玻璃酸钠联合环孢素A治疗混合型干眼症的疗效观察

申海静，陈铁红

0引言

近年来，干眼症患者日益增多，成为眼科较常见的疾病之一[1]。干眼症的诱因可归因为电脑、手机等电子产品和空调的过度使用以及环境污染造成了泪液的质量和分泌量异常或动力学异常，使得泪膜的稳定性降低，导致眼表组织病变特征和眼部干痒、畏光、胀痛等诸多不适的多种疾病的总称[2-3]，如果进一步发展，还可能会造成角结膜的病变[4]。干眼症可分为黏蛋白异常性干眼、脂质异常性干眼症(即蒸发过强型干眼症)、泪液动力学异常性干眼症、水液异常性干眼症和混合型干眼症五类，前四类干眼症均是由其发病机制进行命名，而混合型干眼症的发病机制则是由上述四种发病机制中的两种或两种以上引起的。目前，对于混合型干眼症的治疗主要集中于利用人工泪液治疗，只能起到缓解的作用，无法消除病因[5-6]。为探索更有效地治疗混合型干眼症的方法，我院对60例混合型干眼症患者进行了治疗, 报告如下。

1对象和方法

1.1对象选取2018-02/2019-02在本院被确诊并接受治疗的混合型干眼症患者60例120眼为研究对象，其中男27例54眼，女33例66眼；年龄25～60(平均39.22±5.42)岁，病程2～6(平均3.5±1.32)a。依据《中国干眼症临床诊疗专家共识》(2013)中干眼症的诊断标准：(1) 主观症状(具有以下前五项中一项或一项以上阳性)：干燥感、异物感、烧灼感、视疲劳、畏光、疼痛、流泪、视物模糊、眼红；(2) 泪膜不稳定：泪膜破裂时间(breaking up time, BUT)≤10s；(3) 泪液减少：泪液分泌试验(Schirmer Ⅰ test)≤10mm/5min。并排除继发于系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)等的干眼症，所有患者均无眼部过敏、手术、配戴角膜接触镜、角结膜等感染性疾病；前期利用激素治疗效果不佳，近期未使用过影响泪液分泌的滴眼液。采用随机数字表法将患者分为研究组30例60眼，平均年龄41.15±8.56岁；对照组30例60眼,平均年龄39.41±12.63岁。两组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。所有患者均知情并同意，医院伦理委员会已审批通过。

1.2方法两组患者均接受每周一次的眼睑热敷清洁和睑板腺按摩的常规治疗。研究组采用0.3%玻璃酸钠滴眼液1滴点眼，10min后1%环孢素A滴眼液1滴点眼，4次/d进行治疗，对照组单纯采用0.3%玻璃酸钠滴眼液4次/d进行治疗。治疗时间为3mo。

疗效判断标准:SⅠt：患者正视前方，在患者的下眼睑结膜处的中外1/3的结膜囊内置入一端轻折5mm的泪液检测滤纸条，滤纸条的另一端自然下垂，5min后测量滤纸条的湿润长度，即SⅠt值。BUT：采用眼表综合分析仪进行测量，与传统方法相比，该方法为非侵入式方法，具有患者舒适，结果准确的特点，具体操作如下：暗室条件下，患者的下颌落定于颌托上，前额与额带贴紧，自然睁开双眼,使Placido盘投影至患者角膜的表面并对焦，注视中心红点，再嘱被检者充分瞬目2次后尽可能保持睁眼，BUT值为机器自动记录，重复测量，结果取2次平均值。角膜荧光素染色(corneal fluorescein staining, CFS)：将1%的荧光素钠溶液滴入患者的结膜囊内，并将角膜划分为四个象限，无染色为0分，散状点染色为1分，密集点染色为2分，按照密集度分为0～12分，裂隙灯钴蓝光下观察染色结果。根据干眼症状评估问卷调查对患者进行问卷调查[7]：对患者进行症状询问，被评估的症状包括:眼干、异物感、烧灼感、畏光、视力波动五项，并依据患者询问症状的结果由轻至重将严重程度分为0～3分，其中0分(不存在症状)、1分为轻度(偶尔出现)、2分中度(经常出现)、3分为重度(持续出现)，最后所得的分数之和即为症状得分。

2结果

2.1两组患者主观感受评分比较治疗前后不同时间点两组患者的主观感受比较差异具有统计学意义(F组间=17.842，P组间<0.001；F时间=15.655，P时间<0.001；F组间×时间=16.586，P组间×时间<0.001)。治疗前，两组患者主观感受评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1mo后，与治疗前相比，两组患者的主观感受评分均有一定的降低，差异均具有统计学意义(P<0.001)；治疗3mo后，两组患者的主观感受评分均显著低于治疗1mo后，差异具有统计学意义(P<0.001)。治疗1、3mo后，研究组的主观感受评分低于对照组，差异具有统计学意义(P=0.013、0.002)，见表2。

2.2两组患者治疗前后SⅠt比较两组患者治疗前后不同时间点SⅠt比较，差异具有统计学意义(F组间=12.812，P组间<0.001；F时间=11.273，P时间<0.001；F组间×时间=13.542，P组间×时间<0.001)。两组患者治疗1、3mo后与治疗前相比，差异具有统计学意义(P<0.001)；两组患者治疗3mo与治疗1mo比较差异具有统计学意义(P<0.001)。治疗1、3mo，研究组的SⅠt评分结果高于对照组，差异均具有统计学意义(P=0.016，<0.001),见表3。

2.3两组患者治疗前后BUT比较两组患者治疗前后不同时间点BUT比较，差异具有统计学意义(F组间=13.715，P组间<0.001；F时间=14.652，P时间<0.001；F组间×时间=12.584，P组间×时间<0.001)。两组患者治疗1、3mo后与治疗前相比，差异具有统计学意义(P<0.001)；两组患者治疗3mo与治疗1mo比较差异具有统计学意义(P<0.001)。治疗3mo后，研究组与对照组相比，BUT显著延长，差异具有统计学意义(P=0.008)，见表4。

2.4两组患者治疗前后CFS评分比较两组患者治疗前后不同时间点CFS评分比较，差异具有统计学意义(F组间=22.045，P组间<0.001；F时间=19.841，P时间<0.001；F组间×时间=18.367，P组间×时间<0.001)。治疗1mo后两组患者的CFS评分都略低于治疗前，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3mo后，两组患者的CFS评分均显著低于治疗前与治疗后1mo，差异均具有统计学意义(P<0.001)。治疗后3mo后，与对照组相比，研究组的CFS评分结果的降低明显，差异具有统计学意义(P<0.001)，见表5。

表1 两组患者的基线资料比较

组别眼数性别(例)男女年龄(x±s,岁)主观感受评分(x±s,分)SⅠt(x±s,mm/5min)BUT(x±s,s)CFS(x±s,分)对照组60111939.41±12.6313.52±2.155.22±2.235.02±1.582.82±0.81研究组60161441.15±8.5613.75±3.055.54±2.895.14±1.842.73±0.45 χ2/t0.2141.3540.5410.7390.3181.022P0.6650.1140.4860.3470.7480.327

注：研究组：眼睑热敷清洁和睑板腺按摩+采用0.3%玻璃酸钠滴眼液联合1%环孢素A滴眼液进行治疗；对照组：眼睑热敷清洁和睑板腺按摩+采用0.3%玻璃酸钠滴眼液治疗。

表2 两组患者主观感受评分比较分)

注：研究组：眼睑热敷清洁和睑板腺按摩+采用0.3%玻璃酸钠滴眼液联合1%环孢素A滴眼液进行治疗；对照组：眼睑热敷清洁和睑板腺按摩+采用0.3%玻璃酸钠滴眼液治疗。

组别眼数治疗前治疗1mo治疗3mo对照组605.22±2.237.94±2.158.44±2.35研究组605.54±2.898.63±2.7810.45±2.65t0.7392.2413.415P0.3470.016<0.001

注：研究组：眼睑热敷清洁和睑板腺按摩+采用0.3%玻璃酸钠滴眼液联合1%环孢素A滴眼液进行治疗；对照组：眼睑热敷清洁和睑板腺按摩+采用0.3%玻璃酸钠滴眼液治疗。

组别眼数治疗前治疗1mo治疗3mo对照组605.02±1.585.32±1.345.92±1.75研究组605.14±1.845.46±1.458.69±1.78t0.3180.6470.842P0.7480.1820.008

注：研究组：眼睑热敷清洁和睑板腺按摩+采用0.3%玻璃酸钠滴眼液联合1%环孢素A滴眼液进行治疗；对照组：眼睑热敷清洁和睑板腺按摩+采用0.3%玻璃酸钠滴眼液治疗。

表5 两组患者治疗前后CFS评分比较分)

注：研究组：眼睑热敷清洁和睑板腺按摩+采用0.3%玻璃酸钠滴眼液联合1%环孢素A滴眼液进行治疗；对照组：眼睑热敷清洁和睑板腺按摩+采用0.3%玻璃酸钠滴眼液治疗。

3讨论

混合型干眼症是近年来眼科门诊最常见的眼表疾病之一，与患者自身的外眼的保护机制和功能障碍有关。由于造成外眼保护功能和机制发生障碍的原因较多，导致混合型干眼症的发病机制更为复杂。临床表现为患者的眼部不适，如干涩灼烧感、眼胀畏光、异物感以及易产生视觉疲劳等[8]。

目前，临床上针对混合型干眼症的治疗方法主要是施以人工泪液，以补充人体泪液分泌的不足，达到在患者的眼球表面重新形成保护膜，提升眼表湿度和润滑力，滋润眼球，进而达到缓解症状的目的。人工泪液可分为甲基纤维素类、玻璃酸钠类、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐等[9]。本文中所使用的人工泪液为玻璃酸钠类，简称为SH，又被称为透明质酸钠，其作用机制有三点：(1)玻璃酸钠携带的大量的阴离子有关，阴离子通过氢键作用吸收水分子，进而起到润滑眼表的作用；(2)玻璃酸钠溶液为典型的非牛顿流体，具有良好的流变性和较高的粘度，可在眼表停留较长的时间，且分布均匀；(3)玻璃酸钠能吸附纤维连接蛋白，促进后者的角膜上皮细胞的修复作用[10]。与其他人工泪液相比，玻璃酸钠具有与生理泪液相同的黏滞性及延展性，具备较好的生物相容性，可与房水、玻璃体较好的结合，其生物学性质促使其可在角膜上形成保护膜，促进角膜细胞再生，因此，在临床上应用最为广泛[11]。此外，阮余霞等[12]和高鹏等[13]分别比较了三种人工泪液，即聚乙二醇滴眼液、聚丙烯酸眼胶及玻璃酸钠滴眼液在缓解白内障超声乳化术后干眼症状的临床效果，均发现玻璃酸钠滴眼液的效果更好。为此，本临床研究采用的人工泪液为玻璃酸钠滴眼液。

通过本文的对照组的结果来看，单纯使用玻璃酸钠溶液进行治疗1mo后，患者主观感受得到了一定的好转，治疗3mo后，患者的主观感受以及其他检测指标都有一定的改善，这与相关的临床研究相符合[14]。但从上面的结果也可以看出，尽管症状得到了改善，但效果一般，且部分患者需长期使用，而人工泪液含有一定量的防腐剂，长时间使用必然对患者有损害。此外，炎症也是混合型干眼症最重要的病因之一，因此，仅使用人工泪液进行治疗的效果一般。

环孢素A(CsA)是一种免疫抑制剂，其作用性较强，选择性较高，被广泛地用于治疗多种自身免疫性疾病。20世纪90年代以来，被用于治疗干眼症，其作用机制为通过调节黏蛋白的合成与分泌，达到抑制结膜杯状细胞和泪腺泡细胞的凋亡的目的[15]。然而，临床研究同时表明，使用环孢素A后，患者会发生眼部灼烧感，尽管灼烧感在患者的接受范围内，也应引起临床医生的重视[16]。由本文的结果可以看出：进行治疗以前，对照组与研究组的患者各项检查指标与主观感受无明显变化，并无统计学意义，治疗1mo后，两组的主观感受症状均有一定程度上的好转，SⅠt也呈现出一定的好转，但研究组比对照组好转更明显。BUT、CFS评分指标差别不大，差异无统计学意义，治疗3mo后，与对照组相比，研究组患者的主观感受、SⅠt，BUT、CFS评分的差异比较均具有统计学意义(P<0.05)，均有明显的改观。结果表明，由于干眼症发病机制较为复杂，药物治疗混合型干眼症需要干预一段时间后才能有效，且单纯的玻璃酸钠滴眼液治疗疗效明显不如玻璃酸钠滴眼液与环孢素A滴眼液联合治疗。同时，通过问询患者可知，玻璃酸钠滴眼液显著的降低了环孢素A滴眼液带来的灼烧感。

综上所述，玻璃酸钠滴眼液联合环孢素A滴眼液治疗混合型干眼症可明显改善患者的主观感受评分和相关检测指标，显著的降低了环孢素A滴眼液的刺激性，具有一定临床应用价值。但是，在干眼症的治疗中，对于环孢素A滴眼液的用药及停药时间、用药剂量等方面，仍需进一步的临床研究，使其发挥更大的疗效。此外，由于干眼症的诱发因素多样且病因不明，临床上也有采用具有修复眼表上皮细胞作用的重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用凝胶联合人工泪液[17]、中医药[18]等方法治疗干眼症，因此，未来也可对多种方法联合治疗干眼症进行临床研究。

5王旭辉, 谢秀雯, 周建强. 干眼症患者人工泪液治疗前、后对比敏感度的对比研究. 中国医药指南2013; 1: 539-541