4-异丁氧基苄胺的合成

李颖，牟旭，迭杉杉，代文双*

4-异丁氧基苄胺的合成

李颖1，牟旭1，迭杉杉2，代文双1*

（1. 辽宁科技学院生物医药与化学工程学院，辽宁 本溪 117004； 2. 四川中科汇智石油工程设计有限公司，四川 成都 610066）

对羟基苯甲醛和异丁基溴为起始原料经过取代、正向肟化、加氢等合成4-异丁氧基苄胺。对羟基苯甲醛与异丁基溴按摩尔比为1∶2，反应温度为90 ℃，时间为9 h合成4-异丁氧基苯甲醛；4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1∶2，反应温度为102 ℃，反应时间为40 h，合成4-异丁氧基苯甲醛肟；4-异丁氧基苯甲醛肟加氢反应在100 ℃，反应15 h合成4-异丁氧基苄胺，4-异丁氧基苄胺总收率达到64%。

4-异丁氧基苄胺；对羟基苯甲醛；异丁基溴；合成

4-异丁氧基苄胺作为帕金森病（Parkinson's disease，PD）治疗药物匹莫范色林的重要药物中间体[1,2]，其合成方法研究对于匹莫范色林合成的工业化和国产化具有重要的意义。本文采用对羟基苯甲醛和异丁基溴为起始原料经过取代、正向肟化、加氢等合成4-异丁氧基苄胺[3]，合成方法反应条件温和，成本低廉，安全环保[4,5]。合成路线如下：

1 实验部分

1.1 主要原料及仪器

对羟基苯甲醛、甲苯（AR，沈阳华东试剂厂），N，N-二甲基甲酰胺、无水碳酸钠、氢氧化钠、盐酸羟胺（AR，天津市大散化学试剂厂），溴代异丁烷（98%）、兰尼镍（AR，阿拉丁），乙酸乙酯、无水乙醇、无水硫酸钠（AR，沈阳市新化试剂厂）。

北京北分瑞利分析仪器公司WQF-510A傅里叶变换红外光谱仪，BRUKER 600MHz核磁共振仪

1.2 实验步骤

1.2.1 4-异丁氧基苯甲醛的合成

称取4.69 g的对羟基苯甲醛，10.98 g的N,N-二甲基甲酰胺加入到100 mL的三颈瓶中，振荡三颈瓶使对羟基苯甲醛完全溶解在溶液中。加入10.76 g无水碳酸钾，搅拌形成混悬液。维持温度在30 ℃以下，称取10.56 g的异丁基溴，缓慢的加入到混悬液中，在90 ℃下加热回流反应9 h。反应结束后，自然冷却降温到25 ℃，取43.0 mL（约为33 g）的无水乙醇，加入到反应液中，搅拌15 min，真空抽滤，取8.5 mL的无水乙醇分两次洗涤滤饼，保留滤液有机层。

1.2.2 4-异丁氧基苯甲醛肟的合成

将上一步保留的滤液加入100 mL的三颈瓶，称取2.00 g的盐酸羟胺加入到其中，然后在如入7.3 mL的20%的氢氧化钠溶液，102 ℃加热回流反应10 h，蒸出乙醇，加入3.2 mL的去离子水，加入到反应液中。用165 mL的乙酸乙酯分4次对反应液分离提纯，保留有机层，并向其中加入无水Na2SO4，静置干燥2 h，真空抽滤，得到橙黄色油状物。

1.2.3 4-异丁氧基苄胺的合成

将生成的肟与66 mL的15%的NaOH溶液加入100 mL三颈烧瓶，控制温度在32 ℃分批缓慢加入6.50 g的兰尼镍，在100 ℃加热回流反应15 h。反应完毕后冷却至室温，真空抽滤。量取少量的水（大约5 mL）洗涤滤渣，保留滤液。然后用165 mL乙酸乙酯分三次对滤液进行提取，保留有机油相层，并向其中加入无水Na2SO4，静置干燥2 h。真空抽滤，得到橙红色油状物。

2 结果表征

2.1 4-异丁氧基苯甲醛肟的表征

通过图1分析可知，1 027 cm-1处为脂肪族胺的C-N吸收峰；1 674 cm-1处为叔酰胺的C=O吸收峰；770 cm-1处为苯环上H的吸收峰；1 515 cm-1处为苯环骨架振动吸收峰；2 878 cm-1处为次甲基CH的吸收峰；2 927 cm-1处为亚甲基CH2的吸收峰；2 968 cm-1处为甲基CH3的吸收峰；1 169 cm-1处为芳香族醚的吸收峰。通过图2分析可知，低场区6.985和7.586处两组峰，面积比为2∶2，为苯环的不饱和氢；高场区3.75、2.74、1.90和0.98处四组峰，面积比依次为2∶1∶1∶6，为亚甲基、次甲基、羟基、甲基的10个饱和氢。IR和NMR谱图证明为化合物4-异丁氧基苯甲醛肟。

图1 4-异丁氧基苯甲醛肟的红外谱图

图2 4-异丁氧基苯甲醛肟的核磁氢谱图

2.2 4-异丁氧基苄胺的表征

由图3可知1 062 cm-1处为脂肪族伯胺吸收峰；3 490 cm-1处为胺的NH吸收峰；1 472 cm-1处为苯环骨架振动吸收峰；2 934 cm-1处为亚甲基CH2的吸收峰；2 964 cm-1处为甲基CH3的吸收峰；1 109 cm-1处为芳香族醚的吸收峰。由图4可知低场区7.656和6.87出现两组峰，面积比为2∶2，为苯环的不饱和氢；高场区3.75、2.89、2.74、1.99和0.98附近出现四组峰，面积比依次为1∶2∶2∶2∶6，为胺、亚甲基、次甲基、羟基、甲基的13个饱和氢。IR和NMR谱图分析可知为目标化合物4-异丁氧基苄胺。

图3 4-异丁氧基苄胺的红外谱图

图4 4-异丁氧基苄胺的核磁氢谱图

3 结论

本文以对羟基苯甲醛、异丁基溴等为原料，经过亲电取代、亲核加成、催化加氢等反应合成4-异丁氧基苄胺。对羟基苯甲醛与溴代异丁烷的摩尔比为1∶2，反应温度为90 ℃，时间为9 h，合成4-异丁氧基苯甲醛。

4-异丁氧基苯甲醛与盐酸羟胺的摩尔比为1∶2，pH为12的碱性环境，反应温度为102 ℃，反应时间为40 h，合成4-异丁氧基苯甲醛肟。4-异丁氧基苯甲醛肟与兰尼镍的摩尔比为1∶2，pH为13的碱性环境下，100 ℃反应15 h，合成4-异丁氧基苄胺，总产率可达到64%。通过对产物IR和1HNMR表征可知，为目标化合物4-异丁氧基苄胺。该合成方法具有反应条件温和，成本低廉，安全环保的优点。

［1］王晓丹，纪勇．帕金森病200年史话[J]．中国现代神经疾病杂志，2017，17（01）：5-8．

［2］姚海峰．匹莫范色林：治疗帕金森精神症状的新药[J]．药物评价研究，2016，39（06）：1095-1098．

［3］贺晓娟，尚振华．匹莫范色林的合成[J]．中国新药杂志，2018，27（20）：2407-2411．

［4］刘婕，方亮，邸东华，王达，杨丽．治疗帕金森病精神症状新药匹莫范色林[J]．现代生物医学进展，2018，18（01）：186-189．

［5］李杰，潘辛梅，赖永利．一种新型抗帕金森病药——哌马色林[J]．现代医药卫生，2018，34（22）：3506-3509．

［6］甘润，胡湘南．哌马色林的合成研究进展[J]．国际药学研究杂志，2016，43（04）：688-691．

Synthesis of 4-Isobutoxybenzylamine

1121*

（1. School of Biomedical and Chemical Engineering, Liaoning Institute of Science and Technology, Liaoning Benxi 117004, China; 2. Sichuang Zhongke Huizhi Petroleum Engineering Design Co., Ltd., Sichuan Chengdu 610066, China）

4-Isobutoxybenzylamine was synthesized from-hydroxybenzaldehyde and isobutyl bromide via substitution, forward oxime and hydrogenation. Firstly 4-isobutoxybenzaldehyde was prepared when the molar ratio of-hydroxybenzaldehyde to isobutyl bromide was 1∶2, the reaction temperature was 90℃ and the reaction time was 9 h. And then 4-isobutoxybenzaldehyde oxime was prepared when the molar ratio of 4-isobutoxybenzaldehyde to hydroxylamine hydrochloride was 1∶2, the reaction temperature was 102℃, the reaction time was 40 h. At last,4-isobutoxybenzylamine was obtained through the hydrogenation reaction of 4-isobutoxybenzaldehyde oxime for 15 h at 100℃,and the reaction yield reached 64%.

4-isobutoxybenzylamine;-hydroxybenzaldehyde; isobutyl bromine; synthesis

辽宁省教育厅科学技术研究项目（201710311）；辽宁科技学院大学生创新训练项目（201911430019）。

2020-03-20

李颖（1998-），女，辽宁朝阳人，研究方向：应用化学专业。

代文双（1972-），男，辽宁本溪人，副教授，硕士，主要从事功能材料的制备和研究工作。

TQ 031.2

A

1004-0935（2020）04-0344-03