攀登科学顶峰 冲破肿瘤迷雾

李明丽

据世界卫生组织（WHO）统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病这4大类疾病，癌症则是其中最主要的死因之一。据国家卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病，已经成为我国人口第二大死亡原因，占死亡总数的22.32%。

目前，药物治疗是当今临床治疗肿瘤的重要手段之一。随着分子肿瘤学、分子药理学的发展，肿瘤背后的本质问题正在逐步“透明化”。大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用也进一步加速了药物的开发进程，标志着抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。

新时代迎来了分子靶向药物这一研究理念，且已于近年来渗入全球抗肿瘤药物开发的各个领域，其不仅提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方面也具有很大优势。在已经从事多年靶向性金属抗肿瘤药物设计、抗肿瘤活性及机制研究的叶瑞绒看来，靶向药物之间的强强联合极有望进一步提高药物疗效。多年来，她在该领域里潜心研究，已获得2017年云南省首批“千人计划”青年人才称号等荣誉，并将研究重点放在组蛋白去乙酰化酶、线粒体和溶酶体等与肿瘤密切相关的蛋白分子和亚细胞器上，设计合成出一系列金属配合物，将其作为新颖的抑制剂、光动力治疗试剂，并研究了它们的抗肿瘤机制，为迎接抗肿瘤药物研究的新时代做了十足的准备。

一切都是最好的安排

叶瑞绒目前所从事的研究属于生物无机化学领域，说起与该领域的结缘，她直言自己也有些“稀里糊涂”。“当时我是在导师的建议下，才选择了无机化学这个专业，没想到越了解越觉得有兴趣。”对叶瑞绒来说，也许一切都是最好的安排，凭借本科时期优异的成绩，2010年在四川大学完成本科学业后，叶瑞绒被保送到中山大学无机化学专业进行硕博连读，自此找到了科研的方向。

博士期间，她长期致力于靶向型磷光金属配合物的诊疗抗肿瘤性质研究，在金属配合物的合成路线设计、小分子与生物大分子的相互作用以及抗肿瘤机制等研究领域，均积累了丰富的理论基础和研究经验。

在无机药物研究上，大名鼎鼎的“贵金属”铂除了用于奢侈品制造，还被应用在临床上广泛使用的抗肿瘤药物中，可以说在该领域里早已“家喻户晓”了。而除了铂类药物，近年来非铂类药物也吸引了科研人员越来越多的关注。“非铂类药物具有丰富的光物理和光化学性质、氧化还原性质、多样的几何构型，而且水溶性也很好，我所在的课题组就针对非铂类药物钌（Ⅱ）、铱（Ⅲ）、铼（Ⅰ）配合物进行了研究。”叶瑞绒介绍。

叶瑞绒与团队先后报道了3个组蛋白去乙酰化酶靶向的钌（Ⅱ）多吡啶配合物，在对此类化合物的体外抗肿瘤活性及组蛋白去乙酰化酶抑制活性进行筛选后，他们最终发现此系列磷光钌（Ⅱ）多吡啶配合物可能代表了一类潜在的具有成像和治疗应用双重功能的靶向组蛋白去乙酰化酶的抗肿瘤试剂，研究成果还作为封面文章发表在Chem.Eur.J.上。

随后，她对金属铱（Ⅲ）展开研究，通过报道出3个组蛋白去乙酰化酶靶向的环金属铱（Ⅲ）配合物，她惊奇地发现此类配合物还是个“两面派”。当其面对癌细胞时，会具有较低的暗毒性，而一旦当其进入细胞，经过紫外光或可见光的照射后，就会变得“活泼”，其抗肿瘤活性会大大提升。这就说明这些配合物通过抑制去乙酰化酶，进行光照后会产生活性氧并损伤线粒体，从而诱导细胞凋亡。继而，她又报道了一系列具有双光子成像能力的环金属铱（Ⅲ）配合物，可以作为一类新的诊疗试剂，用于诱导及实时跟踪线粒体的形态变化，结果发表在Dalton Trans.上，得到广泛关注。

兴趣是叶瑞绒科研路上巨大的推动力，在完成对金属铱的研究后，她兴致勃勃地报道了一个线粒体靶向的三羰基铼（Ⅰ）—组蛋白去乙酰化酶抑制剂。“这种配合物能通过副凋亡的途径来诱导细胞死亡。”据叶瑞绒介绍，只要结合这种配合物本身所具有的独特成像和抗肿瘤的性质，就能实时监测副凋亡过程中线粒体的形态变化。

博士期间取得的一系列成果给叶瑞绒带来很大鼓励，也让她更有信心面对接下来的研究。

深入探索 积淀前行

兴趣一旦开始，便会相伴一生。自从接触到生物无机化学，它便在叶瑞绒心中生根发芽，随着研究程度的逐步深入，各种金属配合物的研发总能为她带来思维的碰撞，帮助她找到科研的自信。越是深入，她越是能感受到其中的魅力。

在博士后工作期间，她进一步对金属配合物进行了深入挖掘，在“靶向组蛋白去甲基化酶的磷光金属配合物的诊疗性质研究”这一项目中，她基于组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸，构建了系列丙戊酸偶联的环金属铱（Ⅲ）配合物，并在体外借助荧光光谱和质谱研究了该系列配合物的酯酶水解断裂活性。经研究，她发现上述配合物均能快速水解，释放出活性药物丙戊酸和环金属铱部分。在进行体外HDAC活性抑制实验后，证实了释放出的丙戊酸对酶具有明显的抑制效果。接下来，叶瑞绒还进一步对配合物的抗肿瘤机制展开研究，印证了配合物能定位于线粒体，可以通过提高细胞内的活性氧水平、诱导线粒体通路的凋亡来发挥作用。

在对各種金属配合物的诊疗抗肿瘤性质进行研究后，叶瑞绒又有了新的研究想法。2017年，在完成博士后工作后，她来到昆明理工大学生命科学与技术学院任职，开始针对抗肿瘤药物的主要来源——天然产物进行研究。她以天然来源小分子喜树碱作为研究对象，将这种具有生物活性的天然小分子引入到发光的金属配合物上。她表示，发光的金属配合物可作为指示灯，来帮助找到天然小分子药物潜在的抗肿瘤靶点。而且她还打算结合她在博士期间的研究，从金属部分的特定修饰入手，实现化合物的细胞器靶向，从而实现靶向性治疗。此外，叶瑞绒认为还可以结合金属配合物特有的抗肿瘤活性，将天然小分子与其合二为一，最终开发出诊疗一体化药物，提高治疗效果。

目前相关研究还在顺利进行中，回望已经取得的多项突破，叶瑞绒没有觉得轻松，感受更多的是收获了满满的研究动力。她表示，接下来会乘胜追击，首先要筛选化合物的抗肿瘤活性，而后要寻找切实可行的天然小分子修饰策略，进而还要探究金属中心对天然小分子抗肿瘤活性及抗肿瘤机制的影响。面对多项研究任务，叶瑞绒充满激情，也期待在抗肿瘤药物的研究上再创辉煌。