针灸联合复方左归胶囊对卵巢储备功能低下的影响及其作用机制

2020-06-04王慧陈小平谢波

世界中医药 2020年9期

王慧陈小平谢波

摘要目的：分析針灸联合复方左归胶囊治疗卵巢储备功能低下（DOR）的临床疗效。方法：选取2018年3月至2018年10月广东省第二中医院收治的DOR患者50例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组25例。对照组采用戊酸雌二醇+黄体酮胶丸治疗，观察组采用针灸联合复方左归胶囊治疗。2组患者均连续治疗3个月。比较2组治疗后3个月、6个月、9个月的中医症状积分变化，临床疗效、血清促卵泡成熟激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、雌二醇（E2）、生命质量评分（SF-36）以及药物不良反应比较。结果：2组患者治疗后中医症状积分、FSH、L均较治疗前下降，观察组下降趋势较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组临床治疗有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后9个月2组患者E2、SF-36各维度评分均较治疗前升高，且观察组优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。2组患者治疗过程中均无严重药物不良反应，观察组患者一般不良反应率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：针灸联合复方左归胶囊可有效治疗DOR，且不良反应少，明显提升患者生命质量。

关键词卵巢储备功能低下;针灸;复方左归胶囊;肾虚证;健康宣教;性激素水平;临床症状积分;生命质量评分;不良反应

Abstract Objective：To analyze the clinical efficacy of acupuncture combined with compound Zuogui Capsules in the treatment of low ovarian reserve function（DOR）.Methods：A total of 50 patients with DOR admitted to the Guangdong Second Traditional Chinese Medicine Hospital from March 2018 to October 2018 were selected as the research objects， and were randomly divided into a control group（n=25）and an observation group（n=25）.The control group was treated with estradiol valerate plus progesterone Capsule， and the observation group was treated with acupuncture combined with compound Zuogui Capsules.Patients in both groups were treated continuously for 3 months.The changes of TCM syndrome score， clinical efficacy， serum FSH， LH， E2， quality of life score（SF-36）and adverse drug reactions were compared between the 2 groups at 3 months， 6 months and 9 months after treatment.Results：After treatment， the scores of TCM symptoms， FSH and LH in the observation group were significantly lower than those in the control group.The decreasing trend of the observation group was more obvious than that of the control group（P<0.05）;the total effective rate of clinical treatment in the observation group was higher than that in the control group， and the dimensional scores of E2 and SF-36 in the 2 groups were higher 9 months after treatment， and the observation group was better than the control group（P<0.05）.There were no serious adverse drug reactions in both groups， and the general adverse reaction rate in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Acupuncture combined with compound Zuogui Capsule can effectively treat DOR， with less adverse reactions and can significantly improve the quality of life of patients.

Keywords Low ovarian reserve function; Acupuncture; Compound Zuogui Capsule; Kidney deficiency syndrome; Health education; Sex hormone level; Clinical symptom score; Quality of life score; Adverse reactions

卵巢储备功能（Ovarian Reserve，OR）是卵巢皮质区存留卵泡生长、发育、形成受精卵的能力。OR是育龄女性维持正常生殖功能的基础。卵巢储备功能低下（Diminished Ovarian Reserve，DOR）对女性的生殖功能、激素水平、身心状况将会产生不利的影响[1]。临床表现为月经异常（主要是频次稀少、经量少甚至闭经）、小腹胀痛、腰骶酸痛、神疲乏力、头晕眼花、耳鸣耳聋等一系列临床症状，给患者的身心造成严重负面影响。卵巢储备功能低下目前的发病机制尚不完全明确[2]，对于DOR的治疗以激素治療方案为主，治疗周期长，药物不良反应多，疗效因患者个体情况的不同存在较大差异。中医从整体论、系统论的角度分析研究疾病，在治疗复杂病因的疾病方面颇有建树[3-4]。在中医疾病体系里，DOR属月经不调症，病机为脏腑功能失调、气血不和所致任冲二脉损伤相关[5]。中医针灸是治疗经络疾病的主要方法，本研究采用中医针灸调理经络联合本院院内制剂复方左归胶囊调理亏虚脏腑治疗临床储备功能低下，并与常规激素治疗对比临床疗效，分析其对临床症状、激素水平、生命质量的影响，探究其疗效作用机制，为临床DOR的治疗方案提供更选项。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年3月至2018年10月广东省第二中医院收治的DOR患者50例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组25例。2组患者年龄、初潮年龄、孕次、体质量、体质量指数、病程比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本方案经医院伦理委员会审核批准实施[伦理审批号：2018（伦）审第009号]。

1.2 诊断标准

西医诊断标准及缓解期标准：参照符合欧洲人类辅助甚至协会博洛尼亚会议标准中对DOR的诊断标准：年龄18～40岁的育龄女性，有正常的月经及生育史，突然出现月经稀少，甚至闭经，抗穆勒管激素（AMH）<0.5 μg，月经第2～5天查FSH：10～40 IU/L，确诊为DOR。

中医诊断及分型标准：确诊为DOR后，由资深中医师参照《中药新药临床研究临床指导原则》[6]中的“月经不调”中的“排卵性月经失调”“黄体功能不足”诊断及分型标准对其进行中医诊断及分型。排卵性月经失调：育龄女性虽有排卵但黄体功能异常。黄体功能不足：月经周期中有卵泡发育及排卵，但黄体期孕激素分泌不足或黄体过早衰退，致子宫内膜分泌反应不良。表现为月经周期缩短，基础体温双相，子宫内膜显示分泌不良。符合中医肾虚证辨证：主症：月经先后不定期，量多或少，经色暗，经质稀薄，腰骶酸痛，次症：头晕，耳鸣或耳聋，性欲减退，舌淡黯，苔薄白，尺脉沉弱。

1.3 纳入标准 1）年龄18～40岁;2）符合DOR西医诊断及月经不调中“排卵性月经失调”“黄体功能不足”诊断及肾虚证分型标准;3）无晕针史，接受针灸及中医药治疗;4）无多种药物过敏史，对所用药物不过敏;5）信任中医药病接受针灸治疗，无晕针史;6）患者了解参加本研究利弊，愿意配合各项研究工作，签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）入组前3个月内应用激素类药物治疗者;2）双侧卵巢或单侧卵巢切除引起的卵巢储备功能减退者;3）合并严重心脑血管系统、肝脏、肾脏、呼吸系统、泌尿系统、造血系统等严重原发性疾病、精神病患者;4）乳腺肿瘤患者;5）原因不明的阴道出血未治愈者及子宫内膜增生患者;6）经研究负责人评估其风险与获益不适合参加此项研究者;7）孕期、妊娠期妇女。

1.5 脱落与剔除标准 1）因患者原因中途退出试验者;2）治疗期间出现严重不良事件、并发症和特殊生理变化;3）因非治疗原因致疗程未结束患儿退出试验或失访或死亡者;4）未按规定治疗、随访，致资料不全无法准确判定疗效者。

1.6 治疗方法

对照组采用戊酸雌二醇+黄体酮胶丸治疗，月经第5天开始予以戊酸雌二醇片（拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20171038）1 mg，1次/d，连续21 d，服用戊酸雌二醇的第11天予以黄体酮软胶丸（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H20040982）100 mg，2次/d，连续10 d。连用3个月。

观察组患者于治疗开始前进行健康宣教，使患者了解自身疾病及治疗方案等内容，采用针灸联合复方左归胶囊治疗。服用复方左归胶囊处方：熟地黄30 g、菟丝子15 g、山茱萸10 g、山药20 g、薏苡仁10 g、白芍15 g、续断10 g、墨旱莲10 g、女贞子10 g、淫羊藿10 g打粉制粒装胶囊，5 g/次，2次/d。连用3个月。灸法：取穴：肾俞、足三里、三阴交。方法：施以温和灸，以皮肤微微泛红为度，1次/d，连续灸6 d，休息1 d。

1.7 观察指标比较2组患者治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后、治疗9个月后的中医症状（腰骶酸痛、小腹胀痛、头晕眼花、性欲减退、耳鸣或耳聋）积分变化，治疗3个月、6个月、9个月后评价2组患者临床疗效并比较，比较2组患者治疗前、治疗9个月后血清FSH、LH、E2。比较2组患者6个月后、9个月后生命质量评分（SF-36）。收集2组患者治疗期间药物不良反应并比较。

中医证候积分判定标准：参照《中药新药临床研究指南》制定DOR患者临床症状积分判断标准：患者治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后、治疗9个月后，由同一位经过培训的中医师对患者腰骶酸痛、小腹胀痛、头晕眼花、性欲减退、耳鸣耳聋严重程度进行判断，根据临床表现的严重程度分为轻、中、重度，分别赋值为1、2、3分。分值越高说明临床症状越严重。

血清性激素指标检测：月经来潮第3天抽取静脉血，检测血清清促卵泡成熟激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、雌二醇（E2）。

SF-36生命质量评分：参照美国波士顿健康研究所制定，1991年浙江大学医学院社会医学教研室翻译的中文版SF-36制定患者生命质量评分标准。从总体健康（32分）、日常活动（44分）、心理感受（29分）、疼痛（11分）、情绪状况（5分）、社会活动（5分）6个维度对患者的生命质量进行评估，最高得分138分，得分越高说明生命质量越高。

药物不良反应监测收集：治疗过程中指导患者观察药物不良反应，患者治疗前、治疗3个月后监测血常规、尿常规、大便常规、肝功能、肾功能、心电图、盆腔彩超，综合判定是否出现药物不良反应。

1.8 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》及《中医妇科学》（七版教材）制定DOR临床疗效标准，患者完成3个月、6个月、9个月治疗后，由同一位经过培训的中医师进行临床疗效判定：痊愈：月经恢复正常周期，症状、体征消失，疗效指数减少≥95%或不孕者妊娠。显效：月经周期恢复（28±7）d，经期恢復7 d以内，其他症状消失或减轻70%≤疗效指数减少<95%。有效：治疗后月经周期、经量、经期较治疗前改善，其他症状较治疗前减轻，30%≤疗效指数减少<70%。无效：症状、体征无明显改善，甚或加重，疗效指数减少<30%。治疗有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件分析所得数据，计数资料用百分率表示，行χ2检验。计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者不同时间段临床疗效比较观察组患者治疗3个月、6个月、9个月后临床治疗有效率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者治疗后不同时间段中医症状积分比较 2组患者治疗前中医症状积分比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗3个月、6个月、9个月后2组患者腰骶酸痛、小腹胀痛、头晕眼花、性欲减退、耳鸣耳聋积分均较治疗前明显降低，且观察组患者腰骶酸痛、头晕眼花、性欲减退积分均低于对照组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者不同时间段血清性激素水平比较 2组患者治疗前血清FSH、LH、E2比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗9个月后2组患者E2升高，且观察组高于对照组，FSH、LH降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者不同时段SF-36评分比较 2组患者治疗前SF-35各维度评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗6个月、9个月后2组患者SF-36各维度评分均较治疗前升高，且观察组维度评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者药物不良反应率比较 2组患者治疗过程中均无严重药物不良反应，观察组患者一般不良反应率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3 讨论

中医疾病体系里无卵巢储备功能低下的病名，将DOR的临床症状及体征与中医妇科疾病相关病名进行比对，DOR与中医病名“血枯”“闭经”“月经过少”“经水早断”“不孕”的临床症状及体征较为一致。《中药新药临床研究指导原则》将上述中医疾病统一归为“月经不调”[7-8]。在中医理论体系例，对于月经不调的病机分析为“脏腑功能失调”“气血不和”。月经不调的不同证型中对应不同的脏腑功能失调，其中肾虚证是最为主要的类型。在中医脏腑理论体系里，“肾为先天之本，元气之根，主藏精”[9]。人体气血精液发乎于肾，肾气健旺是人体正常生长发育生殖的根本，肾虚致经学亏虚，“肾虚精亏，血海空虚，无血以下，致天癸早枯，卵巢早衰”。《素问·上古天真论》中描述月经、孕育与肾气间的紧密联系，“女子七岁，肾气盛，齿更发长;二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”[10-11]。因此，中医治疗DOR的基本原则里，补肾是处方的基础。

中医治疗的手段最主要的为中药，通过对病机的辨别，证型的区分，采用不同功效中药按照君臣佐使的基本原则处方，达到治疗疾病的目的[12-13]。而针灸也是其中一种重要的中医治疗手段，其以经络学说为基础，将人体的脏腑与经络相对应[14-15]，通过不同的针刺手法对不同的穴位进行针刺达到治疗脏腑疾病的目的。

本研究采用中药方剂复方左归胶囊联合针灸强健肾脏的相关穴位治疗DOR。结果显示，较之于常规激素治疗，中医药和针灸治疗DOR患者的临床疗效、临床症状改善、性激素水平调理效果均更具优势。且安全性更高，明显提升了患者的生命质量。针灸所取之穴位为肾俞、足三里和三阴交[16]。肾俞善治各种虚劳之证，在《针灸大成》中有“主虚劳羸瘦，耳聋肾虚，水脏久冷，心腹胀满急，两胁满引少腹急痛”的描述。采用温针的手法加强补益之功效。足三里具有强壮的作用，为保健要穴[17]。《针灸甲乙经》认为气血精液不调之证皆调于足三阴经，温补此穴，具有调和气血、补益脏腑的功效。三阴交为肝、脾、肾之交会穴，常拔此穴可调补肝、脾、肾三经气血，对治疗内分泌失调效果显著。上述三穴施以温灸，达到调和气血、健旺肾脏的功效[18]，治疗DOR病之根本。复方左归胶囊为本院谢波教授经验方，为本院院内制剂。方中女贞子、墨旱莲、熟地黄等甘凉养阴清热之品，而不用苦寒之剂，以免损伤脾阳，或苦寒化燥，阴血更伤;善用“阴中求阳，阳中求阴”之法，使阳得阴助则源泉不竭，阴得阳助则生化无穷[19]。于方中酌加淫羊藿等温肾助阳之品。该方体现中医治疗崩漏之特色：治以治血调气，固本澄源，补肾调经[20]。

综上所述，针灸联合复方左归胶囊治疗DOR患者，通过调整患者性激素水平，促进患者卵巢储备功能，有效改善患者临床症状，且不良反应减少，明显提升患者生命质量，具有较高的临床价值。

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