成人原发性IgA肾病伴IgM沉积的临床病理特点分析

娄 岩，高 丹，王海旸，刘树军，封文媛*

(吉林大学第二医院 1.肾病内科；2.内分泌科，吉林 长春130041)

IgA肾病(IgAN)是最常见的原发性肾小球疾病，是导致成年人终末期肾病的主要病因，病理特点是肾小球系膜区和(或)毛细血管袢以多聚IgA1为主及补体成分的沉积，伴肾小球系膜细胞增殖及系膜区基质增多。IgAN患者30年内约50%进展为终末期肾病[1,2]。IgAN进展缓慢，许多因素与IgAN预后密切相关，如蛋白尿、高血压及肾功能损伤程度等，除此之外，研究发现免疫球蛋白IgG、补体C3、补体C1q在肾小球沉积往往提示IgAN预后不良[3-5],但IgM在IgAN的临床病理意义尚存争议，为深入认识IgM沉积与IgAN之间关系，本研究对408例IgAN患者资料进行分析，以期为临床评估和诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集我院肾病内科首次经肾活检病理确诊为成人原发性IgAN患者408例，男性224例，女性184例，男∶女= 1.22∶1，平均年龄为36.87±12.35岁。所有IgAN患者资料完整，排除标准：1)继发性IgAN，如过敏性紫癜肾损害，乙肝病毒相关性肾炎等；2)肾小球滤过率(eGFR)≤30 ml/min/1.73 m2；3)年龄<18岁；4)免疫荧光组织无肾小球，或光镜组织肾小球数目<10个；5)入院前接受免疫抑制剂治疗；6)合并心、脑、肺、造血系统等严重原发性疾病。

1.2 临床和生化资料收集IgAN患者性别、年龄、收缩压、舒张压、血红蛋白、谷丙转氨酶，谷草转氨酶、白蛋白、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素氮、尿酸、血肌酐、胱抑素C、24 h蛋白尿、肾小球滤过率、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和补体(C3、C4)的浓度。根据MDRD改良公式计算eGFR(ml/min/1.73m2)=175×血肌酐-1.154×年龄-0.203×0.742(女性)。

1.3 病理资料所有IgAN患者肾活检标本均行HE、PAS、PASM及Masson染色，部分疑难病例标本行透射电镜检查。光镜下对肾小球、肾小管间质等部位进行评价，根据1982年Lee氏分级标准[6]将IgAN分为Ⅰ-Ⅴ级。根据牛津病理诊断标准[7]进行分型：系膜增生(M)、内皮细胞增生(E)、节段性硬化/粘连(S)、肾小管萎缩或间质纤维化(T)。根据Katafuchi[8]半定量积分对肾小管间质进行评分。免疫病理采用直接免疫荧光法检测 IgG、IgA、IgM、补体 C3、补体 C1q表达强度及沉积部位。

2 结果

2.1 两组IgAN患者临床生化资料比较IgM阳性组白蛋白和IgG水平低于IgM阴性组(P<0.05)，总胆固醇、24 h蛋白尿和IgM水平高于IgM阴性组(P<0.05)，其他临床生化指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组IgAN患者病理资料比较IgM阳性组内皮细胞增生(E1)、节段性硬化或粘连(S1)的比例及肾小管间质评分均高于IgM阴性组(P<0.05)，免疫荧光结果显示IgM阳性组合并IgG和C1q沉积比例高于IgM阴性组(P<0.05)，其他病理评价指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

3 讨论

IgAN是最常见的免疫复合物介导肾小球肾炎，国外文献报道IgAN单纯IgA沉积比例仅为25%，伴IgG沉积比例高达60%-83%，伴IgM沉积比例为22%-60%[9]。肾小球IgM沉积形态学描述在1974年首次被提出，并且发现IgM可在多种肾小球疾病中不同部位沉积。本研究中IgAN伴IgM沉积比例为21.57%，低于国外报道，同时也远低于国内南方城市，如浙江(70.75%)、广东(44.94%)[10,11]，所以我们推测IgM在IgAN沉积表达很可能与地域或种族有关。目前关于IgAN伴IgM沉积的临床病理特点相关报道甚少，本研究发现IgAN伴IgM沉积患者的24 h尿蛋白定量明显偏高，并且白蛋白偏低，间接提示IgM阳性组肾脏基底膜细胞损伤较严重，基底膜通透性增加造成蛋白丢失过多。

表1 两组IgAN患者临床生化资料比较

表2 两组IgAN患者病理资料比较

注：M1：系膜细胞增生>0.5；E1：内皮细胞增生；S1：节段性硬化；T1：肾小管萎缩/间质纤维化>25%，T2：肾小管萎缩/间质纤维化>50%。

IgM是个体发育中最早合成和分泌的抗体，肾病患者存在T细胞功能异常,导致IgM向IgG转换障碍,造成血液IgM升高,促进IgM在肾小球沉积,进而引起局部免疫炎症反应[12]，本研究IgM阳性组IgM浓度较高，而IgG浓度较低，这一结果更好地解释了IgM阳性组患者IgM浓度偏高原因是IgM向IgG转换障碍所引起。IgAN伴IgM沉积更容易合并IgG和C1q的沉积，并且IgM同时合并IgG和C1q的沉积的IgAN患者肾小管粘连和肾小球功能退化更为严重，加速疾病进程[13,14]。本研究IgAN伴IgM沉积同时合并IgG(37.5%)和C1q(7.50%)比例较高，因此在临床工作中对于IgAN合并多种免疫球蛋白沉积的患者应给予足够重视，积极早期干预，避免贻误病情。

早期研究认为肾小球IgM沉积为非特异性免疫沉积，是一种病理现象，并不具有病理诊断价值，Yang等[15]认为IgM沉积于肾小球与肾脏组织形态学改变无特定关联。Welch等[13]在儿童IgAN研究中发现伴IgM沉积的患者蛋白尿较重，但是与肾脏的预后无关。IgM沉积与IgAN临床病理之间关系存在争议。但是随着研究不断深入，诸多学者认为IgM沉积与肾脏疾病病理特征存在相关性，Kishimoto H和Strassheim D认为IgM在系膜增生性肾小球肾炎和局灶节段性肾小球硬化沉积不仅会加重蛋白尿，同时也加重肾小球损伤程度，IgM沉积有助于判断肾小球损伤及肾功能不全程度[16,17]。牛津分级评价中IgM阳性组内皮细胞增生、节段硬化/粘连比例均高于IgM阴性组(P<0.05)，两组IgAN患者在牛津分级评价差异与IgM介导免疫反应有关，IgM沉积能够促使肾脏基底膜组织区域补体C3、C4的沉积，进而诱导基底膜内皮细胞、系膜细胞的损伤，同时IgM沉积能够诱导体内巨噬细胞的激活，促进巨噬细胞导致的肾脏纤维化改变，伴有IgM沉积IgAN肾小球和肾小管间质更容易发生不同程度的损伤，并且会影响肾脏预后[18]，本研究利用Katafuchi半定量积分法对肾小管间质损伤程度进行评价，结果显示IgM阳性组肾小管间质损伤程度要高于IgM阴性组(P<0.05)，说明IgM在IgAN沉积也可以加重肾小管间质损伤程度。 另外，国内文献报道经COX回归分析认为IgM 沉积对 IgAN肾存活率有一定影响，但IgM沉积并不是 IgAN患者预后不良的独立危险因素[10]。

总之，伴IgM沉积的IgAN患者临床生化指标状况相对较差，肾脏病理损伤程度也较为严重。如果在IgAN患者治疗方案的制定中将是否有IgM 沉积作为参考指标之一，或可对改善预后有所帮助。