某医院新生儿科2016—2018年351株多重耐药菌感染与用药分析

赵华，郭胜蓝，黄暖潮，龚湛潮，陈波，陈俊虎，罗崇彬

(1.广州市花都区人民医院药学部，广东 广州510800；2.广州市花都区人民医院新生儿科，广东广州510800；3.广州市花都区人民医院医院感染管理科，广东 广州510800；4.广东省生物制品与药物研究所，广东 广州510440)

目前，由于广谱抗菌药物在临床的普遍使用，导致细菌耐药性不断增强，出现了对三类或三类以上抗菌药物同时耐药的细菌，即多重耐药菌(multiple drug-resistant organisms，MDRO)。新生儿由于免疫功能发育不完善，抵抗力差，易被病原菌入侵而出现相关感染性疾病，且新生儿感染耐药菌后，易发展成重症感染，严重威胁患儿的健康及生命安全[1]。因此了解新生儿多重耐药菌的分布、耐药情况及耐药菌的变化趋势，对临床治疗及合理用药具有重要意义。本研究收集某院新生儿科2016—2018年住院患者分离出的351株多重耐药菌株进行回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月—2018年12月某院新生儿科临床分离的多重耐药菌351株，去除同一患者相同部位重复菌株，去除考虑标本污染及定植菌株。2016—2018年共出现315例新生儿发生多重耐药菌感染，男 193例，女 122例；年龄(7.18±8.62)d；胎龄 27+3～41+4周，平均(36.31±3.61)周，早产儿 126 例；体质量 980～4 300(2 648±796.81)g；低出生体重儿(＜2 500 g)77例，极低出生体重儿(＜1 500 g)31例。

1.2 研究方法 用生理盐水彻底清洁口腔，通过一次性吸痰管经口插入咽喉收集分泌物，或在上呼吸机时，经一次性密闭式吸痰管吸取咽喉部的分泌物，或在撤机时将气管导管远端剪断后置入无菌试管中；抽取血液、脑脊液进行培养，部分患儿行尿培养、眼分泌物、脐部分泌物等培养。依照《全国临床检验操作规程》进行细菌的分离和培养，其中，常规标本使用美国SHEL LAB2406-2型二氧化碳培养箱进行培养，而血液和脑脊液的标本则使用Bactec9120全自动血培养仪(美国)及配套的血培养瓶进行培养。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件进行分析，计量资料用均数±标准差(x ±s)表示，计数资料以例数、率及构成比表示。

2 结果

2.1 细菌分离结果 2016—2018年新生儿科住院患者分离出多重耐药菌株351株，革兰阴性菌273株，占77.8%，以肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌为主；产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)阳性97株，占27.6%，其中肺炎克雷伯菌40株，占11.4%，大肠埃希菌57株，占16.2%。革兰阳性菌78株，占22.2%，以表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、金黄色葡萄球菌位列前三。菌种分布情况见表1。

2.2 标本分布 统计结果显示多重耐药标本主要来源于痰液216株，占检出总数的61.5%，其次是尿液和血液，分别占17.09%和13.68%。其中革兰阴性菌主要来自痰标本196株，占比55.8%。革兰阴性菌主要来自血标本31株，占比8.8%。

2.3 主要的革兰阴性菌耐药情况 肺炎克雷伯菌对氨苄西林、哌拉西林、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸呈现较高的耐药性，而同为酶抑制的哌拉西林/他唑巴坦，除2017年耐药率达50%以上，而2016年、2018年均保持高度的敏感。肺炎克雷伯菌对头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶耐药率较高，且呈逐年增加的趋势，对头孢噻肟、头孢吡肟的耐药率呈逐年下降趋势。未发现耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌株。

表1 2016—2018年多重耐药菌菌株分布及构成比(%)

表2 2016—2018年多重耐药菌标本来源构成(株)

大肠埃希菌对氨苄西林、哌拉西林表现出较高的耐药率，而对阿莫西林/克拉维酸，替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦这类酶抑制剂复合制剂保持高度敏感。对头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟的耐药率有所下降，但整体耐药率仍达50%以上。大肠埃希菌对阿米卡星、厄他培南、亚胺培南、美罗培南保持高度敏感。主要革兰阴性菌对25种抗菌药物耐药情况见表3。

2.4 主要的革兰阳性菌耐药情况 溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、人葡萄球菌亚种对氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、青霉素、氨苄西林、苯唑西林、头孢曲松耐药均高度耐药。对万古霉素、利奈唑胺、莫西沙星、奎奴普丁/达福普丁、达托霉素均高度敏感。革兰阳性菌对19种抗菌药物耐药情况见表4。

表4 2016—2018年革兰阳性菌对抗菌药物的耐药率

3 讨论

3.1 本组资料显示，在2016年1月—2018年12月某院新生儿科分离出多重耐药病原菌主要以革兰阴性菌为主，占77.8%，革兰阳性菌占22.2%，与文献报道一致[2-3]，提示某院新生儿科感染病原菌多为条件致病菌，且革兰阴性杆菌为主要菌株，其中以肠杆菌科细菌最为多见，排名前三依次为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、产气肠杆菌。产超广谱β内酰胺酶(ESBL)菌97株，占35.5%(97/273)，在革兰阴性菌中产ESBL菌株以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主，其中大肠埃希菌占58.76%(57/97)，肺炎克雷伯菌占41.23%(40/97)，低于国内文献报道[4]。而欧洲新生儿病房中产ESBL的大肠埃希菌却鲜见报道[5]。研究表明，ESBLs是由细菌质粒所介导的可以水解氧亚氨基β-酰胺类抗生素的一类β-酰胺酶，因为这些质粒常常同时携带头孢菌素酶、氨基糖苷钝化酶以及喹诺酮类药物等耐药基因，且可通过接合、转化、传导等方式在细菌之间进行传递，因此可导致细菌多重耐药及院内交叉耐药株的播散[6]。革兰阳性菌则以表皮葡萄球菌7.1%、溶血葡萄球菌5.1%、金黄色葡萄球菌3.4%为主，构成比低于某些文献报道[7]。

3.2 从感染标本来源看，主要来自痰液、尿液、血液等分别占 65.5%(230/351)、17.1%(60/351)、13.7%(48/351)。 大部分标本来源于呼吸道，考虑可能与新生儿入院后机械通气及其他侵入性操作的使用，增加了肺部感染机会有关。其中革兰阴性菌以呼吸道感染为主占55.8%(198/351)，而革兰阳性菌以血流感染为主占8.83%(31/351)。因此临床治疗过程中，以呼吸道感染为主要表现的治疗中应考虑选择尽量覆盖大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的抗菌药物为主，而以血流感染为主的感染考虑选择对凝固酶阴性葡萄球菌及金黄色葡萄球菌敏感的抗菌药物。

3.3 据该院新生儿科2017年第1季度肺炎克雷伯菌对阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦耐药率达60%以上，而对头孢呋辛与头孢他啶的耐药率较低(＜30%)，考虑可能与该院常规使用前两种药物进行抗感染治疗，而对后两种药物使用较少有关。因此从2017年第2季度开始对阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦进行保护，暂停使用，将经验性使用的抗菌药物调整为头孢呋辛，对于考虑革兰阴性菌感染为主的中重度感染调整为头孢他啶，并结合病原学检查结果及药敏结果指导用药，严格把握抗菌药物的使用指征。所谓抗菌药物的轮换治疗措施，是指有意识的通过周期性交替使用几种或几类抗菌药物，从而避免细菌长期处于某种或某类抗菌药物的选择压力之下。经过一段时间之后，再恢复对这种抗菌药物的使用，以延缓细菌耐药性的发展[8]。经抗菌药物轮换治疗后，肺炎克雷伯菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率明显下降，说明该方案实施有效，恢复了哌拉西林/他唑巴坦对肺炎克雷伯菌的抗菌活性。

大肠埃希菌是新生儿期感染性疾病主要的革兰阴性致病菌[9-10]。由表3可知，该院培养的大肠埃希菌对含有β-内酰胺酶抑制剂的阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦耐药率较低，说明β-内酰胺酶抑制剂可抑制产生ESBLs，从而提高抗菌药物的活性。

由表3可知，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌均对阿米卡星、碳青霉烯类药物高度敏感，未发现耐药菌株。但考虑阿米卡星的耳毒性、肾毒性等相关不良反应限制其在新生儿的使用，碳青霉烯类药物如美罗培南仍是控制新生儿革兰阴性杆菌重症感染的首选药物。

3.4 根据表4数据显示，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌亚种等对青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂100%耐药，对红霉素、克林霉素耐药率亦较高，而对喹诺酮类、氨基糖苷类耐药率较低，对利奈唑胺、万古霉素高度敏感。由于喹诺酮类、氨基糖苷类在新生儿中使用存在诸多禁忌，因此在严格把握指征，做好血药浓度监测的情况下，首选万古霉素。虽然未发现对万古霉素呈现耐药的革兰阳性球菌，但过度应用万古霉素有可能导致常见的革兰阳性球菌产生耐药性，如表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌等[11-12]。

随着抗菌药物在新生儿中的广泛使用，部分细菌可在上述药物诱导下产生ESBL，以致对新生儿选择敏感有效的抗菌药物形成挑战。进行多重耐药菌主动监测、采取有效的隔离预防、轮换使用抗菌药物等措施是减轻耐药菌感染的有效的方式。因此，相信通过严格把握抗菌药物的使用指征，从抗菌药物的合理选择，抗菌药物的使用时机、剂量及疗程等多方面进行管控，执行特殊类型抗菌药物使用的会诊制度等措施，可有效降低新生儿多重耐药的感染。