呼出气一氧化氮检测对慢性阻塞性肺疾病临床意义的研究进展

李智慧 许林

[摘要]慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为呼吸系统的常见疾病，具有较高的发病率及病死率，其实质是气道和肺组织的慢性炎症反应，因此，评价炎症反应程度对评估病情及指导治疗有着至关重要的作用，而目前常用的肺功能及COPD综合评估在反映气道炎症方面都存在片面性。近年来，呼出气一氧化氮作为一种炎性指标在评估气道炎性方面的作用备受关注，目前被广泛应用于哮喘的诊疗中，但在COPD诊治中的应用价值尚不明确。本文就呼出气一氧化氮检测对COPD临床意义的研究进展作一综述。

[关键词]慢性阻塞性肺疾病;呼出气一氧化氮;肺功能;糖皮质激素;吸烟

[中图分类号] R563          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）4（a）-0028-04

[Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） as a common disease of the respiratory system， has a high incidence and mortality， and its essence is the chronic inflammatory response of the airway and pulmonary tissue. Therefore， evaluating the degree of inflammatory response is crucial for assessing the condition and guiding treatment. However， the comprehensive assessment of pulmonary function and COPD currently used is one-sided in reflecting airway inflammation. In recent years， exhaled nitric oxide as an inflammatory index has been paid attention for its important role of assessing airway inflammation. It has been widely used in the diagnosis and treatment of asthma， but its application value in the diagnosis and treatment of COPD is still unclear. This article reviews the research progress of exhaled nitric oxide detection in the clinical significance of COPD.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Exhaled nitric oxide; Pulmonary function; Glucocorticoid; Smoking

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡称慢阻肺，作为呼吸系统的常见疾病，具有较高的患病率及病死率，目前已成为全球第四大死亡原因[1]。根据2018年由我国学者[2]在《柳叶刀》上发表的“中国成人肺部健康研究”成果显示，我国40岁以上COPD患病率为13.7%，较2007年总人数增加约1倍，达9990万。可见，与高血压、糖尿病一样，COPD已经成为一种不可忽视的慢性疾病，构成重大疾病负担。COPD的实质是气道和肺组织的慢性炎症反应，其气道炎症变化情况及程度对准确、客观地评估COPD病情和指导治疗具有重要临床意义。为了能够全面掌握患者的气道炎症程度及演变情况，临床上采用了不同的检测方法，但传统的方法一定程度上都有局限性。呼出气一氧化氮（exhaled nitric oxide，FeNO）作为一种被美国胸科协会（the American thoracic society，ATS）推荐使用的气道炎性检测指标[3]，因其操作简单、无创、可重复性高，在支气管哮喘的诊疗中得到了广泛应用，而在COPD诊治中的应用价值尚不明确，现将近年来FeNO检测在COPD临床应用中的研究进展作一综述。

1 FeNO的产生与作用

人体内的一氧化氮（nitric oxide，NO）是由NO合酶（NO synthase，NOS）催化合成，其底物是L-精氨酸。NOS有三种异构体[4-5]，即神经源型（neurogenic nitric oxide synthase，nNOS）、内皮型（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和诱导型（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）。iNOS、eNOS是在肺部组织中起主要作用的NOS，在肺部炎性病变时，主要是诱导iNOS表达，增加炎症细胞因子的反应性，使NO产生增多[6]。研究表明[7-8]，机体需合成少量NO来维持血管张力及血流动力学稳定，同时起到防止支气管过度收缩、调节肺血流和免疫功能等的作用，但过量NO可刺激机体产生大量氧自由基，出现细胞损伤、生物膜破坏，最终导致气道炎症和组织损伤。

1991年，Gustafsson等[9]首次报道应用化学发光法检测出人和动物呼出气中存在NO，随后于1993年Alving等[10]报道可通过测定FeNO检测气道炎症，并且其研究显示气道炎症严重程度与FeNO之间存在正相关性，此后多年经Kazmierczak等[11-12]的大量研究论证，FeNO测定现已成为评估气道炎症的理想方法。另外，有研究[13]表明肺血管内皮细胞产生的NO可以进入肺血管平滑肌细胞内，引起平滑肌细胞松弛，同时可以减少平滑肌细胞的增殖作用，具体机制目前还不太清楚，可能与钙离子通道有关。由于感染、慢性缺氧等，COPD患者的肺血管内皮细胞受到损伤，使NOS表达减少，从而NO生成不足，引起平滑肌细胞松弛作用减弱，但细胞增殖增加，进而导致肺血管收缩反应增强和结构重构而出现肺动脉高压，最终导致心功能异常而出现肺源性心脏病[14]。因此，NO既是一种评估气道炎症的指标，又在COPD的发生发展过程起着不可忽视的作用。

2 FeNO在COPD诊断中的应用

目前FeNO在COPD诊断中的作用尚存在争议，尤其是对于稳定期的COPD患者。李小梅等[15]分别选取一定例数的老年COPD稳定期、急性发作期及哮喘患者进行FeNO测定，结果发现，FeNO的测定值老年哮喘组>COPD急性发作期组>COPD稳定期组>非呼吸系统疾病组，各组间比较差异均有统计学意义（P<0.01），且哮喘组明显高于COPD组，提示FeNO检测有助于气道炎性疾病的诊断及动态监测。邓海燕等[16]选择24例哮喘-COPD重叠综合症（ACOS）、40例哮喘、52例COPD患者作为实验组，测其FeNO值，结果发现，ACOS组与哮喘组的FeNO水平显著高于COPD组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示检测FeNO有助于ACOS和哮喘与COPD的鉴别。云俊杰等[17]也认为FeNO可以用于哮喘、COPD的诊断。张树荣等[18]分别测定各42例ACOS、COPD、非呼吸系统疾病的老年患者及35例哮喘患者的FeNO值，结果显示，老年ACOS组的FeNO值显著高于非呼吸系统和COPD组，显著低于哮喘组，提示COPD的FeNO值和老年ACOS、哮喘均有明显差异，可辅助诊断。综上，大量研究者认为可以将FeNO检测用来辅助诊断COPD，尤其是用于ACOS、哮喘、COPD这三者间的鉴别诊断上，这与目前多数认为的FeNO产生主要与嗜酸性粒细胞浸润有关。虽然哮喘及COPD的主要表现都是慢性气道炎症，FeNO亦为评价气道炎症的理想指标，但其各自的效应细胞不相同，哮喘主要是嗜酸性粒细胞，COPD主要是中性粒细胞，所以FeNO检测对鉴别三者具有重要意义。

当然，也有少数研究者认为FeNO检测不能用来辅助诊断COPD，如李云飞[19]发现COPD组与健康对照组的FeNO水平并无明显差异，其原因可能与COPD的炎症效应细胞主要为中性粒细胞有关。综上所述，FeNO检测目前并不能单独用来诊断COPD，仍需结合患者的症状、体征以及肺功能金标准来做出诊断。

3 FeNO水平与COPD病情严重程度的关系

3.1 FeNO水平与肺功能的相关性

关于FeNO水平与肺功能相关性研究目前国内外并无统一定论。成芳娟等[20]曾在文章中提及一项关于FeNO与COPD疾病严重程度分级的相关性的研究，其发现中重度COPD患者FeNO值较低。而石红梅[21]则认为稳定期COPD患者FeNO水平与第一秒用力呼出气容积预计值百分比（FEV1%pred）成负相关（P<0.01），即FEV1%pred值越低，FeNO值越高，这与赵洪达等[22]的结果是相一致的。与此同时，赵莹等[23]的研究结果与前面两种均不同，认为FeNO水平与肺功能两者之间并无明显相关性，表示不能通过肺功能的严重程度来评价COPD气道炎症水平。综上可见，FeNO作为评估气道炎症的指标，COPD的本质也为气道慢性炎症，而肺功能需要COPD病情发展到一定程度后才可有改变，所以这两种监测方式可能不存在明显的相关性，有待进一步研究论证。

3.2 FeNO水平与临床症状的相关性

因为COPD患者的临床症状并不与肺功能完全相关，症状评分[修正的医学研究委员会（mMRC）、COPD评估测试（COPD assessment test，CAT）评分]作为补充描述了肺功能检查无法表达的患者日常生活能力、精神状态等，更加注重患者的生活及生命质量，与肺功能相结合更全面地评估COPD患者病情。刘冬等[24]选择81例COPD急性加重期到COPD稳定期患者及78例健康对照组，检测其FeNO值，对COPD患者分别于急性加重期和稳定期进行CAT评分，结果发现，急性加重与稳定期FeNO与CAT评分均成显著正相关，提示COPD患者气道炎性反应与生活质量存在正相关，即气道炎性反应越轻，患者生活质量越高。但也有学者[23]的研究与上述结果不同，表示FeNO与症状评分之间无相关性，这可能与症状评分带有患者主观意志影响有关。

综上，目前临床上多采用肺功能检查（根据肺功能进行GOLD分级）、临床评估（mMRC、CAT评分表）、急性加重次数来评估COPD的病情及指导诊疗，越来越多的学者认为这并不全面，因为上述指标均不能直接反映气道炎症程度，且有研究表明肺功能、临床症状等与气道炎症无明确的相关性，也就是说，患者即使无临床症状并且肺功能正常，其仍可能存在气道炎症。

4 FeNO检测指导COPD糖皮质激素治疗的应用

COPD的主要病理特点为各种炎症介质引起的慢性炎症，慢性炎症长期得不到控制可引起细胞的凋亡及气管和血管的重塑，从而出现COPD病情的进展和肺功能的恶化，所以COPD的主要治疗即为控制气道慢性炎症。激素具有强大的抗炎作用，但其又存在许多副作用，如加重感染、股骨头坏死等疾病风险。所以正确评估病情指导激素用药显得尤为重要，目前临床上多以FEV1<50%为使用糖皮质激素的指征，但有些患者不能配合肺功能检查或有些基层医院不能规范开展肺功能检查，就使得患者在用药上受到了一定程度的限制，因此需要更为简便可靠的指标来指导临床用药。FeNO作为气道炎症标志物，多数学者认为可以用来指导COPD患者应用糖皮质激素治疗。Bjermer等[25]将一部分COPD患者随机分为实验组及对照组，实验组予糖皮质激素治疗4周，对照组予安慰剂治疗，监测患者治疗前后FEV1、FeNO等，发现FeNO值高的患者予糖皮质激素治疗后FEV1较前上升，且最佳FeNO切点为50 ppb，这表明，FENO值对糖皮质激素治疗效果有预测作用，可以指导临床运用。牛斌等[26]研究也发现FeNO是评估吸入性糖皮质激素疗效的较好指标。张树荣等[18]以27 ppb为“切点”将研究组的老年急性加重期COPD（AECOPD）患者分为高、低FeNO组，低FeNO组不用激素，高FeNO组加用糖皮质激素，结果两组疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05），提出测定FeNO可以指导老年AECOPD患者糖皮质激素的使用，部分FeNO值较低者可不用糖皮激素。刘冬等[27]以81例AECOPD患者、78例健康者为研究对象，测定其FeNO值，据不同的FeNO界值所对应的AECOPD患者治疗有效的敏感度和特异度画出ROC曲线，ROC曲线下面积为0.770，FeNO理想截断点为26.15 ppb，当FeNO值>26.15 ppb，住院天數明显缩短，且FEV1%明显改善，治疗明显有效。故推测当FeNO值>26.15 ppb时，可以预测AECOPD患者使用糖皮质激素治疗会有效，可进行积极临床干预。以上这些研究结果均为FeNO在COPD治疗中预测糖皮质激素的效应提供了证据，故应对COPD患者进行FeNO检测，并根据FeNO结果区别对待，以实现对COPD患者的个体化治疗，但对于FeNO值的“切点”，可以是上述的27 ppb或26.15 ppb，也可以是Park等[28]发现的66 ppb，总之目前并不确切，值得更深一步的研究。

5吸煙对COPD患者FeNO水平的影响

吸烟是COPD发病的重要环境因素，目前吸烟对COPD患者FeNO水平的影响尚有争议。平淼文等[29]选择了一定例数的ACOS、哮喘、COPD患者及健康者作为研究对象，将其分为吸烟者与不吸烟者，测定其FeNO值，比较吸烟组与不吸烟组的FeNO水平，并将每组吸烟者的吸烟指数与FeNO值进行相关性分析，发现吸烟可以导致COPD、ACOS患者的FeNO值降低，而且COPD组吸烟指数与FeNO值成明显负相关。这与刘鹏飞等[30]的研究结果相一致，该研究表示吸烟可以降低COPD、ACOS患者的FeNO含量，在ACOS组吸烟患者中，吸烟指数越高，患者的FeNO水平越低。对于上述研究结果，可能与以下两点机制有关：一是吸烟本身能够增加气道高反应性，且引起内皮功能紊乱，广泛减少血浆蛋白中3-硝基酪氨酸的含量，从而降低eNOS的活性。eNOS的活性降低对iNOS的活性产生影响，最终导致NO生成减少[31]。而是烟雾中含有大量的外源性的NO，对表达在肺上皮细胞、吞噬细胞上的iNOS产生负反馈作用，相应的内源性NO生成减少，FeNO水平降低[32]。但也有学者[33]认为COPD和哮喘患者吸烟与无吸烟组之间FeNO水平无明显差异，提示吸烟不会降FeNO水平。

6小结

FeNO作为一种检测便宜且无创的生物指标，可以反映气道炎症水平，也可能用于COPD指导激素治疗和评估预后，若将其水平检测与肺功能、临床评估、血气分析及胸部CT等辅助技术结合起来，将会使临床医生对COPD的认识和诊治有更进一步的提升。但目前在临床上并未明确将FeNO运用到COPD的常规诊治中，因为影响FeNO检测精确度的因素过多，且学术界对其在COPD临床应用中的价值并没有统一定论，仍需大规模、多中心、更严谨的临床试验来综合研究和探索，更进一步明确FeNO检测对COPD的临床意义。

[参考文献]

[1]蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略（2017GOLD报告）解读[J].国际呼吸杂志，2017，37（1）：6-17.

[2]Wang C，Xu J，Yang L，et al.Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China（the China Pulmonary Health [CPH] study）：a national cross-sectional study[J].Lancet，2018，391（10131）：1706-1717.

[3]Raj D，Lodha R，Mukherjee A，et al.Fractional exhaled nitric oxide in children with acute exacerbation of asthma[J].Indian Pediatrics，2014，51（2）：105-111.

[4]Sharma D，Hussain SA，Akhter N，et al.Endothelial nitric oxide synthase（eNOS）gene Glu298Asp polymorphism and expression in North Indian preeclamptic women[J].Pregnancy Hypertension，2014，4（1）：65-69.

[5]Chao CC，Hu S，Sheng WS，et al.Cytokine-stimulated astrocytes damage human neurons via a nitric oxide mechanism[J].Glia，1996，16（3）：276-284.

[6]Nosarev AV，Smagliy LV，Anfinogenova Y，et al.Exercise and NO production：relevance and implications in the cardiopulmonary system[J].Front Cell Dev Biol，2015，2：73.

[7]Ricciardolo FL.Revisiting the role of exhaled nitric oxide in asthma[J].Curr Opin Pulm Med，2014，20（1）：53-59.

[8]Finch J，Conklin DJ.Air pollution-induced vascular dysfunction：potential role of endothelin-1（ET-1）system[J].Cardiovasc Toxicol，2016，16（3）：260-275.

[9]Gustafsson LE，Leone AM，Persson MG，et al.Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits，guinea pigs and humans[J].Biochem Biophys Res Commun，1991，181（2）：852-857.

[10]Alving K，Weitzberg E，Lundberg JM.Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics[J].Eur Respir J，1993，6（9）：1368-1370.

[11]Kazmierczak M，Ciebiada M，Pekalawojciechowska A，et al.Evaluation of markers of inflammation and oxidative stress in COPD patients with or without cardiovascular comorbidities[J].Heart Lung Circ，2015，24（8）：817-823.

[12]Ferrante G，Malizia V，Antona R，et al.The value of FeNO measurement in childhood asthma：uncertainties and perspectives[J].Multidiscip Respir Med，2013，8（1）：50.

[13]周媛凤，张颖，朱洁，等.慢性阻塞性肺疾病肺血管重构防治研究[J].中医药临床杂志，2017，29（9）：1367-1370.

[14]许文飞，鞠远荣.呼出气一氧化氮在慢性阻塞性肺疾病管理中的研究进展[J].中国医刊，2016，51（5）：21-24.

[15]李小梅，冯秀芬，张树荣，等.呼出气一氧化氮在老年慢阻肺稳定期、急性发作期及哮喘患者中的测定[J].云南医药，2017，38（6）：566-569.

[16]邓海燕，王海潮.呼出气一氧化氮检测在哮喘-慢阻肺重叠综合征诊疗中的临床意义[J].中国医学创新，2018，15（15）：46-49.

[17]云俊杰，王健，徐影，等.呼出气一氧化氮检测在哮喘-慢阻肺重叠综合征中的临床应用[J].现代生物医学进展，2018，12（1）：70-73.

[18]张树荣，安忠碧，张彦，等.呼出气一氧化氮在老年哮喘-慢阻肺重叠综合征患者中的测定[J].临床肺科杂志，2016， 21（2）：217-219.

[19]李云飞.呼出气一氧化氮检测对慢性阻塞性肺病的临床意义[J].中国继续医学教育，2017，9（7）：99-100.

[20]成芳娟，牟向东，关键，等.呼出气一氧化氮在哮喘-慢阻肺重叠综合征诊断中的价值[J].农垦医学，2017，39（4）：298-301.

[21]石红梅.测定慢性阻塞性肺疾病患者呼出气一氧化氮的临床意义[J].医药论坛杂志，2013，34（1）：56-58.

[22]赵洪达，陈建波，许群，等.慢性阻塞性肺疾病患者呼出气NO水平与病情活动的相关性研究[J].宁夏医科大学学报，2016，38（2）：214-216.

[23]赵莹，丁艳艳，李瑞敏，等.呼出气一氧化氮在稳定期慢性阻塞性肺病中的应用价值[J].中国临床医生杂志，2018， 46（1）：31-34.

[24]刘冬，许西琳，辛雯艳，等.慢性阻塞性肺疾病患者CAT评分、呼出气一氧化氮、肺功能之间的相关性研究[J].吉林医学，2017，38（5）：833-835.

[25]Bjermer L，Alving K，Diamant Z，et al.Current evidence and future research needs for FeNO measurement in respiratory diseases[J].Respir Med，2014，108（6）：830-841.

[26]牛斌，熊安英.呼出气一氧化氮评估慢性阻塞性肺疾病患者气道炎症临床研究[J].中华实用诊断与治疗杂志，2016，30（5）：503-505.

[27]刘冬，林智峰，鲁德玕.呼出气一氧化氮对预测慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效意义的研究[J].吉林医学，2018， 39（2）：243-247.

[28]Park JY，Lee T，Lee H，et al.Significance of fractional exhaled nitric oxide in chronic eosinophilic pneumonia：a retrospective cohort study[J].BMC Pulm Med，2014，14（1）：81.

[29]平淼文，王彥，曹洁，等.吸烟对慢性气道炎症患者FeNO表达的影响[J].天津医药，2016，44（1）：29-32.

[30]刘鹏飞，赵大辉，张杜超，等.吸烟对慢性阻塞性肺疾病及慢性阻塞性肺疾病-哮喘重叠综合征患者呼出气一氧化氮的影响[J].解放军医学院学报，2016，37（4）：317-319.

[31]Jin H，Webb-Robertson BJ，Peterson ES，et al.Smoking，COPD，and 3-nitrotyrosine levels of plasma proteins[J].Environ Health Perspect，2011，119（9）：1314-1320.

[32]Hoyt JC，Robbins RA，Habib M，et al.Cigarette smoke decreases inducible nitric oxide synthase in lung epithelial cells[J].Exp Lung Res，2003，29（1），17-28.

[33]夏清，潘频华，王展，等.呼出气一氧化氮检测在支气管炎症性肺疾病中的临床应用[J].中南大学学报（医学版），2014，39（4）：365-370.

（收稿日期：2019-08-29  本文编辑：任秀兰）