替普瑞酮改良四联疗法治疗幽门螺旋杆菌阳性胃溃疡患者效果及对胃黏膜形态、TGF-β、Smad 3、胃肠激素影响

刘 慧，郁 磊，张诒凤，代拥军

胃溃疡为消化系统常见疾病，以上腹部疼痛为主要临床表现。幽门螺旋杆菌(Hp)感染是引起胃溃疡最常见原因，且可加重溃疡症状[1]。近年随着我国人民生活结构和饮食习惯不断变化，Hp阳性胃溃疡发病率逐年升高，影响患者身体健康和生活质量[2]。相关研究指出，多种细胞介质能够参与胃溃疡的形成和发展，其中转化生长因子β(TGF-β)及Smad 3在胃溃疡患者病变黏膜中高度表达[3]。胃肠激素改变为胃溃疡发生的另一主要诱因，测定其水平有利于评估胃溃疡患者病情及临床疗效[4]。胃溃疡若未得到及时治疗，可引发胃穿孔和胃出血等严重并发症，威胁患者身体健康。2016年多伦多共识提出，铋剂四联疗法(质子泵抑制剂、铋剂和2种抗生素)为Hp阳性胃溃疡一线治疗方案[5]。最新研究显示，与传统铋剂通过胶样物质在胃黏膜表面形成一层保护膜的作用机制比较，替普瑞酮可直接促进胃黏膜分泌黏液，增强黏膜再生修复功能，促进溃疡愈合，同时其强大的抗炎、抗氧化作用可减轻外环境对胃黏膜损伤，进一步提高胃黏膜自我修复作用[6]。为此，本研究对铋剂四联疗法进行改良，用替普瑞酮取代铋剂，观察替普瑞酮改良四联疗法治疗Hp阳性胃溃疡临床效果及对胃黏膜形态、TGF-β、Smad 3、胃肠激素影响，现报告如下。

1 对象与方法

1.1对象及分组 选取2017年9月—2019年2月新汶矿业集团有限责任公司中心医院收治的符合纳入及排除标准的118例Hp阳性胃溃疡作为研究对象，其中男67例(56.78%)，女51例(43.22%)；年龄28～60(44.17±4.28)岁；病程0.5～3.0(2.06±0.21)年；溃疡直径2～17(5.24±2.13)mm；病灶部位：胃小弯68例(57.63%)，胃窦38例(32.20%)，胃体12例(10.17%)。根据治疗方法不同将118例Hp阳性胃溃疡分为观察组(63例)和对照组(55例)两组。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：①符合胃溃疡诊断标准[7]，具有典型周期性上腹痛症状，并经胃镜检查证实诊断，且14碳尿素呼气试验确定Hp阳性；②年龄28～60岁，性别不限；③无胃穿孔及胃出血等并发症；④单发病灶；⑤无本研究用药禁忌证；⑥治疗期间未服用其他影响本研究结果的药物和食物；⑦临床资料完整；⑧患者和(或)其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2.2排除标准：①肝和肾功能严重异常者；②近期接受糖皮质激素及非甾体类抗炎药治疗者；③妊娠及哺乳期者；④伴其他严重内科疾病及近期有胃十二指肠手术史者；⑤复发性溃疡或恶变溃疡者；⑥对本研究药物过敏者；⑦治疗期间因应激性事件等影响治疗者；⑧临床资料欠缺者。

表1 采用不同方法治疗的幽门螺旋杆菌阳性胃溃疡两组一般资料比较

注：观察组采用替普瑞酮改良四联疗法治疗，对照组采用铋剂四联疗法治疗

1.3治疗方法 对照组采用铋剂四联疗法，具体药物用法及用量：阿莫西林(广州白云山医药集团股份有限公司生产，国药准字H44021518，每粒0.25 g)每次2粒，每日3次；奥美拉唑(常州四药制药有限公司生产，国药准字H10950086，每粒20 mg)每次1粒，每日2次；克拉霉素(浙江震元制药有限公司生产，国药准字H20058305，每片0.25 g)每次2片，每日2次；果胶泌(安徽欧普药业有限公司生产，国药准字20141224，每粒50 mg)每次3粒，每日3次。观察组采用替普瑞酮改良四联疗法，质子泵抑制剂和抗生素治疗同对照组，果胶泌改为替普瑞酮(吉林德济药业有限责任公司生产，国药准字20150108，每粒50 mg)每次1粒，每日3次。两组疗程均为4周。

1.4观察指标 观察比较两组治疗4周后临床效果、Hp转阴率，治疗前及治疗4周后胃黏膜指标、血清胃肠激素，以及治疗期间不良反应发生情况。

1.4.1临床治疗效果评价[8]：①显效：临床症状全部消失，胃镜检查示溃疡及周边均无炎症反应，胃镜下分期为S1～S2期；②有效：临床症状有所减轻，胃镜检查示溃疡面积显著缩小，伴黏膜充血，胃镜下分期为H1～H2期；③无效：临床症状无改善，胃镜检查示溃疡面积缩小<50%，胃镜下分期为A1～A2期或H1～H2期。总有效=显效+有效。

1.4.2Hp转阴率：治疗4周后，两组均行14碳尿素呼气试验测定Hp转阴率。

1.4.3胃黏膜指标：治疗前及治疗4周后在CV-260型胃镜(日本奥林巴斯公司生产)下采集胃溃疡周围黏膜组织，常规4%甲醛固定、石蜡包膜并切片、染色，将组织浅小、不侵及黏膜肌层者剔除。①炎性细胞浸润程度：炎性细胞浸润程度依据悉尼慢性胃炎分类标准直观模拟评分法[9]进行评价，分为重、中、轻及正常4个等级，分别计作3、2、1、0分。②黏膜厚度：黏膜厚度减少2/3或超过2/3计为3分，黏膜厚度减少1/2～2/3计为2分，黏膜厚度减少但未超过1/2计为1分，黏膜厚度接近正常计作0分[9]。③腺体密度：腺体密度依据悉尼慢性胃炎分类标准直观模拟评分法[10]进行评定，分作重、中、轻及正常4个等级，分别计作3、2、1、0分。④黏膜形态：黏膜腺体明显扩张，管腔形态不规则，大小不均计为3分；黏膜腺体形态在1～3分计为2分；黏膜腺体呈不均匀排列，部分腺体形态不规则，轻度扩张计为1分；黏膜腺体排列均匀，形态正常计为0分[11]。⑤TGF-β和Smad 3表达：采用免疫组织化学染色法检测TGF-β和Smad 3表达情况，以细胞质或细胞膜被染成棕黄色为阳性细胞，根据切片中细胞着色深浅进行评分：细胞无着色为阴性，浅黄色为弱阳性，棕黄色为阳性，棕褐色为强阳性[12]。

1.4.4血清胃肠激素检测：两组均于治疗前及治疗4周后抽取空腹肘静脉血3 ml，3000 r/min离心10 min，取上清液，采用放射免疫法检测血清胃动素(MTL)、胆囊收缩素(CCK)和胃泌素(GAS)水平，试剂盒购自上海研晶生物科技有限公司，严格参照说明书进行操作。

2 结果

2.1临床治疗效果比较 治疗4周后，观察组总有效率90.48%高于对照组总有效率72.73%，差异有统计学意义(χ2=6.323，P=0.012)，见表2。

2.2Hp转阴率比较 治疗4周后，观察组Hp转阴率90.48%(57/63)高于对照组Hp转阴率76.36%(42/55)，差异有统计学意义(χ2=4.329，P=0.037)。

表2 采用不同方法治疗的幽门螺旋杆菌阳性胃溃疡两组治疗4周后临床效果比较[例(%)]

注：观察组采用替普瑞酮改良四联疗法治疗，对照组采用铋剂四联疗法治疗；aP<0.05

2.3胃黏膜形态学指标比较 治疗前，两组炎性细胞浸润程度、黏膜厚度、腺体密度及黏膜形态评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，两组炎性细胞浸润程度、黏膜厚度、腺体密度及黏膜形态评分均较治疗前下降，差异有统计学意义(观察组：t=11.238、P<0.001，t=7.452、P<0.001，t=6.429、P<0.001，t=9.732、P<0.001；对照组：t=9.226、P<0.001，t=6.027、P<0.001，t=3.282、P=0.031，t=5.297、P=0.017)。治疗4周后，观察组炎性细胞浸润程度、黏膜厚度、腺体密度及黏膜形态评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 采用不同方法治疗的幽门螺旋杆菌阳性胃溃疡两组治疗前后胃黏膜形态学指标比较分)

注：观察组采用替普瑞酮改良四联疗法治疗，对照组采用铋剂四联疗法治疗；与本组治疗前同一指标比较，aP<0.05或bP<0.01

2.4胃黏膜TGF-β和Smad 3表达情况比较 治疗前，两组胃黏膜TGF-β和Smad 3表达阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，胃黏膜TGF-β和Smad 3表达阳性率两组均较治疗前下降，且观察组较对照组下降程度更明显，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表4和表5。

表4 采用不同方法治疗的幽门螺旋杆菌阳性胃溃疡两组治疗前后胃黏膜转化生长因子β表达情况比较[例(%)]

注：观察组采用替普瑞酮改良四联疗法治疗，对照组采用铋剂四联疗法治疗

表5 采用不同方法治疗的幽门螺旋杆菌阳性胃溃疡两组治疗前后胃黏膜Smad 3表达情况比较[例(%)]

注：观察组采用替普瑞酮改良四联疗法治疗，对照组采用铋剂四联疗法治疗

2.5血清胃肠激素水平比较 治疗前，两组血清MTL、CCK及GAS水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后，两组血清MTL水平均较治疗前升高，血清CCK及GAS水平均较治疗前下降，差异有统计学意义(观察组：t=7.083、P<0.001，t=3.143、P=0.028，t=6.497、P<0.001；对照组：t=2.915、P=0.034，t=2.624、P=0.041，t=3.017、P=0.033)。治疗4周后，观察组血清MTL水平高于对照组，血清CCK、GAS水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 采用不同方法治疗的幽门螺旋杆菌阳性胃溃疡两组治疗前后血清胃肠激素水平比较

注：观察组采用替普瑞酮改良四联疗法治疗，对照组采用铋剂四联疗法治疗；与本组治疗前同一指标比较，aP<0.05，bP<0.01

2.6不良反应发生情况比较 治疗期间，两组均未出现严重不良反应。

3 讨论

胃溃疡作为一种临床常见病及多发病，发病与Hp感染、饮食、药物及遗传等因素相关[13]。近年胃溃疡发病率呈上升趋势。Hp是引起胃溃疡的最常见原因，且可加重溃疡症状，是一种微需氧的革兰阴性菌，主要存在于胃部及十二指肠，可促进胃酸及胃蛋白酶损伤胃黏膜，导致炎症发生，造成胃黏膜糜烂，而胃窦部G细胞受到炎症刺激后，不断产生多种激素作用于壁细胞产生胃酸，促进溃疡形成[14]。

Hp阳性胃溃疡患者若未得到及时治疗，可引发胃穿孔及胃出血等严重并发症。Hp阳性胃溃疡患者既往常采用铋剂四联疗法治疗，有一定成效。但近期有研究发现，相较于常规铋剂来说替普瑞酮具有更强大胃黏膜保护作用[15]。替普瑞酮为萜烯类药物，组织修复能力与抗溃疡能力较强，能够加速胃黏膜内高分子糖蛋白与再生防御因子的分泌与合成，促进前列腺素合成，增强胃黏膜组织修复及防御功能[16]；同时替普瑞酮还可改善细胞再生能力，对胃黏膜局部出血和损伤具有缓解作用，可起到良好抗溃疡效果[17]。李学成[18]研究显示，采用替普瑞酮辅助治疗Hp阳性胃溃疡可有效减轻胃黏膜损伤，促进胃溃疡愈合。沈文恒和宾文凯[19]研究显示，替普瑞酮联合雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素治疗Hp相关性胃溃疡主要症状消失快，溃疡愈合快，可提高治愈率，降低复发率，且不良反应较轻。本研究结果显示，治疗4周后，采用替普瑞酮改良四联疗法的观察组总有效率90.48%高于采用铋剂四联疗法治疗的对照组总有效率72.73%；两组炎性细胞浸润程度、黏膜厚度、腺体密度及黏膜形态评分均较治疗前下降；观察组炎性细胞浸润程度、黏膜厚度、腺体密度及黏膜形态评分均低于对照组，差异有统计学意义。提示替普瑞酮改良四联疗法较铋剂四联疗法治疗Hp阳性胃溃疡可增强临床效果，缓解临床症状，促进胃黏膜形态恢复。

Hp感染不仅影响胃溃疡发生和发展，还影响患者预后。替普瑞酮可促进一氧化氮及糖蛋白合成，抑制脂质氧化反应，增强胃黏膜清除氧自由基能力，且具有强大的抗炎和抗氧化作用，可加强Hp的清除效果[20]。本研究结果显示，治疗4周后，观察组Hp转阴率90.48%高于对照组Hp转阴率76.36%，差异有统计学意义。提示替普瑞酮改良四联疗法治疗Hp阳性胃溃疡可增强Hp清除作用，提高Hp转阴率，与胡伏莲等[21]研究结果相符。

TGF-β为组织纤维化的重要因子，可于肝和肾等纤维化疾病中高度表达，能够刺激成纤维细胞转化为激活的肌成纤维细胞，从而转化为平滑肌细胞[22]。相关研究显示，TGF-β对胃溃疡的发生具有一定促进作用，会随人体胃内pH值升高而升高，是胃溃疡的一项重要标志物[23]。Smad 3可直接反映胃腺体萎缩情况，是判断胃溃疡形成的重要标志物之一，且可参与并促进TGF-β成纤维细胞因子作用，促使胃部内间质纤维化生成，和胃溃疡病情存在直接关系[24]。本研究结果显示，治疗前，两组胃黏膜TGF-β和Smad 3表达阳性率比较差异无统计学意义。治疗4周后，胃黏膜TGF-β和Smad 3表达阳性率两组均较治疗前下降，且观察组较对照组下降程度更明显，差异有统计学意义。说明胃黏膜TGF-β和Smad 3表达与胃溃疡患者病情呈正相关，胃溃疡患者病情缓解后其表达下降，间接肯定替普瑞酮改良四联疗法的治疗效果。同时，胃溃疡患者胃肠激素多有不同程度异常，MTL、CCK和GAS为典型胃肠激素，能够诱导胃蛋白酶、胃液分泌，调控胃肠运动，其异常表达会引起胃酸分泌增多，导致胃肠道黏膜损伤进而形成溃疡[25]。本研究结果显示，治疗前，两组血清MTL、CCK及GAS水平比较差异均无统计学意义。治疗4周后，两组血清MTL水平均较治疗前升高，血清CCK及GAS水平均较治疗前下降；观察组血清MTL水平高于对照组，血清CCK、GAS水平低于对照组，差异有统计学意义。提示替普瑞酮改良四联疗法较铋剂四联疗法治疗Hp阳性胃溃疡，更能够调节胃肠激素表达，从而缓解其对胃部病灶的刺激，减缓病情。另外，本研究结果还显示，治疗期间，两组均未出现严重不良反应。说明替普瑞酮改良四联疗法治疗Hp阳性胃溃疡安全性良好。但由于本研究纳入病例数较少，研究开展时间较短，结果可能存在一定偏差，有待更多大样本量随机对照试验证实。

总之，替普瑞酮改良四联疗法较铋剂四联疗法治疗Hp阳性胃溃疡效果好，可提高Hp转阴率，促进胃黏膜形态恢复，抑制TGF-β与Smad 3表达，并可调节胃肠激素水平，且安全性良好。