新型冠状病毒肺炎治疗中白细胞变化及其处理*

杨莉，赵志刚

(首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070)

外周血白细胞低于4×109·L-1时称为白细胞减少症(leukocytopenia)。外周血淋巴细胞低于1×109·L-1时称为淋巴细胞减少症( lymphocytopenia)。白细胞、淋巴细胞减少症，轻症仅出现头晕、乏力、易疲劳等非特异症状；重症患者可迫使正在使用的药物如抗病毒药物、抗菌药物、化疗药物等减量甚至停用，导致治疗效果受损、二次感染、治疗费用增加甚至危及生命等不良结局[4]。因而，COVID-19患者治疗中白细胞总数及淋巴细胞计数变化及处理对病程进展的影响不容忽视。

1 COVID-19治疗过程中白细胞总数、淋巴细胞计数的变化及特征

1.1白细胞分类计数 白细胞可分为粒细胞、单核细胞、淋巴细胞三类；粒细胞根据胞质中含有的颗粒性质不同，分为嗜酸性、嗜碱性及中性粒细胞。白细胞计数也可称为白细胞总数，是各类型白细胞计数之和。正常成人的白细胞分类参考值见表1，占比大的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数对白细胞总数影响显著[5]。COVID-19患者白细胞的变化目前更多聚焦在白细胞总数与淋巴细胞计数。因COVID-19患者治疗中白细胞总数与淋巴细胞计数的变化程度并非完全一致，因此有必要对白细胞总数与淋巴细胞计数分开讨论。

1.2COVID-19治疗过程中白细胞总数及淋巴细胞计数的变化及特征 2020年2月29日，《中国-世界卫生组织新型冠状病毒肺炎(COVID-19)联合考察报告》发布：截至3月12日，55 924例实验室确诊患者，约80%患者为轻症和普通型，13.8%为重型，6.1%为危重型[6]。GUAN等[7]对中国30个省、自治区、直辖市552家医院确诊的1099例患者进行了分析：住院时，33.7%患者白细胞减少，83.2%患者淋巴细胞减少；重型患者(n=173)较非重型患者(n=926)更为突出，白细胞减少者分别占61.1%，28.1%，淋巴细胞减少者分别占96.1%，80.4%。房晓伟等[8]比较了79例患者的血常规，重型及危重型患者(n=24)淋巴细胞百分比(9.9%vs28.0%，P<0.001)及绝对值(0.7×109·L-1vs1.3×109·L-1，P<0.001)显著低于普通型患者。陈莉等[9]总结了12例COVID-19危重型患者的临床诊治，白细胞计数正常，其中66.67%患者淋巴细胞明显减少至(0.56±0.22)×109·L-1。彭昱东等[10]发现心血管病患者感染COVID-19，危重组(n=16)淋巴细胞0.74×109·L-1，普通组(n=96)淋巴细胞0.99×109·L-1(Z=-2.19，P=0.03)。ZHANG 等[11]对武汉140例COVID-19患者调查发现：12.3%的患者白细胞升高，19.6% 的患者白细胞降低；75.4%的患者淋巴细胞减少。重型患者与非重型患者比较，白细胞中位值分别是5.3×109·L-1、4.5×109·L-1(P=0.014)，淋巴细胞中位值分别是0.7×109·L-1、0.8×109·L-1(P=0.048)，淋巴细胞百分比中位值分别为12.7%，20.0%(P<0.01)。平均住院5 d后进行二次检测，重型患者与非重型患者淋巴细胞中位值分别为0.7×109·L-1、1.1×109·L-1(P<0.01)，淋巴细胞百分比中位值分别为10.3%，22.1%(P<0.01)。重型患者淋巴细胞变化不明显，非重型患者改善显著。结合上述报道可知，COVID-19患者约30%出现白细胞减少，约80%出现淋巴细胞减少；重型、危重型患者减少更明显，白细胞、淋巴细胞减少分别可达60%，90%以上，淋巴细胞计数多降至0.7×109·L-1以下，病程中淋巴细胞持续降低者预后不佳。

表1 正常成人白细胞分类参考值

Tab.1Classificationandreferencevalueofleukocytesinnormaladults

白细胞分类百分率/%绝对值/(×109·L-1)中性粒细胞50～752.04～7.50嗜酸性粒细胞0.5～50.05～0.50嗜碱性粒细胞0～1 0～0.1淋巴细胞20～400.8～4.0单核细胞3～80.12～0.80

TAN等[12]分析了2020年1月14日—2月25日中部战区总医院收治的162例COVID-19患者，包含95例普通型、39例重型和28例危重型患者。该研究基于70例已经结束治疗(包括治愈出院或者死亡)的患者信息和92例在院治疗的患者信息，提出了起病时间-淋巴细胞模型(time-LYM% model，TLM)。该模型指出：患者感染COVID-19后，外周血淋巴细胞百分比(LYM%)会发生波动。起病10～12 d，患者LYM%>20%，可诊断为普通型患者；而LYM%<20%者，初步分型为重型患者；在发病17～19 d时，若LYM%>20%，提示病情康复乐观；若5%

COVID-19引起的病毒性脓毒症具有典型的脓毒症病理、生理过程特点，即早期的细胞因子风暴和随后的免疫抑制阶段[13]。过度的细胞因子风暴是导致宿主早期死亡的主要原因，此期患者病死率占脓毒症总病死率约30%；随后的免疫抑制阶段，可能出现二次感染甚至死亡，此期患者病死率占脓毒症总病死率约70%。细胞因子风暴和免疫抑制两个阶段可顺序出现，也可能混合出现。目前大量研究关注COVID-19诱导的细胞因子风暴阶段，但是COVID-19病程中甚至部分重型、危重型患者可为中低热，甚至无明显发热，淋巴细胞显著减少，提示在COVID-19病程的较晚阶段或重型、危重型患者已经出现免疫抑制，免疫系统进入完全或非常低的反应状态。因此，在COVID-19患者中一旦出现二次感染，患者病死率将急剧升高。COVID-19病程中，维护白细胞、淋巴细胞水平对病情发展甚为重要。

2 药物对COVID-19患者白细胞、淋巴细胞减少的潜在影响

COVID-19患者治疗中白细胞、淋巴细胞减少，除外COVID-19感染，亦存在其他影响因素，尤其是药物。郝青等[14]对40 031例表观健康体检者进行了分析：白细胞减少症在表观健康人群中的发生率为1.22%，女性(n=16 638)白细胞减少率为2.04%，男性(n=23 393)白细胞减少率为0.65%，提示白细胞减少人群中，女性风险更高(P=0.042)，伴发中性粒细胞减少的女性较男性更多(P=0.008)。蔡春颖[15]对血液科门诊150 例白细胞减少患者的病因进行了回顾，药物、肝炎后肝硬化、流行性感冒、骨髓增生异常综合征、系统性红斑狼疮、放射性物质等是其主要病因，其中因药物导致的白细胞减少高达32.0%，主要包括解热镇痛抗炎药、抗结核药、β-内酰胺类抗菌药物、精神类药物、抗甲状腺药、抗癫药。淋巴细胞减少症常见病因是细菌性或真菌性脓毒症(24%)、术后(22%)、恶性肿瘤(17%)、使用糖皮质激素(15%)、细胞毒化疗和(或)放疗(9%)、创伤或出血(8%)[16]。陈富超等[17]将文献报告的药源性白细胞减少症、粒细胞减少症和粒细胞缺乏症患者311 例进行统计、分析。其中，中枢神经系统用药(27.97%)、抗微生物药(24.12%)、激素及调节内分泌功能药(18.97%)、影响机体免疫功能药(6.11%)、中药制剂(4.82%)居前五位。吕军[18]统计了3769 例患者使用抗精神病类药物后白细胞变化，321例患者白细胞减少(8.52%)。其中，服用常规抗精神病药氯氮平、氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利者，白细胞减少症的发病率分别为17.73%，13.71%，7.79%，6.35%，2.52%。新型非典型抗精神病药白细胞减少概率显著降低，如阿立哌唑为1.10%，利培酮为0.99%。服用抗精神病药物后出现白细胞减少的时间，最短者在1 d 内发生。抗微生物药、解热镇痛抗炎药、激素及调节内分泌功能药、影响机体免疫功能药、抗精神病类药等在COVID-19患者尤其是重型、危重型患者中多有使用，药物对COVID-19患者治疗中白细胞、淋巴细胞减少的影响尚未引起关注，笔者未见相关研究报道。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[3]推荐的治疗药物包括α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、托珠单抗等，这些药物常见不良反应均包括淋巴细胞减少、白细胞减少。因近期的研究发现病程第10天恶化，因此将患者分为两类：病程≤10 d(A类)、病程>10 d(B类)[19]。大多数患者接受了α-干扰素吸入(每次50 μg，每日2次)、洛匹那韦/利托那韦口服(每次400/100 mg，每日2次)、阿比多尔口服(每次200 mg，每天2次)、益生菌口服；重型、危重型患者给予糖皮质激素(40～80 mg·d-1)和丙种球蛋白(15～20 g·d-1)3～5 d；发热超过7 d或C反应蛋白≥30 mg·L-1者给予喹诺酮类和第2代β-内酰胺类抗菌药物。A类患者(n=29)21%白细胞减少，38%淋巴细胞减少；B类患者(n=33)39%白细胞减少，45%淋巴细胞减少。病程越长，白细胞、淋巴细胞减少更为明显。在重型及危重型患者中，使用抗病毒药物种类及数量、糖皮质激素、丙种球蛋白等药物显著多于普通型患者(P<0.05)[7]。这些药物合并使用，发生药源性白细胞、淋巴细胞降低的风险增大，且用药初期即可出现。因此，应积极评估COVID-19患者治疗中是否存在药源性白细胞减少症与淋巴细胞减少症。判断COVID-19患者白细胞、淋巴细胞减少是否与药品有关，应严格遵循国家药品不良反应监测中心制定的药品与不良反应关联性评价标准[20]。

3 COVID-19患者治疗中白细胞、淋巴细胞减少的处理

3.1白细胞、淋巴细胞计数减少分级 参照美国国家癌症研究所不良反应常用术语评定标准(4.03版)，将白细胞总数与各类白细胞计数减少分4级，详见表2[21]。

表2 白细胞计数减少分级

Tab.2Gradeofthedecreaseinleukocytecounts×109·L-1

分级白细胞计数中性粒细胞计数淋巴细胞计数Ⅰ3.0～正常值下限1.5～正常值下限0.8～正常值下限Ⅱ2.0～3.01.0～1.50.5～0.8Ⅲ1.0～2.00.5～1.00.2～0.5Ⅳ <1.0 <0.5 <0.2

3.2升白细胞药物 目前，升白细胞药物种类较多，详见表3。

表3 国内常见升白细胞药物

Tab.3Thecommonleukocyte-promotingdrugsinChina

分类药品口服制剂利可君片,小檗胺片,肌苷片,肌苷胶囊,肌苷颗粒,鲨肝醇片,维 生素B4片,维血宁颗粒,维血宁合剂,芪胶升白胶囊,复方皂 矾丸,生血宝合剂,血复生胶囊,艾愈胶囊注射制剂粒细胞刺激因子(G-CSF)注射液,粒细胞巨噬细胞刺激因子 (GM-CSF)注射液,康艾注射液

3.3COVID-19患者治疗中白细胞减少症的防治 COVID-19患者白细胞总数的减少主要源自中性粒细胞与淋巴细胞的减少。淋巴细胞减少症的治疗取决于基础病因，可能包括针对相关血细胞减少和(或)其他免疫缺陷的治疗。对于无相关疾病的无症状性淋巴细胞减少症患者，通常不会采取干预措施。

中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性，发热性中性粒细胞减少(febrile neutropenia，FN)是最主要的临床并发症。中性粒细胞减少的程度、持续时间与感染甚至死亡风险直接相关，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本，现国际多根据化疗方案FN发生风险进行分级预防中性粒细胞减少症。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)发布了《骨髓生长因子(2018年第2版)》[22]：为预防中性粒细胞减少症，对于接受高FN风险化疗方案的患者，建议预防性使用G-CSF(NCCN证据级别为1类)；接受中度FN风险化疗方案的患者，患者自身风险因素增加，例如老年、肝肾功能不全等，可预防性使用G-CSF；如果既往化疗周期中患者发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，后续化疗则可以考虑预防性使用G-CSF。中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)制订了《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》[23]：G-CSF与GM-CSF可有效促进粒细胞的生成、成熟与释放。治疗性使用G-CSF的可能指征包括：①脓毒症；②年龄>65岁；③中性粒细胞绝对值( absolute neutrophil count，ANC)<0.1×109·L-1；④中性粒细胞减少持续时间预计>10 d；⑤感染性肺炎或临床上有记载的其他感染；⑥侵袭性真菌感染；⑦住院期间发热；⑧既往发生过FN。如果出现严重的中性粒细胞缺乏(ANC<0.1×109·L-1)或预计中性粒细胞缺乏持续>7 d，则可以使用抗菌药物进行预防，直至ANC>0.5×109·L-1或出现明显的血细胞恢复证据。中华中医药学会血液病分会、中国中西医结合学会肿瘤专业委员会等联合发布的《化疗后白细胞减少症中医药防治与评估专家共识》[25]指明：为保护患者受益，避免感染风险，中医药治疗应选择外周血白细胞、中性粒细胞数在Ⅱ级以上患者，Ⅱ级及以下的患者可作为辅助治疗。治疗或辅助治疗可依据临床实际采用辨证治疗(包括辨证服用煎剂或中成药)。药源性Ⅲ或Ⅳ级白细胞减少，应及时停用可疑药物，应用G-CSF或GM-CSF、抗感染、支持疗法等。

张喜平等[25]考察了多种口服升白细胞药物联合G-CSF治疗化疗相关白细胞减少症。按照升白细胞计数的功效，从高到低依次为G-CSF、利可君、小檗胺、维血宁、芪胶升白胶囊、复方皂矾丸，其中芪胶升白胶囊、复方皂矾丸升白细胞作用不明显；除此之外，小檗胺、利可君还可以提高红细胞计数、血红蛋白浓度及血小板计数。

利可君为半胱氨酸衍生物，服用后在十二指肠与蛋白结合形成可溶物质迅速被吸收，增强骨髓造血系统的功能，国内批准的适应证为预防及治疗白细胞、血小板减少症，已有多个临床试验证实利可君可长期、大剂量(每次60～80 mg，每天3次)有效预防白细胞减少症。α-干扰素(α-IFN)和聚乙二醇α-干扰素(PEG-αIFN)是慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的主要药物，常见白细胞、中性粒细胞、血小板减少，可致干扰素减量甚至停药，直接影响了抗病毒效果。张鸿飞等[26]比较了干扰素治疗期间(疗程1～2年)加用利可君片(每次20～60 mg，每日1～3次)对中性粒细胞的影响(n=395)。利可君有效减少了干扰素导致的中性粒细胞下降，从而减少了干扰素因中性粒细胞降低而减量乃至停药，保障了抗病毒治疗效果：加用利可君者(A组)，仅8.7%的患者治疗中有1～3次用G-CSF，8.2%干扰素减量，所有患者完成治疗，40.3%患者服用的干扰素的剂量超过常规剂量；未用利可君者(B组)，25.9%的患者治疗中加用了G-CSF，23.3%干扰素减量，5.8%患者停药，仅5.2%患者服用的干扰素的剂量超过常规剂量；II-IV级中性粒细胞减少者A、B组分别为47.0%，85.6%(P<0.05)。利可君对分化型甲状腺癌( differentiated thyroid cancer，DTC) 放射治疗产生的白细胞、血小板减少亦有效。由于大剂量放射性131I 治疗可能降低外周血白细胞和血小板甚至严重骨髓抑制，因此DTC 术后131I 治疗防治血细胞降低是关键。王荣福等[27]观察了利可君不同给药时机、剂量对大剂量131I 放射治疗DTC白细胞、血小板的保护作用(n=167)，放射治疗前给予利可君( 每次20 mg ，每日3次) 、治疗后给予利可君( 每次80 mg，每日3次)，白细胞、血小板计数无明显变化(P>0.05)；仅在放射治疗后给予利可君( 每次20或40 mg ，每日3次) ，放射治疗后白细胞、血小板计数下降明显(P<0.05)。一项关于肿瘤患者(肺癌、胃癌)的前瞻性研究(n=39)提示：利可君每次60 mg，每日3次是安全的，可以有效预防化疗患者FN(发生率为0%)。12例患者发现严重中性粒细胞减少症(Ⅲ/Ⅳ级)，并持续5 d；治疗中无化疗延迟、治疗相关死亡出现[28]。

从已有COVID-19治疗报道看，抗病毒药物、抗菌药物过度及联合用药很常见，药源性损伤风险大增，其中也包括肺损伤。COVID-19病程进展中可见白细胞减少，提前干预和维护白细胞正常对临床治疗意义明确。建议COVID-19患者借鉴各国对化疗患者白细胞减少的处理策略，安全、有效、经济使用升白细胞药物。在COVID-19治疗中可根据白细胞总数、淋巴细胞计数的变化趋势与患者既往基础病史，推荐使用口服制剂利可君，采取每次20～80 mg，每日3次进行预防或治疗用药；Ⅲ/Ⅳ级白细胞减少，权衡利弊可考虑停用可疑药物，联合G-CSF(皮下或静脉注射给药，每次2～5 μg·kg-1，每日1次)或GM-CSF(皮下注射给药，每次3～10 μg·kg-1，每日1次)，进一步改善治疗结局。

4 结束语

COVID-19治疗中白细胞总数及淋巴细胞计数可能持续减少，成人外周血淋巴细胞进行性下降应警惕病情恶化[29]。白细胞总数及淋巴细胞计数的变化与COVID-19患者的预后相关，而这些变化可能是疾病进展和药物治疗双重因素导致的结果。因此，再一次警示：在急性、暴发、重型患者的治疗中，应精准施治，个体化用药。治疗中尽可能减少不必要的用药，评估必须用药的药源性损伤风险，积极采取预防措施。