20家儿童医疗机构常见17种治疗药物监测情况分析

吴文文，陈峰，郭宏丽，季兴，刘卿青，倪明明，许静

(南京医科大学附属儿童医院药学部，南京 210008)

治疗性药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)指在药动学(pharmacokinetics，PK)原理指导下，应用现代分析技术定量测定患者治疗用药后体液中的药物及其代谢产物的浓度，从而设计或调整给药方案，对提高患者的用药依从性，提高药物治疗的安全有效性，减少药物不良反应的发生都发挥着极其重要的作用[1]。儿科患者由于对药物普遍较敏感，各个生长发育时期对药物的药动学行为也有所差异，因此相比成人对儿科用药进行TDM的临床价值更大。本研究调研国内20家儿童三级专科医院(妇幼保健院)儿科TDM开展基本情况，旨在了解目前国内儿科TDM的现状，为更好地开展儿童TDM提供依据。

1 对象与方法

1.1调研对象及调研时间 本研究以福棠儿童医学发展研究中心理事成员单位为调研对象，纳入了全国20个省市自治区20家儿童三级专科医院(妇幼保健院)，调研时间为2018年3—4月。

1.2调研内容与方法 本次调研问卷共设计70个问题，预计答卷时间约15 min，但不限定答卷时间，答题人可间断答卷。问卷调研医院采用实名制，通过网络问卷调查形式进行答卷，答卷人必须填写医院真实名称。问题设编号，有跳转逻辑，如果答题人对条件问题选择“否”，那么相关问题将自动对答题人隐藏。

课题组成员经查阅文献资料后完成调研问卷设计，调研问卷内容主要包括：开展科室，开展工作人员基本情况，检测方法，监测品种，监测年样本量，监测结果解读方式，监测质量控制，儿科常见药品的监测情况(丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、奥卡西平、氯硝西泮、地西泮、万古霉素、伏立康唑、美罗培南、环孢素、他克莫司、霉酚酸、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、地高辛、茶碱)。

1.3统计学方法 应用Excel 2013版软件对调研数据进行统计和分析。

2 结果

1家单位因TDM标本外送监测未填写本问卷，22家均完成问卷调研，因2家医院未在本院开展TDM，最终20份问卷纳入统计，问卷回收率95.7%，有效率90.9%。调研对象均开展TDM，其中2家未在本院进行，说明儿科TDM的开展率较高，但调研结果显示在本院开展的医院之间差异较大。

2.1被调研医院TDM开展情况

2.1.1TDM开展科室 TDM项目由医院哪个部门负责开展，一直存在争议[2]。本次调研显示，目前TDM主要由药学部门和检验科负责开展，其中由药学部门开展的12家，占60.0%，由检验科开展的有7家，占35.0%，1家(5.0%)医院由中心实验室负责。

2.1.2TDM从业人员情况 配备专职专业技术人员负责TDM工作19家(95.0%)。TDM相关从业人员接受过岗前培训的有17家(85.0%)。TDM操作和结果分析具有很强的专业性，而儿童作为一个特殊群体，其TDM的监测和结果判读更具有复杂性。因此，必须对儿童TDM从业人员的综合素质予以重视，建立标准化的培训和考核体系，一般岗位人员至少经过培训考核并取得上岗资格证书后方可从事TDM工作。

2.1.3检测方法 采用高效液相色谱(HPLC)法的12家(60.0%)，其次是酶放大免疫分析(enzyme-multiplied immunoassay technique,EMIT)法的5家(25.0%)，液相色谱和质谱联用技术(LC-MS)法、荧光偏振免疫分析(FPIA)、放射免疫分析(RIA)等均只有1家医院采用。

HPLC法分离效能高、重复性好、分析速度快、适用面广、检测成本较低，标准化与质量控制方法成熟，因此成为各家医院开展TDM项目的首选。但HPLC法操作复杂，对操作者技术要求较高[3]。

EMIT法属于免疫分析法，该法灵敏度高，特异性强，检测周期短，操作简便。但免疫分析法测定结果可能受代谢物及样本中内源性物质的干扰，且该法依赖于商品化的检测试剂盒，测定成本较高，缺乏经济性[3]。

LC-MS法更加灵敏、特异、高效，相比HPLC法等更加符合TDM专属性强、操作简便、检测周期短等要求[4]。但LC-MS需要严格的方法验证，技术难度高，前期成本投入大，目前还未成为TDM的主流技术。

2.1.4监测品种数及例数 20家医院开展TDM的品种数悬殊较大，最少的仅有1种，最多的有15种。相应地，各单位所有监测品种年均检测样本量与所开展的品种数也差距较大，基本与开展TDM的品种数成正相关的关系。调研数据显示，开展品种数最多的武汉市儿童医院(15个品种)年开展例数为6000例，而开展11个品种的北京儿童医院年开展例数最多，达18 000例。监测5种及以上药物的医院10家，仅占50.0%。

2.2主要品种的TDM开展情况 本次调研根据2015年发布的《儿科治疗性药物监测专家共识》推荐进行TDM的儿科药物[1]，选取以下6类药物在20家医院的开展情况进行调研，结果详见表1。

表1 20家医院6类17种药物的TDM开展情况

Tab.1TDMstatusof6typesof17drugsin20hospitals

种类与药物名称开展医院数量/家样本来源主要分析方法抗癫药物 丙戊酸20血液、脑脊液HPLC、EMIT、FPIA、MEIA、RIA、CLIA 卡马西平15血液HPLC、EMIT、MEIA、CLIA 苯巴比妥10血液HPLC、EMIT、CLIA 苯妥英钠6血液HPLC、EMIT、CLIA 奥卡西平3血液HPLC、EMIT 氯硝西泮2血液HPLC 地西泮1血液HPLC抗菌药物 万古霉素10血液、脑脊液HPLC、EMIT、MEIA 伏立康唑2血液HPLC 美罗培南1血液HPLC免疫抑制药 环孢素7血液HPLC、EMIT、MEIA、CLIA 他克莫司5血液HPLC、EMIT、CLIA 霉酚酸1血液HPLC抗肿瘤药物 甲氨喋呤14血液、尿液、脑脊液HPLC、EMIT、CLIA 氟尿嘧啶1血液HPLC心血管药物 地高辛6血液HPLC、EMIT、CLIA平喘药 茶碱7血液HPLC、EMIT、CLIA

微粒酶免疫测定法(MEIA)、化学发光免疫分析法(CLIA)。

Microparticle enzyme immunoassay (MEIA) , chemilumines-cent immunoassay (CLIA).

2.2.1抗癫药物TDM开展情况 20家开展TDM的医院进行最多的TDM项目即为抗癫药物，且全部开展对丙戊酸钠的TDM。抗癫药物治疗指数低、血药浓度个体差异大、不良反应与血药浓度密切相关，且在儿童体内的吸收、分布、代谢、排泄与成年人有很大差异[5]，因此开展抗癫药物的TDM，对于提高患儿的服药依从性、评估药效、及时调整给药方案、避免不良反应等具有重要意义。

2.2.2抗菌药物TDM开展情况 20家医院开展对糖肽类的TDM仅集中在万古霉素上，且仍有一半的医院尚未开展万古霉素的TDM。目前，糖肽类药物是TDM应用最广泛的抗菌药物，其药动学特点决定了TDM的必要性。万古霉素已经成为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)首选药物，其杀菌效果及耳肾毒性都与其血药谷浓度相关，万古霉素在不同状态人体内的代谢水平相差较大，因此万古霉素的TDM是指导剂量调整最精确和最实用的方法，以提高疗效、减少毒副作用的发生[6]。

伏立康唑属于广谱三唑类抗真菌药，是治疗侵袭性曲霉菌感染的一线药物，近年来在儿科人群中的使用率较高[7]。美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，目前在儿科中的应用也越来越广泛，特别是化疗导致严重的中性粒细胞减少而诱发多种感染的儿科患者。调研结果显示，这两种药物也有医院开展了TDM，但总体看数量较少，还有待进一步推广。

2.2.3其他品种TDM开展情况 此外，本次调研还涉及免疫抑制药物、抗肿瘤药物、心血管药物、平喘药物的TDM开展情况。

免疫抑制药物在临床广泛用于儿童移植术后抗排异治疗，代表药物有环孢素、他克莫司、霉酚酸等[8]。通过TDM结果来及时调整剂量以维持合适的治疗浓度，对于防治排异反应和减少毒副作用极其重要。调研结果显示，20家医院中免疫抑制药物的TDM主要集中在环孢素和他克莫司，分别有7家和5家。

临床上常用大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病和其他恶性肿瘤。甲氨蝶呤不良反应严重，药动学个体差异大，治疗指数低[9]。因此，对甲氨蝶呤进行TDM是保障临床安全用药的最佳方法。从调研结果显示，20家医院中有14家医院已经开展了甲氨蝶呤的TDM。

心血管药物中，地高辛作为正性肌力药物的代表用于治疗心力衰竭，但其安全范围较窄，个体差异较大，具有治疗量与中毒量相互重叠的药动学特性[10]，使其成为临床治疗过程中需要进行TDM的重要品种。目前，地高辛的TDM在儿科的开展并不普遍，调研的20家儿科医院中仅6家开展地高辛TDM。

平喘代表药物茶碱，常用于新生儿、早产儿窒息与心动过缓的预防[11]。茶碱治疗窗窄，在怀疑茶碱中毒时需对其血药浓度进行监测，以作为判断茶碱中毒的重要指标。与地高辛相似，茶碱TDM的开展在国内儿科中还未普及，20家被调研儿科医院中仅7家开展茶碱TDM。

2.3样本来源 在儿科TDM中，目前首选样本来源为血液，根据临床需要采用全血、血清或血浆作为检测标本。对20家医院17种药物TDM样本来源的调研结果与《儿科治疗性药物监测专家共识》[1]中的推荐一致，主要来源于血液，少部分因药物分布的特殊性，样本来源于脑脊液或尿液。

2.4监测结果解读方式 对开展TDM医院的TDM结果解读情况进行调研的结果显示，仅9家医院(45%)对结果进行解读。TDM的核心是个体化给药。深入临床，实验室与临床相结合，这是个体化给药最重要的途径，仅仅提供监测结果报告并不能得到一个优化的给药方案。只有在对患者的病理情况、用药情况、药物效果等方面充分了解的基础上，对结果进行专业解读，才能使TDM正真发挥作用。

2.5TDM质量控制开展情况 质量控制是TDM的重要组成部分，通过质量控制可以有效地发现和减小误差、保证测定质量。TDM测定又有别于临床生化检验，质量控制工作目前研究尚不完善，亦无统一的质量控制标准。而开展实验室间质量控制与实验室内部质量控制同等重要，对保证血药浓度测定结果的正确起到关键作用。本次调研结果显示，大部分医院质量控制方法尚局限于对仪器、设备进行定期校准等内部质量控制，开展外部质量控制的远低于内部质量控制，详见表2。

表2 20家医院已开展TDM的医院进行内外部质量控制情况

Tab.2InternalandexternalqualitycontrolofhospitalswithTDMin20hospitals

%

3 讨论

TDM是20世纪药物治疗学重大进展之一，通过持续监测的血药浓度，制定最佳给药方案，从而提高药物疗效，避免或减少毒副作用，是保证合理用药、实现精准给药和个体化治疗有效方法。此次调研覆盖20个省市地区20家儿童专科医院(妇幼保健院)均为市级以上儿童医疗机构且大部分为三级医院，基本代表了国内较先进的儿科TDM水平。但从调研结果上看，国内儿科TDM工作仍有待提高，存在的问题主要有：① TDM监测5种及以上药物的仅占50.0%，覆盖药品品种不足；②相关从业人员未能全部进行岗前培训；③无法做到结合专业进行合理解释和指导临床个体化治疗；④质量控制方法仅限于内部质量控制，外部质量控制开展不充分。为更好地促进国内儿科TDM的发展，针对以上问题，笔者建议从如下几个方面采取措施。

3.1加强TDM人员岗前培训，提高从业人员专业能力 从业人员是开展TDM项目的基础，其专业技术能力直接决定了TDM项目的效果。TDM从业人员的规范化培训是TDM发展必不可少的内容。对TDM从业人员至少应进行的培训内容包括：① TDM相关政策、宗旨、责任、操作常规、各项注意事项以及仪器性能和使用。②有关药动学等相关知识。③监测技术及临床资料收集能力培训。此外，还应加强对TDM从业人员药动学和临床药学能力的训练，使之能够更好地解读监测结果，并对如何调整用药方案提出建议[12]。

3.2引进先进监测技术，鼓励扩大监测品种 随着分析测试技术的不断发展，应用于TDM的方法也在不断推陈出新。但本次调研结果显示，目前国内儿科TDM检测方法主要采用HPLC和EMIT，在TDM检测方法上尚需要更多研究。鼓励医疗机构在传统方法的基础上，引进先进技术，进一步提高检测效率、灵敏度和精确度，降低成本和操作要求，或将多种方法优势互补、有机结合地应用于临床，为开展儿科TDM提供更为完善的技术支持。

本次调研结果显示，国内儿科医院TDM的开展主要集中在浓度效应关系比较明确的品种，而伏立康唑、美罗培南、环孢素、他克莫司、地高辛等药物开展的医院数相对较少。儿童是一个特殊群体，生理基础独特，药物治疗个体差异大，但调研结果显示国内儿科TDM开展的品种普及程度远远不及成人。随着对儿童机体组织特性、药物体内处置过程及药物相互作用规律等相关研究的提高，及相关检测技术的日趋成熟，应当鼓励有条件的儿科医院不断扩大监测品种，以满足临床治疗需要。

3.3加强TDM质量控制，进一步提高TDM数据准确性 对TDM全程化质量控制都是极其重要的环节。室间质量评价是目前进行TDM质量控制最为有效的手段，室间质评是利用实验室间的比对来确定实验室检测能力的活动，是为确保实验室维持较高检测水平而对其能力进行考核、监督和确认的一种验证活动[2]。本次调研结果显示，仅65.0%的医院参加卫生部门临床检验中心治疗药物监测室间质量评价，提示需要加强TDM实验室质量控制意识，将室间质评结果纳入考核指标，提高临床检验数据的质量，促进实验室间结果互认。此外，调研数据显示，95.0%的医院对仪器、设备进行定期校准，而对质量控制图谱的质量控制仅有70.0%。这说明目前儿科TDM开展的质量控制仅仅停留在硬件的关注上，对质量控制结果的分析及持续改进还有待提高。

3.4加强TDM结果解读，将TDM数据充分应用于临床 开展TDM除了提供准确的血药浓度测定值外，更为重要的是能够对血药浓度进行具体分析和合理解释，指导临床专科用药[12]。本次调研结果显示，目前国内20家开展儿科TDM的医院对TDM结果进行解读的医院仅9家(45.0%)。为保证TDM发挥真正的作用，介于医院药学部门专业的临床药理、药物分析人员对药物性质和方法学建立更加熟悉，建议由药学部门开展TDM工作。此外，一方面应当加强药师相关专业知识和能力的训练，提高其对TDM结果解读的水平。另一方面，医院应当构建合理的TDM团队和协作模式，以临床实验室为基础，以临床药学及药理学人员、临床医生为骨干，将临床药学、药理学与临床医学有机地结合在一起，充分发挥团队中每个人的专业所长，将TDM更加有效地应用于临床治疗，更好地服务于患儿。

(志谢感谢福棠儿童医学发展研究中心理事成员单位及药学专业委员会对本研究的支持！)