替格瑞洛在急性冠脉综合征中应用的研究进展

张岱曦 刘晓堃 姚家雪 卢芳 尚小童

【摘要】动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继而发生的血小板活化是动脉粥样硬化血栓形成的关键。抗血小板治疗在急性冠脉综合征（ACS）防治中处于基石地位。近年来一种新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛地位不断提高。多国新指南均推荐该药为一线抗血小板用药。与氯吡格雷相比替格瑞洛能可逆地阻断P2Y12受体，增加腺苷浓度，并且代谢独立于个体间的遗传变异。因此，在ACS患者中有关替格瑞洛的研究越来越多。本文就替格瑞洛的相关临床研究进行讨论。

【关键词】替格瑞洛;急性冠脉综合征;综述

【中图分类号】R969.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.9..02

1 關于替格瑞洛与其他P2Y12受体抑制剂的研究

PLATO研究为随机、双盲、国际多中心的研究。其纳入18624例ACS患者。患者随机给予替格瑞洛（n=9333）或氯吡格雷（n=9291）治疗。研究结果表明与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组主要心脏不良事件（MACE）复合终点发生率显著降低（9.8% vs.11.7%;RR=0.84;95%CI：0.77～0.92;P<0.001）且两者作为次要终点均具有统计学意义替格瑞洛组总体主要出血发生率与氯吡格雷相比差异无统计学意义。

RENAMI研究为回顾性、观察性研究。平均随访时间为17±9个月。结果共纳入4424例患者，其中替格瑞洛2725例，普拉格雷1699例。在倾向评分匹配后，每组纳入1290例患者进行分析。12个月时，发现与替格瑞洛相比普拉格雷治疗长期净不良临床事件（NACE）和MACE的发生率均较低（NACE：5.3%vs.8.5%[P=0.001];MACE：5%vs.8.1%[P=0.001]），主要由减少复发性心肌梗死（MI）所致（2.4vs.4.0%;P=0.029）[1]。

2 关于不同剂量应用替格瑞洛的研究

PEGASUS-TIMI 54研究共纳入21162例既往MI患者，中位随访时长33个月。患者按1：1：1分为3组，在患者随机给予小剂量阿司匹林的基础上，随机给予安慰剂、替格瑞洛90 mg每日2次与替格瑞洛60 mg每日2次。对发病后3年内的MACE事件进行分析[2]。实验表明替格瑞洛（90 mg每日2次或60 mg每日2次）均能够显著降低MI后患者3年内MACE发生率（替格瑞洛90 mg每日2次vs。安慰剂组：HR=0.85，95%CI：0.75～0.96，P=0.008;替格瑞洛60 mg每日2次vs。安慰剂HR=0.84;95%CI：0.74～0.95，P=0.004）。替格瑞洛60 mg组对MI后患者3年内均有获益（第1年HR=0.82;95%CI：0.67～0.99;第2年HR=0.90;95% CI：0.74～1.11;第3年HR=0.79;95%CI：0.62～1.00）。可见低剂量替格瑞洛的疗效与常规剂量一致，且减少出血风险。替格瑞洛降低了MI患者的缺血性风险，早期和晚期疗效一致，且随着时间的推移，出血倾向减小。

3 关于不同服用方式应用替格瑞洛的研究

一项纳入50例STEMI患者，比较嚼服负荷剂量（180 mg）与传统吞服负荷剂量替格瑞洛血小板抑制作用的研究表明：嚼服组血小板反应性在服用负荷剂量替格瑞洛后30分钟显著降低24%（95%CI，19.75～103.77;P=0.001）;1小时时嚼服组和吞服组血小板聚集抑制率为51%vs.10%（95%CI，13.69～67.67;P=0.005）;4小时时为81%vs76%（95% CI，12.32～16.79;P=0.24）。两组MACE事件发生率均较低（4%），每组1例（95% CI，0.06 ～16.93;P>0.99）。这说明嚼服负荷剂量替格瑞洛可更快达到早起有效的血小板抑制，且不增加MACE事件的发生率[3]。

4 关于替格瑞洛院前服用的研究

一项基于ATLANTIC研究的结果分析显示，STEMI患者发病3小时内服用负荷剂量替格瑞洛PCI术后ST段回落改善最大，院前服用与院内服用替格瑞洛比较（危险差：≤1小时，2.9%vs.>1～≤3小时3.6%vs.>3小时，12.2%;P=0.13），院前服用替格瑞洛可降低缺血时间较短的STEMI患者在PCI术后30天内支架血栓形成的风险（危险差：≤1小时，1.3%vs.>1小时至≤3小时，0.7%vs.>3小时，0.4%;P=0.55）。因而STEMI患者发病后3小时内早期给予替格瑞洛，降低PCI术后支架血栓形成的效果最为明显，发病后延迟给予替格瑞洛与支架血栓形成率较高有关[4]。

5 关于替格瑞洛国内的研究

应龙研究证实替格瑞洛联合阿司匹林应用于中国ACS患者抗栓治疗的安全性与有效性。应龙研究为一项开放标签、多中心、干预、单臂IV期的临床研究。纳入患者（n=1041）服用替格瑞洛治疗的中位持续时间为357天;其中577例患者（55.4%）完成1年替格瑞洛治疗;973例（93.5%）患者完成1年随访。总体而言，38.7%的患者在治疗期间报告有不良事件（AE）。最常见的AE为呼吸困难（37例，3.6%）、瘀点（30例，2.9%）和胸部不适（28例，2.7%）。9.8%的患者在治疗期间出现严重的AE（不包括出血）。PLATO定义的主要出血事件发生率为1.1%（n=11）。在研究中发生的21例死亡中（8例治疗后），1例是致命的出血。37例患者（3.6%）发生重大心血管事件。替格瑞洛在中国ACS患者中耐受性良好，且PLATO定义的主要出血事件发生率较低[5]。

总之，替格瑞洛作为新一代的P2Y12受体抑制剂，有起效快，可逆，不受肝酶影响等有点。多篇国际指南已将其列为ACS患者首选抗血小板药物之一。多项国内研究也印证了其可降低中国ACS患者MACE事件的发生率。

参考文献

[1] Guerrero C，Garay A，Albert Ariza-Solé，et al. Anemia in patients with acute coronary syndromes treated with prasugrel or ticagrelor：Insights from the RENAMI registry[J].Thrombosis Research，2018，167.

[2] Bonaca M P，Storey R F，Theroux P，et al.Efficacy and Safety of Ticagrelor Over？Time in Patients With Prior MI in？PEGASUS-TIMI 54[J].Journal of the American College of Cardiology，2017，70（11）：1368-1375.

[3] Asher E，Frydman S，Katz M，et al.Chewing versus Swallowing Ticagrelor to Accelerate Platelet Inhibition in Acute Coronary Syndrome - the CHEERS study[J].Thrombosis and Haemostasis，2017，117（4）：727-733.

[4] Kilic S，Fabris E，Van'T A H，et al.Thrombus aspiration and prehospital ticagrelor administration in ST-elevation myocardial infarction：Findings from the ATLANTIC trial.[J].American Heart Journal，2018，196：1.

[5] Du X，Zheng Y，Yang P，et al.YINGLONG：A Multicenter，Prospective，Non-Interventional Study Evaluating the Safety and Tolerability of Ticagrelor in Chinese Patients with Acute Coronary Syndrome[J].Advances in Therapy，2019，36（7）：1595–1605.

作者簡介：张岱曦（1993年-）男，汉族，河北省唐山市路北区，住院医师，研究生，研究方向：心血管内科。

通讯作者：刘晓堃