577nm阈值下微脉冲激光与传统激光治疗DME疗效的系统评价

杭 帆，谭 薇，黄智华

0引言

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常见的眼部微血管性并发症，糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)可发生于DR任何阶段，多与血管渗漏、促炎症细胞因子作用及血-视网膜屏障(blood retinal barrier,BRB)的功能及完整性破坏有关[1]。DME是DR患者视力下降的重要原因[2]。目前DME的治疗方法主要包括视网膜激光光凝、玻璃体腔注射药物及玻璃体切割手术等，其中激光光凝治疗操作要求较低，疗效与安全兼具，是DME的重要治疗途径[3]。研究表明，传统激光治疗(conventional laser，CL)可有效消退黄斑水肿，但其热量传导可造成视网膜及脉络膜的不可逆损伤[4]。为了减少这种附带损害，引入了阈值下微脉冲激光(subthreshold micropulse diode laser，SDM)。微脉冲是一种短促、高频、重复的脉冲激光，能将靶点的热能传播限制在较小范围，防止视网膜损伤的形成[5]。

目前常选用微脉冲激光的波长有810nm与577nm两种[6]。研究发现，810nm阈值下微脉冲激光与传统激光治疗效果相当，在彩色眼底照片，光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)，眼底自发荧光(fundus autouorescence, FAF)和荧光素血管造影(uorescein angiography, FA)上均未显示出视网膜受损的迹象，并能使视网膜敏感性增加[7-8]。然而，与810nm阈值下微脉冲激光相比，577nm阈值下微脉冲激光与传统激光比较治疗DME的研究较少，其系统评价尚未见报道。因此本研究拟汇总相关文献，对577nm阈值下微脉冲激光与传统激光应用于DME的疗效差异性进行系统评价，以期为本病的治疗提供临床决策依据。

1资料和方法

1.1资料纳入比较577nm阈值下微脉冲激光与传统激光治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)疗效的所有文章。

1.1.1纳入标准(1)研究类型：前瞻性或回顾性临床对照试验。(2)研究对象：纳入确诊为DME的患者。(3)干预措施：试验组采用577nm阈值下微脉冲激光治疗；对照组采用传统激光治疗。(4)观察指标：最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、黄斑中心视网膜厚度(macular retinal thicken,CMT)及黄斑10°范围内视网膜平均光敏感度(mean sensitivity within macular 10°examination, MS)等指标。

1.1.2排除标准(1) 非临床对照试验；(2) 仅含有摘要，缺乏全文资料，隐藏原始数据的论文；(3) 设置不合理对照组的论文；(4) 重复报道的论文；(5) 使用非中英文语言撰写的论文。

1.2方法

1.2.1检索策略计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(CQVIP)、万方数据库(CECDB)，检索时限均为从建库起截止2019-08，语种限中、英文。中文检索词包括：“糖尿病性黄斑水肿”、“微脉冲激光”等；英文检索词包括：“diabetic macular edema”、“DME”、“subthreshold micropulse diode laser”、“micropulse laser”、“SDM”等。以 CNKI为例，其检索策略为：“糖尿病性黄斑水肿”并含“微脉冲激光”。

1.2.2文献筛选由2位研究者按照纳入标准与排除标准，对文献进行独立筛选、交叉审核，如遇分歧，请第3位研究者仲裁解决。

1.2.3质量评价本系统评价所纳入的前瞻性随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)的质量评价，按照Cochrane系统评价手册质量评价标准进行评价，评价内容：(1)随机方法是否正确；(2)是否采用盲法；(3)基线是否有可比性；(4)是否做到分配隐藏；(5)是否采用意向治疗(intention to treat，ITT)分析；(6)对退出或失访的报道，包括失访例数和原因。并根据Cochrane系统评价手册的简单评估法分为3级：A级, 低危偏倚，每一个标准都是适宜的，似乎偏倚不影响结果的可信度；B级，中危偏倚，一个或多个标准部分适宜的，似乎偏倚影响了结果的可信度；C级，高危偏倚，一个或多个标准不适宜的，似乎偏倚严重消弱结果可信度。

回顾性临床对照研究(retrospective clinical control trials，CCT)采用Newcastle-Ottawa scale(NOS)评分[9]进行质量评估，评价内容：对象选择(4分)、可比性(2分)、暴露(3分)。满分为9分，7分及以上为高质量研究，4～6分为中等质量研究，3分及以下为低质量研究。

1.2.4结局指标主要结局指标：(1) BCVA、CMT、MS；(2) 次要结局指标：术后并发症。

统计学分析：采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用χ2检验对研究结果进行异质性检验(以P<0.1为检验水准)，若P>0.1、I2<50%，认为各合并研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析，反之采用随机效应模型进行分析，采用逐一排除的方法进行敏感性评价。连续性变量结果采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)表示效应量，采用95%置信区间(onfidence interval，CI)。检验水准α=0.05。采用Stata 14.0软件 (Stata Corporation，Texas，USA)中Egger方法检验发表偏倚。

2结果

2.1文献检索结果初检出326篇中英文文献，排除196篇重复文献，余下130篇文献；进一步根据纳入与排除标准，阅读题目、摘要后筛选出14篇，经过阅读全文，最终纳入7篇文献，其中6篇RCT，1篇CCT。文献筛选流程见图1。

2.2纳入研究基本情况和质量评价纳入7项研究，其中RCT 6项， CCT 1项，共401例患者545眼。纳入研究的阈值下微脉冲激光组均为577nm波长，对照组应用传统激光治疗，两组患者在年龄、性别比例、BCVA、CMT、MS等基线资料均未见显著统计学差异。所纳入6项RCT的质量评价均为B级，可能存在中危偏倚。所纳入1项CCT 的NOS评分为7分，为高质量研究。所纳入研究基本情况和质量评价见表1。

2.3结果分析

2.3.1 BCVA变化的分析7篇[10-16]研究均报道了治疗前后患者的视力情况，但因侯军军等[10]研究中BCVA使用非参数数值变量表示，故不加入合并分析，治疗前，6篇[11-16]研究患者不存在组间异质性(I2=0%，P=0.94)，且差异无统计学意义[95%CI(-0.02～0.03)，P=0.85]

图1 文献筛选流程。

图2 两组患者治疗前BCVA比较的Meta分析。

图3 两组患者治疗后BCVA比较的Meta分析。

表1 纳入研究基本情况和质量评价

纳入研究眼数(只)SDMCL年龄(岁)SDMCL随访时长(mo)结局指标研究性质治疗评价侯军军等[10] 2012161753.7±9.73～5BCVA、CMTRCTB级徐斌等[11] 2013515530～7627～736BCVA、CMT、MSRCTB级杨予静等[12] 2016 404057.19±7.5456.63±7.256BCVA、CMT、MSRCTB级帅天姣等[13] 2018505057.85±15.7253.46±14.83BCVA、CMTRCTB级孙玉亮等[14] 2018444654.8±7.556.3±6.86BCVA、CMT、MSRCTB级邹博[15] 2019363656.5±8.855.6±8.63BCVA、CMTRCTB级陶玥等[16] 2019 352957.47±9.2656.39±9.086BCVA、CMT、MS、MDCCT高质量

(图2)。治疗后的结果分析，采用逐一排除的方法进行敏感性评价，陶玥等[16]研究有较高的敏感性，造成结果不稳定，故在分析治疗对BCVA的影响时剔除此项研究。另外5篇[11-15]研究，不存在组间异质性(I2=0%，P=0.82)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，577nm阈值下微脉冲激光组与传统激光组比较，视力的差异具有统计学意义[95%CI(0.02～0.08)，P=0.002](图3)，即577nm阈值下微脉冲激光组对于视力的改善比传统激光组更加明显。Egger法检验纳入研究的发表偏倚，P>0.05，无显著性发表偏倚。

图4 两组患者治疗前CMT比较的Meta分析。

图5 两组患者治疗后CMT比较的Meta分析。

图6 两组患者治疗前MS比较的Meta分析。

图7 两组患者治疗后MS比较的Meta分析。

2.3.2 CMT变化的分析共7篇[10-16]研究均报道了治疗前后患者的CMT情况，治疗前，各研究组间不存在组间异质性(I2=0%，P=0.99)，且差异无统计学意义[95%CI(-11.54～6.63)，P=0.60](图4)。治疗后CMT测量值分析，各研究组间异质性较低(I2=47%，P=0.08)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，577nm阈值下微脉冲激光组与传统激光组比较，CMT的差异具有统计学意义[95%CI(-26.96～-10.88)，P<0.00001](图5)，说明577nm阈值下微脉冲激光组CMT的降低比传统激光组更显著。对结果进行敏感性分析，逐一排除单个研究的数据，相应的合并效应量未发生有意义的改变，提示该研究结果有较好的稳定性，Egger法检验纳入研究的发表偏倚，P>0.05，无显著性发表偏倚。

2.3.3 MS变化的分析有4篇[2, 11, 15-16]研究报道了治疗前后患者的MS情况，治疗前，各组研究患者不存在组间异质性(I2=0%，P=0.86)，且差异无统计学意义[95%CI(-0.30～0.29)，P=0.98](图6)。治疗后MS测量值分析，各研究不存在组间异质性(I2=0%，P=0.83)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，577nm阈值下微脉冲激光组与传统激光组比较，MS的差异具有统计学意义[95%CI(1.56～2.39)，P<0.00001](图7)，即577nm阈值下微脉冲激光组的黄斑10°范围内视网膜平均光敏感度水平提升较传统激光组显著。对该研究结果进行敏感性分析，提示结果有良好的稳定性。Egger法检验纳入研究的发表偏倚，P>0.05，无显著性发表偏倚。

2.3.4术后并发症的分析帅天姣等[13]研究中报道，在577nm阈值下微脉冲激光组中出现3例(6%)术后并发症：2例一过性眼压升高，1例一过性视物模糊；在传统激光组中出现5例(10%)术后并发症：3例一过性眼压升高，3例一过性视物模糊，两组患者均未出现白内障加重、眼内炎及视网膜脱离等并发症。陶玥等[16]研究中报道，在577nm阈值下微脉冲激光组中出现6例(18%)术后并发症：1例眼球疼痛，3例前房炎性反应，1例高眼压，1例角膜水肿；在传统激光组中出现13例术后并发症：7例眼球疼痛，1例前房炎性反应，2例视野缺损，2例高眼压，1例角膜水肿。其余5项研究未对术后并发症进行报道。

3讨论

DME目前有多种治疗策略，例如激光单一疗法，抗血管内皮生长因子(anti-vascular endothelial growth factor,anti-VEGF)单一疗法，激光疗法与anti-VEGF的联合治疗，以及单一或联合的玻璃体内注射糖皮质激素[3]。近来研究表明激光联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗可提高治疗效果[17]，但有不少患者，因经济及心理等原因，拒绝玻璃体腔注射药物，选择单一激光治疗，因此单一激光治疗仍是DME重要治疗途径。传统激光主要应用聚焦光凝和栅格光凝两种形式，通常使用氩激光(514nm)或双频Nd∶YAG激光(532nm)，传统激光由于其热量传导可引起的组织损伤、炎症或影响中央视觉功能。阈值下微脉冲激光治疗基于每脉冲施加低能量的原理，试图限制激光能量与视网膜相互作用的位置到视网膜色素上皮细胞，并避免热量扩散到周围组织[18]。阈值下微脉冲激光的出现，提供了更安全的DME激光治疗方法，但是由于阈值下微脉冲激光斑不可见，操作难度大，存在着治疗不足和治疗失败的高风险。

最早应用的810nm阈值下微脉冲激光，属于红外激光，其组织透射力强，直达视网膜色素上皮层和脉络膜，主要作用深层次结构，对周围视网膜影响小，能更好地保护患者的视野及视网膜敏感度[19-20]。随着研究的深入，另一种波长为577nm的黄色微脉冲激光开始用于DME的治疗，由于黄斑区视网膜内、外丛状层中含有丰富的叶黄素，黄色激光不在叶黄素吸收光谱范围内，577nm阈值下微脉冲激光可应用于黄斑中心凹或旁中心凹的治疗[21-22]，然而与810nm阈值下微脉冲激光相比，在DME中使用577nm阈值下微脉冲激光，有关疗效及安全性的数据较少。

为了客观评价577nm阈值下微脉冲激光与传统激光相比DME疗效及安全性，本研究选择了国内外公认的数据库进行检索，因国外较早应用微脉冲激光治疗黄斑水肿，国外关于微脉冲激光治疗黄斑水肿的研究与文献多集中于810nm阈值，而国内引入微脉冲激光治疗相对较晚，国内的研究与文献多集中于577nm阈值，故本研究纳入文献均为中文文献。分析结果显示：两组患者治疗后BCVA、CMT、MS测量值的差异均有统计学意义。可以观察到，两种治疗方法均能有效改善视力与降低视网膜厚度，但与传统激光比较，577nm阈值下微脉冲激光治疗能更好的提高DME患者的BCVA，降低CMT。微脉冲激光组的视网膜光敏感度测定值在治疗后较前提高，而传统激光组较前降低，这可能是因为577nm阈值下微脉冲激光照射眼底后所产生的能量传播限制在较小范围，神经视网膜的间接热损伤较小，使中央视觉功能得到了更好的保护。由此可见577nm阈值下微脉冲激光治疗较传统激光治疗更为安全有效。本研究在并发症方面，有2篇[13, 16]文章报道，577nm阈值下微脉冲激光组均未出现严重不良反应。

本研究的局限性：(1)本研究只检索了英文和中文文献，且最终纳入文献均为中文文献；(2)纳入的文献较少，且只有中文文献，存在研究偏倚的可能；(3)纳入研究的方法学质量中等，可能存在中危偏倚；(4)选取结局指标的随访时间参差，难以观测到各个时间段的疗效差异。

综上所述，577nm阈值下微脉冲激光较传统激光，能更好地改善DME患者的视力状况、降低CMT、保护视网膜光敏感度。但受纳入研究数量的限制，本研究结论还需开展更多高质量研究予以证实，此外，还可进一步比较577nm阈值下微脉冲激光与810nm阈值下微脉冲激光治疗DME的疗效及安全性，为临床治疗提供参考。