血液系统疾病治疗中合并导管相关血流感染的临床特点和预后分析

刘 吟，吕康康，戚嘉乾，杨海飞，程 巧，徐 杨，吴德沛

（1.国家血液系统疾病临床医学研究中心，江苏省血液研究所，苏州大学附属第一医院，国家卫生健康委员会血栓与止血重点实验室，江苏 苏州 215006；2.苏州大学造血干细胞移植研究所，江苏 苏州 215123）

大剂量化学药物治疗和造血干细胞移植是目前恶性血液系统疾病的主要治疗手段，有赖于中心静脉通路装置的置入，导管相关血流感染（catheter-related bloodstream infection, CRBSI）是其最严重的并发症[1]。恶性血液病本身、化疗药物的应用等原因导致患者免疫系统严重破坏和抑制，免疫能力下降，菌群易位，CRBSI的发生率呈现升高趋势，造成治疗失败，死亡率增加[2-3]。及时确定病原体、找到对症治疗药物，对控制CRBSI和改善生存有重要意义。本研究回顾性分析了129 例2018年1月—2018年12月在我中心治疗期间确诊为CRBSI的病人群体的临床特征和耐药性分析，为有效预防和控制CRBSI提供依据和指导。结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年1月—2018年12月在我中心收治进行化疗或者造血干细胞移植过程中发生CRBSI的病例。本研究获得医院医学伦理委员会批准，均获得患者的知情同意。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)根据相应国内外指南或专家共识，所有患者均明确确诊为血液系统疾病，并接受标准方案治疗。(2)符合CRBSI的临床诊断：应用中心静脉导管治疗过程中出现发热、寒战等全身症状或穿刺部位出现红肿、疼痛等局部炎症反应，且实验室进行静脉血病原学检测为阳性。排除标准：(1)患者合并重要器官功能障碍，意识不清或存在精神障碍。(2)患者在化疗前已发现发生其他感染且持续不能控制。(3)血培养阳性但无临床症状，考虑为标本污染的假阳性患者。

1.3 标本采集和检验 按照我院检验标本采集手册，患者在接受化疗治疗后出现发热或寒战时，立即无菌采集外周静脉血，并同时从中心静脉导管管腔中采集静脉血送检，鉴定病原菌种，并对检出菌群进行药敏实验。对于其他合并感染，根据感染定位病灶，采集感染部位的体液进行相应的微生物学检查。药敏试验采用琼脂稀释法，药敏结果判断符合美国临床实验室标准化协会标准。

1.4 研究方法 回顾性分析患者性别、年龄、基础疾病史等临床资料，归纳患者导管置管类型、置管次数、其他有创操作、骨髓抑制期、中性粒细胞数、白蛋白水平等感染相关因素。抗感染治疗：在血培养结果报告之前，参照中性粒细胞缺乏伴发热及侵袭性真菌病相关指南进行经验性抗感染治疗；在血培养报告后，根据药物敏感性试验结合临床情况调整抗生素。随访研究对象的感染转归及生存资料分析。

1.5 统计方法 采用SPSS 22软件进行统计学分析，使用Graphpad Prism 8.0进行绘图。计数资料以(%)表示，计量资料采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。使用Cox比例风险回归模型确定CRBSI的独立危险因素，将单因素分析中P＜0.2的变量纳入多因素分析，当多因素分析中变量P＜0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料及临床表现 确诊为CRBSI的129例患者，疾病处于缓解状态接受强化化疗的有66例，疾病未缓解有26 例，复发及难治病例有37例。中心静脉导管为单腔PICC管124 例，双腔PICC管19 例，输液港置入2 例。所有患者均以发热为首发表现，多为中、高热，可伴有胃寒、寒战，热型不规则。导管血培养及外周血培养均检测出病原菌的有67 例。25 例合并肺部感染，其中6 例痰培养或咽拭子培养出相同病原菌，且均于血培养阳性后出现，故考虑导管为原发病灶。肠道感染8 例，表现为腹泻，腹痛剧烈，并进行粪便培养明确诊断。皮肤软组织感染5 例，表现为皮肤软组织肿胀伴触痛，局部脓肿形成。诊断阑尾炎2 例，均以内科保守治疗后控制。

2.2 病原菌的分布及构成比 临床送检标本129例次，其中G+菌58 例（45.0%），G-菌66 例（51.2%），真菌5 例（3.9%）。（表1）

表1 CRBSI病原菌分布及构成比

2.3 主要病原菌对常见药物的耐药率 对CRBSI致病菌的构成比相对较高的G+菌进行药敏结果分析，其对常见抗菌药物耐药率均较高，但对替考拉宁均敏感，多数对万古霉素、利奈唑胺敏感。G-菌的药敏结果分析发现对我院常见抗菌药物耐药率均较高，对阿米卡星、左氧氟沙星、亚胺培南耐药率相对较低。（表2，表3）

表2 CRBSI主要G+菌对抗菌药物的耐药性

表3 CRBSI主要G-菌对抗菌药物的耐药性

2.4 血流感染治疗结局及实验室结果 血培养报告前经验性选择抗生素使用方案为：碳青霉烯类联合糖肽类抗生素，根据血培养报告及药敏结果调整抗生素用药。多数患者（112/129，86.8%）经抗感染治疗后感染控制，其中拔管后治愈64 例，发热持续中位时间为2 d（1～23 d）。17 例发展为多脏器功能衰竭，最终因感染不能控制导致死亡。分析患者抗感染治疗前后降钙素原及C反应蛋白结果发现，感染得到控制的患者在接受抗感染治疗或药物调整前，降钙素原及C反应蛋白均较高，两项指标在治疗后均明显下降。

2.5 患者生存预后及相关变量的Cox回归分析 129例发生CRBSI的血液系统疾病患者截止到最终随访时间的总体死亡率为44.2%，其中因导管相关感染未治愈死亡的有17 例（13.2%），因基础病疗效不佳死亡13 例（10.1%），因血小板减少危及生命而死亡6 例（4.7%）。年龄、低蛋白血症、合并其他感染、其他基础疾病、合并实体瘤、使用其他有创操作、本病状态、是否进行移植与血液系统疾病患者中CRBSI的预后相关。在多因素分析中，年龄＞42 岁、合并其他基础疾病、本病未缓解、进行移植的患者生存预后较差。（表4）

表4 导管相关变量的Cox模型分析

3 讨论

中心静脉通路装置的使用对于恶性血液系统疾病患者的临床治疗至关重要，可减少反复穿刺给患者带来的痛苦及血管损伤[4]。CRBSI的发生也严重影响血液系统疾病患者的生存预后，导致治疗失败甚至死亡的严重后果[2]。

本研究对129 例留置中心静脉通路装置后出现导管相关感染的病例进行回顾性分析，其中检出病原菌以G-菌为主，与既往报道类似[3,5]，常见的病原菌分别为肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌，多数对头孢菌素类及单环类抗生素耐受，既往文献提示其耐药机制与β-内酰胺酶的产生相关[6-7]。除肺炎克雷伯杆菌外，多数对亚胺培南保持敏感性，作为经验型用药后感染控制。肺炎克雷伯杆菌感染多见（27/129，20.9%），且呈多耐药性，预后差，主要考虑与感染严重、病情进展迅速、长期抗生素应用等因素相关。本研究中全耐药病例共7 例，进行进一步多粘菌素、磷霉素药敏试验结果提示，4 例患者对磷霉素、多粘菌素敏感，调整抗生素用药后感染得到控制。

G+菌仍以凝固酶阴性葡萄球菌为主，与既往报道类似[8]，金黄色葡萄球见于2 例患者，多数对β内酰胺酶类、喹诺酮类药物耐药，而对替考拉宁、万古霉素呈现良好的治疗反应。但仍应加强监测，注重口腔、皮肤和肛周护理，严格遵守无菌技术和规范的操作流程等。

另外值得注意的是，真菌性败血症的发生率呈逐年增多趋势，本研究中5 例患者检测出真菌致病菌，其中4 例为热带念珠菌感染，1 例为光滑念珠菌感染，均对伏立康唑耐药，对两性霉素B敏感，2 例因感染未控制死亡，其中1 例同时合并肺部感染。真菌性败血症一旦发生，若不及时治疗病情会迅速恶化，对于有真菌性败血症感染的高危患者早期预防抗真菌治疗至关重要。

Cox回归分析显示，年龄大、合并其他基础疾病、血液病未缓解、造血干细胞移植可显著增加CRBSI的死亡风险。年龄是血液系统疾病患者预后不良的因素之一，也是合并CRBSI的高危因素之一，其原因可能与老年人自身机体免疫力低下，低白蛋白血症，造血恢复缓慢，易合并糖尿病、心、肺、肾等慢性基础疾病等因素相关[3]，需警惕年龄较大患者的护理，加强营养支持等治疗。本研究中合并的其他基础疾病主要为高血压（6.2%）、糖尿病（4.7%），合并实体瘤的有5 例（3.9%）。文献资料提示原发病状态也是CRBSI预后较差的相关因素，本研究中本病完全缓解状态不仅有利于感染的控制，且与长期良好的预后相关，提示本病控制的重要性[9]。造血干细胞移植致使机体免疫系统深度抑制、长期处于粒缺期，易合并黏膜炎或其他感染，在一定程度上也是造成CRBSI预后不良的主要因素。另外，粒缺期持续时间、血液系统疾病病种、插管次数等因素与CRBSI相关[2,10]，本研究中分析其预后无明显相关，需进一步扩大样本进行分析。

综上所述，血液系统疾病患者是目前CRBSI的高危人群，以G-菌为主，耐药性情况较严峻。年龄、合并基础病变、本病未缓解、造血干细胞移植是预后不良的主要因素。在血液病的临床治疗中，应注重患者自身抵抗力的提高，加强营养支持，维系正常菌群平衡，合理使用抗生素。一旦发生CRBSI应积极明确病原菌，经验性予以碳青霉烯类及糖肽类抗感染，同时于粒缺期积极予以抗真菌预防，根据病原菌分布及药敏结果调整抗生素方案，降低感染相关死亡率，延长患者生存预后。

致谢：样本来自于江苏省重大疾病生物资源样本库。