英夫利西单抗治疗重症和(或)难治性神经白塞病的疗效及安全性

2020-06-11刘金晶侯云霞张莉吴迪彭琳一吴婵媛杨云娇张上珠周佳鑫郑文洁曾小峰

中华临床免疫和变态反应杂志 2020年2期

刘金晶，侯云霞，张莉，吴迪，彭琳一，吴婵媛，杨云娇，张上珠，周佳鑫，郑文洁，曾小峰

白塞病(Behçet’ Disease，BD)是一种以皮肤黏膜、眼部、关节、血管、胃肠道以及中枢神经系统等多系统受累的慢性血管炎疾病。神经白塞病(neuro-Behçet’ disease，NBD)是BD相对少见的一种严重并发症，目前将NBD分为脑实质受累(parenchymal neuro-Behçet’ disease, pNBD)、非实质受累(non-parenchymal neuro-Behçet’ disease，non-pNBD)和周围神经系统受累，pNBD较non-pNBD预后差。NBD治疗以大剂量激素联合免疫抑制剂为主，约25%的NBD患者会遗留中到重度残疾，从NBD发病到出现死亡的中位时间是73个月[1]。有研究表明，TNF-α抑制剂治疗NBD有效[2-5]，且2014年国际共识推荐TNF-α抑制剂可作为pNBD的二线治疗[6]。本文对应用英夫利西单抗(infliximab, IFX)治疗10例重症和(或)难治性NBD患者临床资料进行回顾性分析，以期对难治性NBD的治疗提供一定经验。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性分析2016年1月到2019年12月在北京协和医院接受IFX治疗的10例重症和(或)难治性NBD患者的临床资料，包括临床表现、影像学资料、实验室检查、IFX治疗前后用药及结局等资料。所有患者均符合2014年白塞病国际研究组诊断标准(ICBD)[7]。NBD诊断符合2014年NBD国际共识[6]。改良Rankin评分用于NBD功能状态评估，Rankin≥3分为重症NBD[1]。

1.2 疗效定义

完全缓解：IFX治疗12月后神经系统症状和影像学病变完全消失；部分缓解：IFX治疗12月后神经系统症状和影像学改变较前好转和(或)糖皮质激素剂量减少50%以上[4]。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 一般情况

共纳入10例NBD患者(男性8例，女性2例)，平均年龄(38.6±9.81)岁，BD起病年龄(27.8±10.80)岁，中位病程71.5(41, 260)月，NBD起病年龄(36.8±8.93)岁，BD起病至出现神经系统症状中位时间4(3, 25)年。

10例患者除神经系统病变外，病程中有复发性口腔溃疡者10例，外阴溃疡6例，皮肤病变5例(其中毛囊炎4例，下肢结节性红斑2例)，关节炎1例，BD葡萄膜炎(BD uveitis, BDU)4例(均为双眼全葡萄膜炎，1例同时并发右眼视网膜分支静脉闭塞)，血管病变1例(下肢深静脉血栓史)，肠道溃疡2例。

2.2 神经系统受累表现

10例患者均为脑实质受累，8例(80%)存在多发病灶，大脑半球病变8例次(80%)，脑干病变8例次(80%)，脊髓病变3例次(占30%，均存在颈髓受累，2例同时并发胸髓受累)，小脑和间脑病变各2例次(20%)。同时存在脑干、大脑半球受累6例次(60%)。临床表现主要为精神行为异常(40%)、饮水呛咳(40%)、记忆力减退(30%)、构音障碍(30%)、共济失调(30%)、尿便障碍(30%)、锥体束征阳性(20%)、吞咽困难(20%)以及癫痫发作、头痛、头晕、肢体无力等(表1)。

10例NBD患者脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)检查，5例(50%)患者CSF压力升高；7例(70%)细胞数升高，9例(90%)蛋白升高，6例(60%)细胞学检查异常提示淋巴细胞为主的炎症。NBD起病时Rankin评分为(4.1±0.88)分，均为重症NBD。

2.3 既往治疗、IFX指征、IFX联合治疗

10例患者均为实质受累NBD，伴发活动性眼炎和活动性肠道溃疡各1例。应用IFX剂量为3～5 mg/kg，第0、2、6周(诱导期)及随后每隔8周(维持期)静脉输注给药。

4例既往外院明确诊断NBD(病例1～4)，其中2例为病程慢性进展，另2例为慢性病程急性加重。经甲泼尼龙0.5～1.0 g/d冲击治疗3～5 d(1例多次冲击)，序贯大剂量糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)[相当于泼尼松1 mg/(kg·d)]联合环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)治疗，且1例曾联合托珠单抗治疗(每月3次，每次8 mg/kg)，神经系统病情仍未得到有效控制，遂加用IFX联合免疫抑制剂。

另外6例NBD患者中2例(病例5～6)既往未规律治疗；病例7曾因胃肠道多发溃疡应用GCs联合CTX、甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)、沙利度胺(thalidomide, THD)等治疗，肠溃疡愈合，后出现NBD表现；病例8和9既往因BDU应用GCs联合环孢素(cyclosporin A, CsA)，维持治疗中新发NBD。病例10既往为BD皮肤黏膜受累、BDU，长期应用GCs，间断应用MTX/来氟米特(leflunomide，LEF),孕5月初发NBD表现，双下肢无力进行性加重至不能行走，同时伴有低热，MRI提示多发病灶(颈髓、胸髓、颅内)，予甲泼尼龙250 mg/d(5 d)后序贯GCs口服并逐渐减量，分娩后再次予甲泼尼龙500 mg/d(5 d)联合IVIG、CTX治疗，下肢肌力稍改善，2月后神经系统症状再次加重，完全卧床，并出现直肠溃疡，再次甲泼尼龙1 g/d(3 d)。上述6例患者均在大剂量GCs[相当于泼尼松1 mg/(kg·d)]联合CTX治疗基础上加用IFX，2例患者因CTX不良反应(病例6肝损、病例9神经源性膀胱)而更换为硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)维持治疗(表1)。

2.4 IFX疗效、安全性、随访

10例患者应用IFX中位疗程6(1, 40)月，无明显输液反应，所有患者治疗前后血常规及肝肾功能均无明显异常。9例患者治疗有效，神经系统症状改善，Rankin评分由用药前(4.1±0.88)分降至(2.7±1.34)分(P=0.000 5)。且4例(40%)患者影像学病变较前减轻。炎症指标较治疗前显著下降，中位血沉由16(10,70)mm/h下降至5(1, 13)mm/h(P=0.007)，中位C反应蛋白由7.53(1.86, 60)mg/L降至1.35(0.51, 5.0)mg/L(P=0.005)。此外，患者口腔、外阴溃疡、皮肤病变、关节炎、葡萄膜炎、肠道溃疡均明显改善。10例患者中2例NBD(病例6和8)起病3月内即应用IFX，神经系统症状恢复较快，Rankin评分分别从3分降到0分，4分降到2分，且未再复发。

仅1例患者临床改善不明显，该患者急性起病，多发脑实质受累(大脑半球、脑干、小脑)，Rankin评分5分，外院应用大剂量GCs联合CTX[因肝损将CTX更换为吗替麦考酚酯(mycopheno-late mofetil, MMF)]及托珠单抗，疗效欠佳，新发中枢神经系统病灶，意识障碍，本院改用大剂量GCs联合CTX及2程IFX治疗后病情无改善，并发肺部重症感染、下肢深静脉血栓及肺栓塞，家属放弃治疗。

中位随访时间13(4, 40)月，1例完全缓解，8例部分缓解，2例失访。随访9例规范使用IFX和/或免疫抑制剂及免疫调节剂，泼尼松剂量较前显著减少，由(60.0±21.73)mg降至(21.25±14.78)mg(P= 0.000 2)。

表1 10例IFX治疗NBD患者的临床特征Table 1 Characteristics of ten NBD patients treated with infliximab

NBD:神经白塞病；GCs:糖皮质激素； CTX：环磷酰胺； MTX：甲氨蝶呤；CsA：环孢素；COL：秋水仙碱；THD：沙利度胺； MMF：吗替麦考酚酯； HCQ：羟氯喹； AZA：硫唑嘌呤； TCZ：托珠单抗; ICP：脑脊液压力；WBC：白细胞计数；CSF-Pro：脑脊液蛋白； ESR:血沉； CRP:C反应蛋白

3 讨论

本研究纳入10例重症和(或)难治性NBD患者，8例存在脑实质多发病灶， 5例同时并发其他重要脏器受累(眼、血管、肠道)，治疗难度大，给予大剂量激素、免疫抑制剂联合IFX治疗。本研究IFX治疗NBD的有效率是90%，1例完全缓解，8例部分缓解，中位随访时间13(4,40)月，Rankin评分显著下降，GCs使用剂量与基线相比下降超过50%。

pNBD最常受累的部位是脑干，大脑半球、脊髓、小脑等均可受累[8]。通常表现为亚急性发作的头痛(罕见急性发作)、颅神经麻痹、构音障碍、共济失调、轻度偏瘫等症状，急性期可伴有中度意识障碍，精神行为异常也可出现在NBD患者中，所以NBD是导致BD致残、致死的重要原因之一[9]。pNBD脑脊液压力大多正常，多表现为以中性粒细胞或淋巴细胞为主的慢性炎症[10]。MRI通常表现为T2加权像近中线结构的异常高信号[9]。NBD起始治疗即需要大剂量GCs联合免疫抑制剂，多选择CTX、AZA或MTX等。当NBD患者以发热起病，存在广泛脑干病变、脊髓受累、膀胱受累、脑膜刺激征，早期病情进展迅速，NBD反复发作，GCs减量过程中复发，脑脊液细胞数升高等情况均提示预后不良[11-12]。2014年NBD国际共识提出，在一线药物如AZA、MMF、MTX无效或不耐受，以及疾病复发、出现进展性神经系统症状或出现系统性受累时，可使用TNF-α抑制剂[6]。2018年EULAR指南也指出TNF-α单克隆抗体应作为重症或难治性pNBD患者的一线药物[13]。

以“神经白塞病”及“英夫利西单抗”为关键词检索万方数据库，未见国内相关报道，以“neuro-Behçet’ disease”及“infliximab”为关键词检索PubMed，共收集国外文献16篇[2, 4-5, 14-27]，并与本研究作一比较(表2)。个案报道11篇，论著5篇，其中2篇为开放性研究，3篇为回顾性研究，IFX治疗NBD总体有效率是90%，与本研究有效率相同。IFX起效迅速，2003年意大利报道1例59岁女性NBD患者[17]，GCs联合CTX治疗无效，应用IFX 5 mg/kg，第1次注射后24 h内神经系统症状即得到改善，后复查头颅MRI病灶完全缓解，且血沉、C反应蛋白降至正常。影像学最快可在2程IFX治疗后得到改善[25]。多数患者在IFX治疗6个月后病情均可得到明显改善，Rankin评分与基线相比显著下降，GCs使用剂量减少，部分患者可停用激素；为避免病情复发，疗程需维持1年以上[8,10,16]。2016年土耳其报道IFX治疗NBD患者15例，13例为pNBD，脑干受累66.7%，大脑受累33.3%，间脑受累13.3%，脊髓受累27%，IFX中位治疗时间39个月，所有患者病情均得到改善，同时该研究也提示IFX连续使用3年可进一步降低NBD复发率[27]。同年法国的一项研究也说明IFX对NBD治疗效果较好，有效率达94.1%，并提出脑干受累、Rankin评分≥3分是死亡的独立危险因素[4]。

本文报道IFX治疗重症和难治性pNBD患者10例，证实其有效性和安全性。10例患者中，8例存在多发病灶(累及脑干、大脑半球、脊髓和小脑)，6例同时并发脑干、大脑半球病变，NBD起病时Rankin评分为(4.1±0.88)分，均为重症NBD。IFX治疗有效率90%，且未出现IFX相关不良反应。2例在NBD起病3月内即应用IFX，实现神经系统症状快速恢复，Rankin评分明显下降，且未再复发，提示对重症NBD患者应尽早应用FX，以利于改善预后。本研究亦有一定局限性，主要为单中心回顾性研究，样本量有限，且因治疗费用昂贵，限制部分患者早期应用，部分病例随访时间较短，需进一步随访观察。