头孢哌酮他唑巴坦联合左氧氟沙星致继发性癫痫的个案临床分析

周婷　蔡天亮　谢鑫　何倩　张泉

【摘要】2018年12月～2019年10月，成都中医药大学附属医院心内科3例有慢性肾功能不全等基础疾病的心衰患者因肺部感染住院，均联用头孢哌酮他唑巴坦与盐酸左氧氟沙星抗感染治疗后出现继发性癫痫，继而死亡。结合既往临床案例报道分析喹诺酮类及β内酰胺类抗生素致继发性癫痫的用药分析及临床用药建议。

【关键词】头孢哌酮他唑巴坦;盐酸左氧氟沙星;继发性癫痫

【中图分类号】R749 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.7..01

1 病例资料

患者，男，56岁。因“反复胸闷、气紧4余年，加重6天”住入我院心内科。既往史：高血压病病史20+年、糖尿病史20+年、慢性肾衰尿毒症期5年;否认癫痫病史;否认药物及食物过敏史。入院胸部CT提示双肺少许感染，WBC、NEUT%、CRP升高两倍，BNP>35000 pg/mL。冠脉造影提示三支病变。入院诊断：（1）冠状动脉粥样硬化性心脏病急性下壁ST段抬高型心肌梗死;（2）肺部感染;（3）高血压病3级很高危;（4）慢性肾功能不全（尿毒症期）肾性贫血 肾性骨病;（5）2型糖尿病（脆性）糖尿病肾病。治疗上予阿司匹林肠溶片及硫酸氢氯吡格雷片抗血小板聚集、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦抗感染（q8h）、管理血糖及血压、腹透等对症支持治疗。治疗第3天，感染指标上升，加用盐酸左氧氟沙星注射液抗感染，第6天，肌酐持续升高，最高达637.4 umol/L，家属拒绝行血透治疗，治疗第12天凌晨五点家属诉其突发全身抽搐、伴意识丧失，持续约20秒后意识恢复，神经内科会诊后予地西泮（5mg iv）、丙戊酸钠（1mg/kg/h iv泵入）处理后患者仍反复发作，行头颅CT未提示脑血管病变，停用盐酸左氧氟沙星注射液（因查阅文献提示左氧氟沙星可诱发继发性癫痫），患者受凉后呈上呼吸道感染症状，其家属自行外购感冒制剂（具体不详）服用后稍好转，第16天，仍反复癫痫大发作十余次，神经内科会诊后加用左乙拉西坦（0.5 po bid），次日凌晨四点患者癫痫大发作，血压、血氧饱和度持续下降，患者死亡。

2 讨 论

我科近半年住院病人類似案例2例，均死亡。其共性：（1）否认癫痫病史;（2）肾功能不全、肺部感染较重;（3）治疗中均使用头孢哌酮钠他唑巴坦+盐酸左氧氟沙星，（4）均已排除脑血管意外所致癫痫。

（1）药物、毒物及代谢紊乱是继发性癫痫的病因中包括的一个因素[1]。

从其病理机制来看，动物细胞中GABA受体是一个氯离子通道，其抑制性或兴奋性依赖于细胞膜内外的氯离子浓度，该受体被激活后，氯离子通道开放，增加细胞膜对氯离子通透性，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化，抑制神经细胞元激动，从而达到减少运动量的作用。

（2）结合共性查阅相关资料：氟喹诺酮抗生素能阻断GABA与其受体结合，导致中枢神经系统兴奋性增加，静脉给药可能诱发脑电图兴奋性改变[2]。2014年“药品不良反应监测年度报告”提示喹诺酮类病例报告次数排第二;按品种统计， 左氧氟沙星严重报告病例次数排第一[3]。左氧氟沙星致中枢神经系统不良反应严重可致癫痫大发作。机制可能为：其分子结构中的氟原子易透过血脑屏障， 抑制 GABA与其受体结合， 使中枢神经的兴奋性增加。左氧氟沙星70%经肾脏代谢，3例患者均有肾功能不全，药物在体内蓄积时间相对延长，血脑屏障受损，脑脊液内血药浓度上升，更易诱发神经系统不良反应。β-内酰胺类抗生素损害神经系统严重者可抽搐甚至死亡。其机制可能为 β-内酰胺环结构与γ-氨基丁酸相似，主要通过干扰γ-氨基丁酸受体的功能，导致神经元过度兴奋和突触后膜去极化，使神经系统刺激阈下降而引起惊厥;同时抑制其他神经递质，导致突触水平氯传导下降，从而出现神经系统症状。头孢哌酮为肝肾双途径排泄，当肾功能严重下降时（肌酐清除率<7m L·min-1）， t1/2会延长;他唑巴坦主要通过肾脏代谢， 当肌酐清除率<20 mL/min时他唑巴坦的t1/2延长4倍。此外，亦有报道谈到复方感冒制剂中金刚烷胺可能引发精神症状，可能与其可促使神经末梢释放多巴胺， 并减少多巴胺的摄取有关。

3 小 结

使用抗生素要结合感染、细菌谱及肌酐清除率来选择种类及剂量。2、肾功能不全患者可参考以下防治措施： 1）尽量选用不经肾代谢或经肾脏排泄较少的抗生素，并按肾功能调整剂量; 2）一旦发生抗生素脑病，及时停药并对症治疗，控制癫痫、恢复大脑神经细胞功能;3）加强透析治疗，，普通血透效果不佳可选用、血液透析滤过。4）去除诱因，停用抗生素，若需继续抗感染治疗，应尽量避免碳青酶烯类和丙戊酸钠合用; 当二者联用不可避免时，应合用其他酶诱导的抗癫痫药物如左乙拉西坦;5）如果癫痫持续发作丙戊酸钠可联用氯丙嗪，因氯丙嗪可增加丙戊酸钠的血药浓度，抗癫痫治疗效果更佳;或将丙戊酸钠换为苯巴比妥片[2]。

参考文献

[1] 周力军，王 雷，袁良津.236例症状性癫痫病因分析的报告[J].安徽医学，2013，34（08）：1147-1149.

[2] 闻 静，芮月琴，彭 杨.1例肺部感染合并继发性癫痫患者的抗感染用药分析[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（05）：224-224.

[3] 张晓颖，叶晓兰，林 誉.莫西沙星引起神经系统反应分析[J].海峡药学，2009，04（07）：33-34.