NLR和WBC联合检测在重症手足口病中的预测价值

张 峰,汪小五，唐晓磊

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)是由多种肠道病毒感染引起的严重威胁婴幼儿健康的急性传染病，以EV71及CoxA16型感染居多，5岁以下的儿童多发[1-2]，首发症状表现为发热，伴有手、足、口腔、臀部出现疱疹、皮疹，一般预后良好，但是重症病人可出现病毒性脑炎、肺水肿及肺出血、循环系统障碍、休克等症状[3]，一旦发生重症化病死率非常高，尤其是在3岁以下儿童极有可能短期内发展为危重病例威胁患儿生命[4]。因此早期诊断重症病人进行及时的治疗意义重大。本研究通过对检验指标包括白细胞(WBC)、淋巴细胞比值(NLR)等进行ROC曲线分析和建立logistic模型，寻找重症HFMD的预测指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年12月至2017年9月在阜阳市第二人民医院收治临床诊断为HFMD住院病人，均符合卫生部手足口病诊疗指南 (2010版) 诊断标准[5]86例，其中重症44例，轻症42例；男55例，女31例；年龄3个月至7岁。重症组和轻症组年龄、性别均具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 (1)纳入标准：诊断标准均符合卫生部制定2010年制定的《HFMD诊疗指南》临床分类：①轻症病例(即普通病例)，发热或不伴发热，手、足、口和臀部出现疱疹、皮疹，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。②重症病例，出现不同程度的肢体抖动、嗜睡、精神差、易惊、脑膜炎刺激征阳性;或者出现频繁抽搐、昏迷、脑疝,呼吸困难、发绀、血性泡沫痰、肺部闻及湿啰音或痰鸣音;休克等循环功能不全表现[5]。(2)排除标准：患有先天性肝、心、肾及脑功能疾病，其他疾病所致脑炎、心肌、肺炎等，临床病例资料不全者。

1.3 资料收集 患儿入院24 h内进行血常规、生化、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)检测，收集其回访联系方式。采用SYSMEX XE2100型全自动血细胞分析仪检测WBC、PLT，采用日立-7600型全自动生化分析仪检测前白蛋白(PA)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟基丁酸脱氢酶(HBDH)、CRP。PCT检测采用法国生物梅里埃公司miniVIDAS型全自动酶联荧光分析仪。

1.4 统计学方法 采用t检验、Mann-whitneyU检验和logistic回归分析，并采用ROC曲线计算曲线下面积(AUC)。

2 结果

2.1 2组患儿血常规和生化指标的比较 PA、PCT、GLU、NLR、WBC重症组均高于轻症组(P<0.05～P<0.01)(见表1)。

表1 2组患儿血常规和生化指标的比较

分组nPCT△/(ng/mL)CRP△/(mg/L)GLU△/(mmol/L)CK/(U/L)△NLR△重症组440.74(0.36,1.46)8.55(1.88,20.03)5.72(4.89,6.37)102.50(62.25,193.75)4.27(2.58,9.48)轻症组420.36(0.32,0.49)11.00(4.90,29.40)4.95(4.05,5.47)100.00(62.50,126.50)0.55(0.29,0.94)t—3.10*1.27*3.53*0.77*6.46*P—<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01

*示Z值;△示M(P25,P27)值

2.2 ROC曲线分析 对2组患儿指标中差异有统计学意义的指标采用ROC曲线分析其灵敏度和特异度，结果见表2。取AUC>75%的指标(一般认为AUC>75%说明该指标的区分度较好)做联合检测(串联)，WBC和NLR联合检测灵敏度为86.36%，特异度为95.24%，AUC为0.952(0.738～0.905)；比单个指标具有较高的预测效能(见图 1)。

2.3 NLR、WBC对是否发生重症HFMD的影响 以是否发生重症HFMD为因变量，NLR、WBC为自变量。取ROC曲线分析时获得的最优临界值进行赋值，使其连续变量变成分类变量(见表3)。赋值后进行logistic 回归分析结果显示：NLR、WBC高于临界值是发生重症HFMD的独立危险因素。预测模型回归方程为：Logit(P)=-2.60+2.93X1+4.53X2，模型拟合优度检验结果显示P>0.05，说明模型校准度好(见表4)。

表2 各指标检测的ROC曲线分析

表3 变量和赋值情况

表4 NLR、WBC是否影响重症HFMD发生的logistic回归分析

变量BSEWaldχ2 POR(95%CI)NLR2.930.8611.70<0.0192.721(9.525～902.640)WBC4.531.1615.22<0.0118.776(3.490～101.003)常量-2.600.6118.49<0.01—

2.4 NLR、WBC单独检测以及串并联检测预测重症HFMD的效能分析 当两者联合检测，串联时即以NLR>2.252且WBC>13.19×109/L时，预测重症HFMD的灵敏性和特异度分别为70.45%和100.00%，AUC为 0.852，串联时特异度为最高；并联时即NLR>2.252或 WBC>13.19×109/L，诊断重症HFMD的灵敏性和特异度分别为93.18和88.10%，AUC为0.906，其并联灵敏度最高(见表5、图2)。

表5 NLR、WBC单项及联合检测对是否发生重症HFMD的效能分析

预测指标灵敏度/% 特异度/%LR+LR-AUC(95%CI)NLR81.8290.488.590.200.861(0.770～0.927)WBC81.8297.6234.360.190.897(0.813～0.952)串联70.45100.00无限大0.300.852(0.759～0.920)并联93.1888.107.640.100.906(0.824～0.959)

注：LR+示阳性似然比，LR-示阴性似然比，当LR+>10或LR-<0.1时，表明诊断或排除疾病的可能性较大

3 讨论

由于HFMD重症病例早期临床表现不典型，首诊时容易忽略，而病情进展凶猛，尤其是伴有EV71抗体阳性的患儿发生重症HFMD的概率更大[6]，一旦出现肺水肿、肺出血等呼吸、循环并发症，患儿可短时间内死亡，给治疗带来极大困难[7]。所以寻找重症HFMD的早期预警指标显得尤为重要。WBC是人体血细胞重要组成部分，可以在血管及组织间相互迁移，由不同的细胞群组成，其中中性粒细胞占据了50%～70%，主要抵御病原微生物的入侵，在血液中起非特异性免疫作用[8]，当机体出现感染时，外周血中WBC相关细胞的绝对计数及其比值会发生变化，如中性粒细胞增多、淋巴细胞减少，这些变化反映了机体的炎症状态[9]。有研究者[10]发现WBC>12.0×109/L时可以作为重症HFMD的预警指标。本研究也对HFMD重症化的预测指标进行了分析，同样发现WBC>13.19×109/L时其预警重症HFMD AUC达到0.939，灵敏度81.82%,特异度97.62%。NLR是一个新兴的研究指标，反映全身炎性反应负荷及亚临床炎症状态的新指标[11]，当其升高时与克罗恩病、皮肌炎、糖尿病肾病等很多种炎性疾病及肝癌、胃癌等肿瘤性疾病的预后有着密切的关系[12]。在本研究中NLR在诊断重症HFMD的AUC能达到0.906，灵敏度能达到81.82%，特异度90.48%。在两个指标联合应用时，串联预测重症HFMD的灵敏度和特异度分别为70.45%和100%，并联时其灵敏度和特异度分别为93.18%和88.10%，可见两项指标的联合应用可很好地提高重症HFMD的早期预测效能，串联时可明显提高预警的特异度，并联时灵敏度明显得到提升。经过赋值后进行logistic回归分析发现模型拟合优度检验结果显示P=0.830，>0.05，说明模型校准度较好。WBC>13.19×109/L、NLR>2.252时两项指标串联、并联时预测重症HFMD的AUC均>0.75，表明此项研究所选用指标对重症HFMD的早期预警均具有很好的预警效能。

综上所述，NLR、WBC联合检测可以作为重症HFMD的早期预警指标，能尽早帮助临床发现重症患儿使其得到及时治疗，从而降低重症率及死亡率。由于所选病例有限，未进一步进行临床分期，故在以后的工作中会继续扩大病例可以建立预警效能更高的诊断模型，进一步提升对重症HFMD早期预测能力。