促甲状腺素(TSH)与绝经后甲状腺功能正常的 2 型糖尿病女性患者骨密度的相关性研究

崔欣洁 付正菊 牛风秀 钮恩静 王颖超 苏慧霞

青岛大学附属医院内分泌科，山东 青岛 266003

骨质疏松是一种骨量减低、骨组织微结构发生破坏的代谢性骨病，椎体、骨盆、前臂远端、四肢骨近端等都是骨质疏松性骨折好发的常见部位[1]，其中椎体骨折最常见，50岁以上女性椎体骨折患病率约为15%，80岁以上女性骨折患病率可高达36.6%[2]，目前我国60岁以上人口已超过2.1亿，65岁人口近1.4亿[3]，近年来，人口老龄化已成为社会的重要问题，绝经后骨质疏松严重威胁老年人的生活质量，已成为我国的重要公共卫生问题。有研究表明，2 型糖尿病患者合并有骨质疏松的风险比普通健康人群的风险高[4]。国外一项对腰椎骨量丢失危险因素的纵向研究中发现，在健康的中年女性中，腰椎骨量的快速流失和低水平的TSH密切相关[5]，而国内有研究表明TSH与骨密度无明显相关性，TSH与骨密度之间的关系仍存在争议[6]，女性体内雌激素对骨代谢的影响较为复杂，因此本研究旨在探讨甲功正常范围的 TSH 与绝经后 T2DM 女性患者腰椎骨密度之间的关系，为临床预防绝经后骨质疏松、提高老年人生活质量提供依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取 2016 年 3 月至 2018 年 6 月于青岛大学附属医院内分泌科住院治疗的307例甲功正常的绝经后2型糖尿病女性患者，甲功正常即0.27 mU/L≤ TSH ≤4.20 mU/L，3.10 pmol/L≤ FT3≤6.80 pmol/L，12.0 pmol/L≤ FT4 ≤22.0 pmol/L，根据人群中TSH正态分布的特征，以2.23 mU/L为界，将人群分为A、B两组，A组0.27 mU/L≤TSH≤2.23 mU/L，B组2.23 mU/L≤TSH≤4.20 mU/L，两组患者糖尿病病程均为8～10年，BMI均在正常范围内(18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)。

纳入标准：①停经1年以上；②绝经后甲功正常的2型糖尿病患者[7]；③一般状况良好，无严重的全身性疾病。

排除标准：①1 型糖尿病；②妊娠糖尿病；③其他特殊类型糖尿病；④存在糖尿病酮症、糖尿病高渗性昏迷等急性并发症及低血糖[8]；⑤甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进或应用影响甲状腺功能药物史；⑥影响骨代谢的内分泌疾病(性腺、肾上腺、甲状旁腺疾病)；⑦系统性红斑狼疮等免疫性疾病；⑧影响钙和维生素 D 吸收和调节的消化道疾病[9]；⑨慢性肝肾功能不全；⑩多发性骨髓瘤等恶性疾病、各种先天性和获得性骨代谢异常疾病；近期服用抗骨质疏松药物、噻唑烷二酮类药物、钙剂、维生素 D 及激素类药物史[8]；骨质疏松家族史；放射性物质接触史。

1.2 诊断标准

2 型糖尿病：参照 1999 年 WHO 糖尿病专家委员会制定的诊断标准[10]，糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11. 1 mmol/L，或 FPG≥7. 0 mmol/L，或OGTT2hPG≥11. 1 mmol/L。

骨质疏松症的诊断标准参照1994年WHO推荐的方法[11]，即测得的骨密度与同性别峰值骨密度相比，其骨密度下降的标准差(T值)，如有 1 个或 1 个以上部位T值≤-2.5为骨质疏松; -2.5-1 为骨量正常。

1.3 方法

统计患者的年龄、空腹血糖、甲状腺素等指标，患者22:00后空腹，次日6:00于肘前静脉采血，检测静脉空腹血糖(FBG)和游离甲状腺激素(FT4)，生化指标应用日本日立7600生化仪监测，测定空腹血糖采用己糖激酶法，应用美国 GE 公司 LUNAR 公司双能X 线骨密度仪(DXA)检测腰椎 L1-L4等部位骨密度。单位以 g/cm2表示，软件自动分析得出T值。

1.4 统计学处理

所有数据采用 SPSS 23.0 软件进行统计学处理，BMD 值与TSH的相关性用 Pearson 相关及回归分析，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间一般资料比较

两组间比较，年龄、空腹血糖(FBG)、游离甲状腺素(FT4)差异无统计学意义。

项目A组B组t值P值年龄/岁64.8±8.365.1±8.1-0.3090.757FBG/(mmol/L)7.66±2.617.11±2.121.9210.056FT4/(pmol/L)16.15±2.0315.81±2.041.3960.164

注：A组TSH(0.27～2.23 mU/L)，B组TSH(2.23～4.20 mU/L)

2.2 两组间骨密度比较

两组间比较，A组腰椎骨密度小于B组，差异有统计学意义(P<0.05)，A组股骨颈、Ward 三角、大转子、股骨干、股骨全部骨密度均小于B组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

项目A组B组t值P值L1-L40.989±0.1871.034±0.183-2.0770.039股骨颈0.836±0.1470.852±0.146-0.9050.366Ward三角0.626±0.1710.641±0.167-0.7830.434大转子0.721±0.1330.738±0.132-1.0780.282股骨干1.077±0.1981.091±0.210-0.5820.561股骨全部0.888±0.1690.994±0.892-1.5950.112

2.3 TSH与A、B组及整体骨密度的相关性

在甲功正常的 T2DM 女性患者中，①A组TSH 与腰椎骨密度存在正相关关系，差异有统计学意义(r=0.177，P<0.05)；与股骨颈、Ward 三角、股骨干、股骨全部均存在正相关关系，但差异均无统计学意义(P>0.05)；与股骨大转子存在负相关关系，差异无统计学意义(P>0.05)。②B组TSH与腰椎骨密度存在正相关关系，差异有统计学意义(r=0.309，P<0.01)；与股骨颈存在正相关关系，差异无统计学意义(P>0.05)；与Ward三角、股骨大转子、股骨干、股骨全部存在负相关关系，但差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3A组、B组TSH 与骨密度的相关性

Table3The correlation between BMD and TSH in group A and group B

项目A组B组rPrPL1-L40.1770.0140.3090.001股骨颈0.0150.8360.1250.182Wards三角0.0250.731-0.0680.469股骨大转子-0.0040.960-0.0470.620股骨干0.0980.178-0.0350.707股骨全部0.0120.873-0.0160.863

2.4 TSH与骨密度相关性的整体分析

对数据进行整体分析，结果显示：TSH与各部位骨密度呈正相关，与腰椎骨密度相关性显著，差异有统计学意义(r=0.225，P<0.001)，与其他部位相关系数较低且差异无明显统计学意义(P>0.05)。

表4整体TSH 与骨密度的相关性

Table4The correlation between BMD and TSH in the whole

项目r值P值L1-L40.225<0.001股骨颈0.0340.548Ward三角0.0300.601股骨大转子0.0390.493股骨干0.0030.954股骨全部0.0710.217

2.5 A、B组以及整体TSH与各部位骨密度的回归分析

通过对数据的分组与整体分析发现，在绝经后甲功正常的 T2DM 女性患者中，TSH与腰椎骨密度呈正相关，且相关性显著，因此对数据进行回归分析。散点图及参考曲线如图1～图3。

图1 整体TSH与腰椎骨密度的回归分析Fig.1 The regression analysis of TSH and BMD of the lumbar vertebrae

图2 A组TSH与腰椎骨密度的回归分析Fig.2 The regression analysis of TSH and BMD of the lumbar vertebrae in group A

3 讨论

2017年统计，我国60岁及以上老年人口有2.4亿，占总人口的17.3%[12]，而2016年，我国60岁及以上老年人口仅占16.7%[13]，老年人口比例逐渐增加表明，人口老龄化已成为我国面临的重要问题，老年人的身体健康已经成为当今社会关注的热点。

骨质疏松症和 2 型糖尿病是目前威胁老年人健康的两大疾病，严重影响着老年人的生活质量，有Meta分析和队列研究发现2型糖尿病会对骨转换产生负面影响，发生骨折的概率可增加3倍，在高血糖和高胰岛素血症的环境下，破骨细胞生成增多，横截面骨质自然生长受抑，即使骨量正常，但骨质量常明显下降[14-17]，老年糖尿病患者骨折风险增加，这大幅度增加了医疗费用[18]；国内研究发现甲状腺功能减退的大鼠牙槽骨骨代谢指标、骨密度均低于正常大鼠[19-20]，甲状腺素引起骨质疏松的主要机制可能是：①甲状腺素通过对成骨细胞的直接和破骨细胞的间接作用促使骨形成与骨吸收达成平衡，甲状腺功能亢进或甲状腺机能减退均会导致骨质疏松并增加骨折风险[21-22]；②甲状腺功能减退常协同体内低降钙素水平[23]；③低甲状腺素水平通过负反馈机制刺激下丘脑，引起高泌乳素水平，有研究[24]发现，泌乳素可使某些成骨细胞介导的溶骨因子表达上调，导致骨量丢失；④低甲状腺素水平使得促成骨类激素(如生长激素、性激素等)分泌紊乱，影响骨代谢[23, 25]。为了提高骨质疏松的发病率以及排除空腹血糖、甲状腺激素的影响，我们选取了甲功正常的2型糖尿病绝经后老年女性，两组的糖尿病病程及BMI均无明显差异，且对A、B两组的年龄、空腹血糖、甲状腺素进行了比较，两组之间的年龄、空腹血糖、甲状腺素差异无统计学意义，尽量保证了两组的可比性，使得得出的结论更加可靠。

TSHR是一种主要在甲状腺滤泡细胞中表达的G蛋白偶联受体，经证实TSHR在啮齿动物的成骨细胞和破骨细胞中均有表达[26]，TSH可能通过作用于成骨细胞和破骨细胞的骨前体细胞的TSHR来预防骨质流失和刺激骨形成，从而成为维持骨稳态的重要调节因子。Neumann 等[27]已经发现了TSHR的第一个小分子正变构调制器：D3-βArr，在体外模型中，它可以增强TSH对成骨细胞的分化作用。有研究表明，敲除了TSHR基因的小鼠更容易发生骨质疏松和骨硬化[28]，这进一步证实了TSH有独立于甲状腺素的对骨密度的正性调控作用，因此，我们推测TSH与甲功正常的2型糖尿病绝经后女性患者的骨密度也存在某种相关关系。

本研究证明，在低值TSH组、高值TSH组中，腰椎部位的骨密度都与TSH存在正相关关系，且这种关系有统计学意义，这与Mazziotti等[29]的研究相一致，我们进一步通过整体分析发现，腰椎部位的骨密度与TSH仍存在正相关关系，且有统计学意义，这加强了腰椎骨密度与TSH存在正相关关系这一结论的可靠性，通过回归方程，我们对这种关系进行了进一步的量化，而本研究发现其他部位的骨密度与TSH无明显相关关系，这可能与本研究样本量不足等原因有关。

因此对于甲功正常的2型糖尿病绝经后女性患者，将TSH维持在正常偏高水平，有利于升高老年人的骨密度值，为预防老年人骨质疏松、甚至骨质疏松性骨折、提高绝经后妇女的生活质量提供了临床依据。

综上，TSH 与甲功正常绝经后女性 2 型糖尿病患者的腰椎(L1-L4)存在正相关关系，这为亚甲亢老年女性的骨折风险增加提供了一个合理的解释。因此在临床工作中对于甲功正常的绝经后女性患者应警惕 TSH 值的水平，TSH 值较低的患者及时做好预防工作减少骨质疏松的发生。