慢性前列腺炎致病原因及中药治疗进展

崔星星，于锋

(中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏南京211198)

慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndromes，CP/CPPS)是泌尿外科常见的一种难治疾病，一般青壮年发病率较高，占前列腺炎的90%～95%[1]，患者表现为：会阴、下腹部区域疼痛不适长期反复发作、排尿异常且难以治愈并伴有不同程度的性功能异常等，严重影响了患者的生活质量，加重了患者的精神及心理负担[2]。目前，对于CP/CPPS的发病原因，大多集中在排尿功能异常，性激素水平，免疫功能，氧化应激，神经调节等几个方面[3-6]。对于CP/CPPS的治疗，常规给予抗生素、抗炎药物和α-受体阻断剂在一定程度上可以改善CP/CPPS患者的大多数症状，但是没有任何一种单一药物可以改善患者的所有症状[7-8]。近年来，中药在亚洲国家及欧洲等西方国家获得了很高的认可度，包括中药内治和中药外治(坐浴、贴敷、保留灌肠等)，但无论哪种给药方法，都要基于中药本身药理作用。本文综述CP/CPPS的致病原因，并基于致病原因探讨单味中药和复方中药治疗CP/CPSS的疗效。

1 致病原因

1.1 排尿功能异常 排尿功能异常是CP/CPPS患者常见，难以治愈且反复发作的主要症状之一，其主要表现为尿不尽、尿液返流、尿频、尿急、尿痛、尿道灼热、排尿困难等。郝丽亚等[9]应用前列腺蛋白提取液辅以双重免疫佐剂对成年SD大鼠建立CP/CPPS模型，于第45、60、90天检查大鼠尿动力学，结果显示随着造模时间延长，排尿症状会越来越严重，膀胱压力增高，排泄容积降低，排尿间隔缩短。尿液中的成分如尿酸，肌酐等返流入前列腺导管中，将会刺激前列腺组织发生炎症并产生前列腺痛[10-11]。杨玻等[12]研究显示逼尿肌不稳定收缩会引起膀胱功能改变导致排尿功能异常。

1.2 性激素水平异常 前列腺是一个产生于人体泌尿生殖窦上皮的依赖性激素的性附属器官，激素水平的变化是CP/CPPS发生的重要因素之一。曹勤等[13]采用化学发光免疫分析法对CP/CPPS患者的性激素水平进行检测，观察组雌二醇(E2)水平明显高于对照组，睾酮(T)水平明显低于对照组，血清E2在前列腺的发育和维持正常功能发挥着重要作用，睾酮会影响前列腺的活性以及分泌物的形成和运输。性激素水平失衡会使患者腺体分泌活动失衡导致前列腺淤血水肿，导致疾病发生。

1.3 免疫功能失调 越来越多的研究者倾向于研究免疫因素导致的CP/CPPS，并且证实免疫细胞及细胞因子的调控与CP/CPPS的发生发展密切相关[14]。Parsons等[15]研究者发现前列腺组织中的T细胞和自然杀伤性细胞均明显高于肝脏和脾脏，致病因子侵入会刺激机体免疫系统，CD4+T细胞被激活，通过免疫调节因子，刺激前列腺组织发生水肿、充血。细胞因子是由免疫细胞分泌的小分子蛋白，崔崎等[16]研究CP患者前列腺液中IL-6、IL-8、IL-10的水平变化，发现其变化与疾病严重程度呈正相关，促炎细胞因子IL-8的大量释放会代偿性引起抗炎细胞因子IL-6和IL-10的分泌增加，可能是为防止过度的免疫反应，但同时也会引起疾病易感性增加。王洪志等[17]对CP/CPPS大鼠的前列腺组织进行免疫检测，细胞调节因子TNF-α、IFN-γ和IL-10的表达明显高于对照组。在发病过程中，前列腺特异抗原(PSA)刺激T细胞发生增殖反应，而IFN-γ是由T细胞分泌的促炎因子，受到刺激会大量分泌。Bai等[18]研究表明CD4+CD25+T细胞在CP/CPPS发病中发挥着重要作用，FOXP3是调节性T细胞的可靠标志物，FOXP3的表达转化受TGFβ1和IL-10的调节，CD4+CD25+T细胞表面有大量的肿瘤坏死因子受体，树突状细胞通过表达IL-6阻断T细胞的抑制作用，T细胞的数量或功能缺陷是自身免疫反应发生的关键因素。

1.4 氧化应激反应 氧化应激是体内活性氧与抗氧化剂之间不平衡的结果，过量的氧自由基可导致组织损伤，对机体造成伤害。Ihsan等[19]搜索统计临床试验以及人类和动物病例研究报告发现氧自由基的过量生成会破坏精子DNA、脂质和蛋白质，导致精子活力受损，男性性功能异常甚至不育。Krsmanovic等[20]对CP/CPPS患者的前列腺液和血液进行检测，发现抗氧化物质活性降低，如谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)，而这些酶是机体内重要的抗氧化酶，催化超氧化物分解为氧和水或是无毒的羟基化合物，保护细胞免受过氧化物毒害，在生物体的氧化与抗氧化平衡中起重要作用，前列腺缺氧，水肿发生炎症病理改变极有可能是自由基的相对过多或代谢受阻导致。丙二醛(MDA)是生物体脂质氧化的天然产物，动物在发生氧化应激时，脂肪酸会氧化分解为一系列复杂的化合物，其中包括MDA。

1.5 神经调节异常 神经调节异常和传导通路的改变可能会引起CP/CPPS持续性疼痛。在大脑和脊髓中分布有大量的胶质细胞，胶质细胞上的神经递质受体、离子通道以及神经活性物质会介导L5-S2脊髓的神经功能障碍，导致前列腺的神经性疼痛[21]。陈勇等[22]将荧光素碘化丙啶和双苯甲亚胺分别注入前列腺和生殖股神经、髂腹股沟神经等，结果在CP/CPPS模型大鼠的L1-L2和L6-S2的背根神经节中发现荧光素双标细胞，部分双标细胞中含有P物质和降钙素基因相关肽，CP/CPPS前列腺周围的牵涉痛可能与背根神经节水平的轴突反射有关，并引起神经源性炎症。

1.6 精神心理因素 由于CP/CPPS治疗时间长，治愈率低且反复发作，患者常会出现抑郁、烦躁、焦虑、恐惧等情绪，经由神经递质传递导致自主神经兴奋，反射性引起尿道括约肌收缩，尿道内压力增大，尿液返流入前列腺导管，诱发加重前列腺炎症状，如此恶性循环，对患者的康复有很大影响[23]。王中林等[24]研究发现抑郁情绪与L5-S2脊髓背角P物质和神经激肽-1(NK-1R)受体的表达呈显著相关性，P物质是主要传递伤害性刺激的神经递质，与NK-1R受体结合可产生应激反应和造成情绪抑郁，并且P物质还用于传递痛觉。

2 基于致病原因探讨中药治疗CP/CPPS的疗效

2.1 排尿、镇痛 南瓜籽仁提取物含有大量的植物甾醇，已被注册为多种泌尿科疾病的治疗方法，尤其是与前列腺相关的排尿问题。Tantawy等[25]研究者通过局部耦合超声将南瓜籽油作用于非细菌性前列腺炎患者，连续三周的治疗发现患者膀胱尿液残留量减少，尿液流速显著改善，白细胞计数减少，NIH-CPSI评分显著降低。冰片是历史悠久的中草药，其主要成分为(+)-冰片，被广泛用于局部镇痛。Wang等[26]研究者发现瞬时受体电位通道是冰片产生镇痛作用的主要分子靶标，冰片无论是单用还是配伍使用，都有很好的镇痛效果。

当归贝母苦参丸是张仲景为治疗泌尿系感染所制定的药方，主要用于有排尿困难的患者，近些年来用于CP/CPPS的治疗。Li等[27]研究者搜索了21个电子数据库确定其潜在的临床和实验研究，并且与抗生素和α-受体阻滞剂相比，当归贝母苦参丸可显著降低CP患者症状评分，可能对抗炎、抗氧化、性激素调节等均有影响。当归主要成分阿魏酸具有镇痛、改善血液循环作用，贝母中主要成分浙贝碱可以使前列腺导管排浊通畅，加速前列腺炎病灶愈合，苦参中的苦参碱、羟基苦参碱、黄酮类化合物等具有利尿、抗炎、镇痛作用，全方可以改善微循环，利尿镇痛，对前列腺炎治疗作用显著。

2.2 调节性激素水平 前列腺的生长受雄激素信号通路控制，人参有多种药理活性，在人参根产品中，含有人参皂苷活性成分的红参可用于前列腺疾病。Bae等[28]研究发现红参水提取物可以对抗睾丸激素诱导的前列腺过度生长和上皮增厚，可能是通过抑制睾丸激素诱导的人类激肽释放酶-S3的表达和雄激素受体(AR)的激活。

根据中医辨证论治，淫羊藿对多种症候的前列腺炎均具有治疗效果。淫羊藿性辛甘、温，可温肾壮阳、祛除寒湿，其主要成分淫羊藿苷是一种黄酮苷类化合物[29]，研究显示淫羊藿苷具有雄激素样作用，而雄激素在前列腺的正常发育和分泌中起主导作用；还可作用于下丘脑—垂体—性腺轴反馈调节分泌功能，促进睾酮分泌；淫羊藿可刺激感觉神经，促使精液分泌增强性欲。人参淫羊藿肠溶胶囊的主要成分是淫羊藿苷，黄英等[30]研究者对60例ⅢB型患者进行随机分组，治疗组给予人参淫羊藿肠溶胶囊联合坦索罗辛，观察组仅口服坦索罗辛，8周疗程之后，治疗组较观察组NIH-CPSI评分显著降低，其可能是通过调节患者体内性激素水平，减少前列腺瘀滞来改善患者症状。

2.3 抗氧化 槲皮素存在于很多植物的花、叶、果实中，多以苷的形式存在，如芸香苷、槲皮苷，已被广泛用作抗氧化剂。Meng等[31]通过向大鼠前列腺腹叶注射完全弗氏佐剂(CFA)建立CP/CPPS模型，连续4周给予槲皮素治疗，检测发现槲皮素可改善前列腺组织病理学变化，减少淋巴细胞浸润，降低促炎细胞因子的表达，提高抗氧化能力并且抑制磷酸化NF-κB和MARK的表达。槲皮素通过增加抗氧化酶(T-SOD、CAT、GSH-PX)的水平，减少脂质氧化产物(MDA)的生成来改善CP/CPPS鼠的抗氧化能力。雷公藤是一种常用于杀虫、消炎、解毒的苦味中药，雷公藤多苷是一种非甾体类的免疫抑制剂，有广泛的免疫抑制和抗炎作用。Shan等[32]研究者发现雷公藤可以通过下调TNF-α、ICAM-1、NF-κB的表达来调节氧化应激能力，改善解脲支原体引起的非细菌性前列腺大鼠前列腺症状。

八正散是治疗泌尿生殖系统疾病的常用中药方剂，主要的有效成分包括黄酮(木犀草素)、苯乙醇酐、三萜等。Xiong等[33]通过皮下注射17β-雌二醇和二氢睾丸激素诱导成年雄性SD大鼠非细菌性前列腺炎，低、中、高剂量(25、50、100 mg·kg-1)的八正散连续治疗4周后，与模型组相比，治疗组明显减少了前列腺组织中的胶原蛋白沉积，抑制白细胞在前列腺组织的聚集，减少慢性非细菌性前列腺炎大鼠的炎症和增生，除了下调促炎介质(IL-1β、IL-8、TNF-α)的水平，还可以减少前列腺组织中自由基的产生，而这些超氧阴离子自由基、羟自由基和一氧化氮自由基等有毒物质可损害组织，氧化应激造成慢性炎症。

2.4 抗炎 红参是人参根经过加工制成的熟用品，含有原始根没有的人参皂苷活性元素，普遍用作抗氧化剂、抗菌消炎剂、免疫增强调节剂以及癌症预防剂等。Kang等[34]研究发现红参可以通过调节血管内皮生长因子A(VEGFA)、IL-6、IL-1β、TNF-α和环氧化酶-2(COX2)的表达来抑制CP/CPPS的发展，并且检测了血清GPT、BUN、肌酐和γ-GTP的水平与正常组没有显著差异，GOT水平高于其他组但在正常范围内，表明红参在改善前列腺症状的同时并没有造成肝毒性。舍尼通已有20多年的用药历史，主要是花粉提取物的混合物，近来Cai等[35]研究者对65名患者随机分组，治疗组给予花粉提取物，对照组使用菠萝蛋白酶口服胶囊，发现治疗组的IL-8水平显著降低，NIH-CPSI总评分也显著降低，花粉提取物可以通过降低促炎细胞因子IL-8水平来改善炎症。

苗润泽等[36]探究前炎止痛贴联合前列清淤汤对慢性前列腺炎的治疗效果并分析对前列腺液中TNF-α、IFN-γ、IL-6表达的影响，其贴剂中的成分丁香酚可抑制环氧化酶和脂氧化酶活性起到解热镇痛抗炎作用；红花中的主要成分红花黄色素A可提高抗炎因子IL-10 mRNA的表达，降低TNF-α和IL-6 mRNA的表达；黄柏可抗炎、抗病原微生物，对泌尿系炎症有很好疗效。Zhang等[37]通过给成年SD大鼠的前列腺左右侧腹叶均注射角叉菜胶无菌溶液诱导前列腺炎模型，给予芡俞汤复方和单体成分组连续治疗3周。芡俞汤由黄芪、淫羊藿、益母草、黄柏和牛膝五味药构成，主要包含多糖，黄酮和皂苷等成分，与多糖组，黄酮组、皂苷组任一单一成分提取组相比，中药复方组更能下调 TNF-α、IL-β、COX-2、PGE2等炎性因子的水平，更能明显改善大鼠的组织病理学变化。

孔雀草中的类黄酮和多糖成分潜在的抗CP/CPPS机制可能是减少炎性因子表达，调节性激素水平[38]；龙津通淋胶囊由12味中药组成，能通过解热、镇痛、抗炎、抗菌、促进微循环和调节细胞因子多方面治疗前列腺炎[39]；加味萆薢分清汤可以使睾酮水平上升，雌二醇、泌乳素、TNF-α、COX-2和PGE2水平明显降低，可以有效改善尿流率[40]。

Shoskes等[41]分析CP/CPPS临床症状，将其分为6种类型，包括尿路症状(U)、社会心理异常(P)、器官特异性异常(O)、感染(I)、神经功能障碍(N)、肌肉压痛(T)。综上所述研究总结(见表1)，中药可以调节炎性细胞因子水平和性激素水平，降低炎症反应，消除前列腺水肿充血，有助于改善前列腺器官异常，即O症状；提高抗氧化能力，减少有毒物质损害前列腺组织；降低前列腺液中白细胞计数，改善患者临床症状，也为O症状；改善局部微循环障碍以及尿动力学，缓解生殖区疼痛和排尿不适症状，即U和T症状。

表1 单味中药及复方中药疗效总结

3 展望

CP/CPPS可能并不局限于前列腺周围，而是多种因素导致的一种全身性疾病。Berger等[42]研究者表明CP/CPPS患者的压痛点分布于骨盆内部和外部，并不局限于前列腺；Mordasini等[43]研究者对照分析了CPPS患者和正常者的大脑前扣带回皮层中的相对灰质体积，统计结果表明CPPS与相对灰质体积减小相关；CP/CPPS也可能是自身免疫性疾病，低剂量的类固醇皮质激素可能对CP/CPPS患者的治疗有益[44]。对于综合性疾病致病原因多样，目前对CP/CPPS的西药治疗方法特异性差且效果不佳，物理治疗可作为辅助治疗，单味中药在CP/CPPS动物模型治疗上有效，但临床使用并不多见，缺乏循证医学证据，有待进一步研究，而中药复方在临床上使用广泛，因其含有多种成分，作用于多个靶点，从整体上调节人体机能，在复杂疾病的治疗上有其独特优势[45]。基于UPOINT系统分型，中药复方可针对性改善尿路症状(U)、前列腺器官异常(O)、肌肉压痛(T)症状。随着中药现代药理学的发展，中药辨证论治慢性炎症性疾病，或许可以从现代科学技术的角度加以诠释，探讨其在细胞因子和分子生物学水平的作用机理，以期为CP/CPPS的进一步研究和防治提供依据。