骨质疏松与腰椎间盘退变相关性的研究进展

徐浩伟 王善金 张树宝 易宇阳 吴德升

同济大学附属东方医院脊柱外科，上海 200120

骨质疏松症是由于多种原因导致骨密度(bone mineral density，BMD)的下降，骨的微结构破坏、骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。腰椎间盘退变(lumbar disc degeneration，LDD)是引起成年人下腰痛的重要原因之一[1]，严重影响了人们的生活质量。随着人口老龄化，脊柱退变性疾病常伴发骨质疏松，特别是绝经后女性，体内雌激素水平大幅下降，导致BMD迅速下降，也比同龄男性患有更为严重的LDD[2]。因此探讨BMD与LDD的关系尤为重要。在过去的研究中，人们对BMD与LDD之间的关系存在争议，有些研究结果支持BMD与LDD的严重程度呈负性相关[3-4]，但也有研究显示两者并无相关关系[5]，甚至呈正性相关关系[6-7]。目前，对这两者相关的内在机制尚无明确的解释，本文就BMD与LDD的相关性从以下几方面进行探讨。

1 骨密度与腰椎间盘退变呈正性相关

一些研究表明，骨质疏松症患者比正常人群，其椎间盘发生发生退变的程度有所减轻，同时椎间盘的高度有所增加[8]，即较高的BMD会导致更严重的LDD。表1阐述了骨密度与腰椎间盘退变呈正性相关的研究进展。

骨密度越高腰椎间盘退变越明显的病理生理机制主要有三种假说：高骨密度通过椎体的钙化、生物力学和血管微循环途径的改变减少了椎间盘内营养物质运输从而引起了更为严重的腰椎间盘退变。

LDD可引起终板钙化和周围骨赘的形成，从而造成相邻椎体BMD的“假性”升高。随着腰椎间盘的退行性改变，尤其是髓核的含水量下降，弹性丧

表1 骨密度与腰椎间盘退变呈正性相关Table 1 Bone mineral density is positively correlated with lumbar disc degeneration

失，引起髓核纤维化，软骨终板钙化以及周围骨赘的形成，可能在降低骨小粱核心密度的同时增加了椎体壁的BMD[13]，从而来解释较高的BMD和更加严重的相邻腰椎间盘退变呈显著相关关系，也有研究用microCT等技术去除骨赘和软骨终板后，差异仍具有统计学意义，证明了椎体BMD的增加导致更严重的LDD不仅是因为骨赘形成和软骨终板的钙化[6]。

BMD较低的椎体具有较为疏松的骨性微观结构，使得滋养软骨终板的血管芽得以更好的生长，而血管芽数量的增加，丰富了软骨终板的血供，得以更好的向椎间盘提供营养，从而延缓了LDD[14-15]。BMD的增加导致了椎体骨强度和密度增加，血管芽的数量减少，促使了更严重的LDD。

高BMD增加了终板和椎间盘内压力，葡萄糖向椎间盘的扩散水平会随着终板静态压缩应力的增加而显著降低。椎体BMD升高后，正常椎体和椎间盘上的压力转移至终板，从而增加自身的应力水平。这也就说明了为什么椎体的BMD的升高，会增加邻近椎间盘应力，从而降低了葡萄糖扩散程度，促进相邻椎间盘退变[16-18]。

2 骨密度与腰椎间盘退变呈负性相关

有学者调研发现，BMD值越低其LDD越严重(如表2所示)，并有学者[19]用切卵巢大鼠模拟绝经后骨质疏松，发现骨质疏松大鼠椎间盘较正常大鼠表现为终板软骨内骨化、纤维环疏松破裂、髓核变性。动物实验证明骨质疏松促进了LDD的发生发展，但是没有比较骨质疏松大鼠不同的骨密度与其腰椎间盘退变严重程度的关系。

表2 骨密度与腰椎间盘退变呈负性相关Table 2 Bone mineral density is negatively correlated with lumbar disc degeneration

骨密度越低腰椎间盘退变越明显的病理生理机制主要有三种假说：较低的骨密度从微循环、炎症因子、雌激素和破骨细胞的因素影响并促进了椎间盘的退变。

椎间盘是人体最大的无血管组织，它的营养及代谢产物处理是通过渗透性扩散完成。不同部位营养供应不同，髓核的营养供应是主要通过软骨终板和纤维环的扩散来完成，微循环紊乱会导致椎间盘血供不足加速其退变，同时也能引起BMD值的降低[22]。BMD降低会导致椎体骨皮质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加从而引起腰椎软骨下骨板的微小骨折，骨折导致微血管的破坏，影响椎体和椎间盘内的营养供应。微骨折导致了椎间盘水分子的扩散运动下降，减少了椎间盘的营养供应，从而促进了LDD的发展。同时微小骨折会使椎体运动程度的减少，导致腰椎小关节结构错乱，进而引起小关节炎，最终引起LDD[4]。

现已证实在骨质疏松的发病过程中，骨髓和骨细胞会产生的大量炎性因子有白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6), 白细胞介素8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)[23]。而TNF-α和IL-1是可以通过激活破骨细胞分化成熟来促进骨吸收的炎症因子，并可以诱导成骨细胞产生IL-6促进破骨细胞成熟和增强骨吸收[24]。与正常组织相比，突出的椎间盘组织中 TNF-α、IL-1、 IL-6等炎性因子的含量明显增多[25]。炎性因子的增多会扰乱椎间盘基质的合成与分解的平衡，导致蛋白多糖含量减少、脱水、基质分解和钙化[26]，同时巨噬细胞也会分泌TNF-α、PGE2、NO和P物质等[27]，促进了椎间盘的退变，加速骨分解降低骨密度，同时也会引起下腰痛等症状。因此骨质疏松越严重，产生炎症因子越多，可能会诱导更加严重的椎间盘退变。

绝经后女性雌激素水平的下降也是BMD降低的一个重要因素，雌激素主要通过核因子-κB受体因子配体(RANKL)，其受体(RANK)和骨保护素 (osteoprotegerin, OPG) 组成的RANKL-RANK-OPG 轴调节骨吸收与骨生成平衡。雌激素抑制RANKL的产生，促进OPG的产生抑制破骨细胞的分化来减少破骨细胞的形成[28]，雌激素还可以抑制炎症因子如IL-1，IL-6和TNF的形成[29]，来减少破骨细胞的形成。而破骨细胞活性的增高可导致骨质疏松，破骨细胞活性的增高促进了软骨终板的破坏，进而会引发更严重的椎间盘退变。因此，绝经后骨质疏松的女性，骨密度越低反映出破骨细胞的活性越高，从而导致更严重的LDD，雌激素的缺乏促进了骨质疏松与腰椎间盘退变发生与发展。

3 骨密度与腰椎间盘退变无相关性

Yang等[5]调查90例骨质疏松症患者，测量椎体前中后柱的高度及椎体活动度，发现骨质疏松导致椎体高度的丧失，增加了椎间盘高度，意味着椎间盘的扩张；骨质疏松没有明显增加脊柱不稳的迹象；同时对LDD严重程度分级，得出骨质疏松和LDD没有关系。Pan等[30]统计了512例中国人，发现BMD不是中国人LDD的危险因素，而腰椎小关节骨性关节炎与BMD之间有着显著的相关关系，由于腰椎小关节骨性关节炎影响了腰椎BMD的结果，可能混淆脊柱BMD与LDD之间的联系。为了排除腰椎疾病对腰椎BMD造成的一些干扰，有学者[31]调研了髋关节BMD与LDD之间的关系，发现无相关性；但老年女性与同年龄的男性相比，腰椎椎管狭窄更加显著。

4 抗骨质疏松药物对椎间盘退变的基础研究

亦有一些学者，用治疗骨质疏松的药物来研究是否可以通过提高骨密度，改善骨质疏松从而来延缓腰椎间盘退变，其结果也各不相同。Luo等[32]，用切除卵巢三个月后的大鼠，给予甲状旁腺素(PTH)治疗三月， PTH治疗组比对照组大鼠腰椎骨密度明显提高，组织学切片和免疫组化检测发现没有延缓椎间盘退变；辛伐他丁可以提高骨密度，但是对延缓腰椎间盘退变无作用[33]；同样使用切除卵巢制备骨质疏松模型方法，而阿仑膦酸钠和降钙素在提高骨量的同时提高了椎间盘内的Ⅱ型胶原，基质金属蛋白酶(MMP-1,MMP-13)明显减少，组织学切片显示了椎间盘退变程度减轻，成功延缓了腰椎间盘退变[34-35]。这些药物的研究仅在动物实验上，尚不能排除这些药物本身对椎间盘退变的影响，而且也未能阐明抗骨质疏松药物延缓椎间盘退变的具体机制。

维生素D作为抗骨质疏松的常用药物，Gruber等[36]用10-8mol/L活性维生素D对椎间盘细胞培养，发现抑制椎间盘增殖并降低了单核细胞趋化蛋白-1、血小板生成素、血管内皮生长因子和血管生成素等因子的生成。De Luca等[37]证明了尽管维生素D促进椎间盘细胞凋亡，而Ff型维生素D受体的椎间盘细胞对维生素D更加敏感，可以部分抵消炎症所带来蛋白聚糖的分解。以上研究表明抗骨质疏松药物可能在抗骨质疏松的作用上对椎间盘细胞增殖调控同时发挥作用，因此还需更多的基础研究和广泛的临床调研来探讨骨质疏松患者骨密度与腰椎间盘退变的关系。

综上所述，骨密度与腰椎间盘退变的关系尚不明确，研究其相关性时可能受到许多潜在因素的影响。以上研究存在着人群限制，没有关于其他疾病史的数据，不能排除潜在的影响因素。目前，腰椎间盘退变的分级尚未有统一的定义，而现在普遍用Pfirrmann退变评分来评估LDD严重程度，存在着人为误差，缺少一种定量的方法来检测腰椎间盘退变严重程度。种种因素都是导致BMD与LDD相关性不明确的原因，因此我们猜想BMD与LDD可能只在特殊的人群中有着相关关系。脊柱外科医生在治疗腰椎退行性疾病的同时，往往忽视了骨质疏松与腰椎间盘退变可能存在的相互作用，从而影响了手术方案的制定及后续治疗的效果。如果能很好的研究出这两者的关系，将会对骨退行性疾病的治疗有重要指导作用。