石的痛风与高尿酸患者两组的血尿酸水平的差异有统计学意义，考虑肾结石的形成可能与总体代谢因素相关。还有研究认为，腹型肥胖患者更易导致胰岛素抵抗，促进尿酸合成。此外，随着BMI升高，尿液中钠、尿酸升高，pH下降，导致肾结石的风险升高[8]。本研究发现，痛风患者并发结石组相比无结石组体质量更重，BMI较高。在所有高尿酸血症患者中，有结石组患者体质量更重，BMI更高。结合上述结果，高体质量及高体质量指数的痛风/高尿酸血症患者并发肾结石的风险可能更大，应注意进行肾结石的筛查。

表2 痛风患者并发肾结石的相关变量Logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of kidney stones in patients with gout

李红梅等[9]研究发现，痛风并发肾结石的危险因素是尿酸水平、病程、BMI、受累关节数和高血压比率。还有研究发现，双轨征阳性或并发痛风石的患者，血尿酸升高的病程更长，平均血尿酸水平更高，认为高尿酸血症病程是痛风患者尿酸盐结晶沉积的独立危险因素[10]。本研究显示，痛风并发肾结石组的病程相比痛风无结石组更长，病程>9年是痛风患者并发肾结石的独立危险因素，提示对于病程长的痛风患者，更应注意筛查有无肾结石的发生。

血脂异常在泌尿系结石形成过程中可能发挥重要作用，有研究发现泌尿系结石患者相比健康对照组TC、TG水平明显升高，而HDL明显降低[11]。体外实验和动物实验发现，血脂异常可促进肾脏近端小管内脂肪酸增多，减少铵离子的合成，从而降低尿液 pH值，而在酸性环境中尿酸的溶解度明显降低，导致MSU结晶的沉积和尿酸性结石的形成[12]。而对于原发性痛风患者，高LDL可能会促进尿酸性结石的形成[13]。本研究发现痛风并发肾结石组相比无结石组LDL的水平更高，LDL≥4.1 mmol/L是痛风患者并发肾结石的独立危险因素，提示血脂异常与肾结石的形成可能相关。

本研究对高尿酸血症与痛风患者并发肾结石的影响因素进行了初步分析，发现无症状高尿酸血症患者肾结石的发生率与痛风患者相当，应当引起临床关注。高体质量指数与痛风/高尿酸血症患者肾结石形成有关，病程>9年、LDL≥4.1 mmol/L是痛风患者肾结石形成的独立危险因素。痛风/高尿酸血症患者均应注意定期随访复查生化指标及筛查泌尿系超声。对结石形成的深层次机制尚需要进行进一步研究。