中西医结合治疗对尘肺合并慢性阻塞性肺疾病患者肺纤维化、氧化应激及呼吸功能的影响

（北京北亚骨科医院呼吸内科，北京 102445）

煤工尘肺病（CWP）的特征是进行性纤维化肺病。吸入粉尘会导致各种肺部疾病，如CWP，慢性肺炎和肺气肿[1]。CWP是一种纤维化肺病，其特征是与肺中巨噬细胞和内皮细胞活化相关的慢性炎性反应。纤维化是一种疾病，其特征在于细胞外基质沉积的改变，间充质细胞的积累代替正常组织[2]。

除了经典的纤维化血清指标如透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）外，一些细胞因子如白细胞介素-8（IL-8）也逐渐被用来评价肺纤维化严重程度。嗜中性粒细胞和单核细胞在内的炎性细胞的募集和黏附在肺部炎症中起重要作用[3]。IL-8是炎性细胞募集中的有效因子。二氧化硅是煤的成分之一，导致肺组织中细胞间黏附分子-1（ICAM-1）水平升高，随后显著的中性粒细胞流入肺部[4]。在煤矿工人的肺部，特别是在内皮细胞、上皮细胞和肺泡巨噬细胞中，已经证实ICAM-1表达增加[5]。来自巨噬细胞和成纤维细胞的各种研究的证据表明，在暴露于二氧化硅结晶或煤尘之后，这些细胞因子的产生增加。这些血清细胞因子在CWP中起到重要的作用，其水平可用于评估纤维化进展[6]。此外，氧化/抗氧化失衡是肺纤维化重要机制之一。纠正氧化/抗氧化失衡能缓解肺纤维化程度。目前临床上采用中医治疗尘肺，已经陆续有报道，但其对尘肺的氧化应激、纤维化的影响研究仍较少。因此，本研究应用中西医结合治疗尘肺患者，观察其疗效及对患者肺功能、生活质量、肺纤维化血清指标及抗氧化能力的影响，从而为临床治疗方案的选择提供一定的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2017年1月至2018年12月在本院住院治疗的煤工尘肺合并COPD男性患者98例作为研究对象，随机分为两组，其中观察组和对照组，各49例。观察组：年龄54～73岁，平均年龄（61.3±4.6）岁，病程5.3～26.4年，平均病程（14.3±3.8）年，疾病分期：I～II期38例，III期11例。对照组：年龄50～72岁，平均年龄（60.6±4.2）岁，病程5.0～25.7年，平均病程（14.0±3.5）年，疾病分期：I～II期40例，III期9例。两组患者一般资料比较，统计学无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合中西医诊断标准，西医符合卫生部发布的新的强制性国家职业卫生标准《职业性尘肺病的诊断》，编号：GBZ70-2015，中医符合痰热壅肺证诊断[7]。②临床分期在I～III期；③患者知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①IV期患者；②合并有严重心脑血管疾病、糖尿病、肝肾功能障碍等疾病的患者；③合并有肺部肿瘤疾病，有II型呼吸功能衰竭的患者。

1.2 治疗方法。对照组：给予常规西医治疗方案，包括吸氧、抗感染、解痉平喘、止咳化痰及痰热清注射液静滴等治疗。观察组在对照组治疗的基础上给予尘肺汤治疗。方剂为本院研制的经验方，方剂组成：川贝15 g、百合30 g、昆布20 g、海藻25 g、太子参30 g、生黄芪25 g、黄精25 g、企边桂15 g、三七粉5 g、薤白25 g、灸鳖甲20 g、灸龟板20 g、淫羊藿20 g。治法：化痰止咳，软坚散结，温阳补虚。主治：尘肺病。服法：每日一剂，早晚服。共服用3个月。

1.3 观察指标：①肺功能变化情况：采用肺功能检测仪（美国麦加菲肺功能测试系统ELITE DL），主要测定治疗前后通气功能指标包括第1秒时间用力呼出量（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、一秒钟用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）以及弥散功能指标肺单位体积一氧化碳弥散量（lung volume diffusion capacity for carbon monoxide，DLCO/VA）。②氧化应激水平：分别于治疗前后采集患者晨起空腹静脉血5 mL，3000 r/min离心10 min，分离血清后置于-70 ℃冰箱保存，集中待测。采用化学比色法检测治疗前后血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA），严格按说明书进行操作。③肺纤维化指标：采用化学发光分析仪检测血清纤维化指标：透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）；采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-8（IL-8）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1），试剂盒购自北京易科生物有限公司，严格按操作说明书进行操作。

1.4 症状积分标准：根据职业性肺病制定的症状积分标准，从咳嗽、咳痰、喘息、湿啰音四个方面进行评分，每个症状0、2、4、6分，最高分6分[8]。

1.5 临床疗效标准：根据中药新药临床研究指导原则发布的疗效标准，疗效标准分为临床控制、显效、有效和无效[9]。总有效率=临床控制+显效+有效/总例数×100%

1.6 统计学分析：采用SPSS 18.0版本统计软件进行数据分析。计量数据采用（均值±标准差）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用卡方检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组肺功能的比较：治疗前，两组肺功能指标（FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA）比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组肺功能指标（FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA）均较治疗前升高，且观察组升高更显著（P＜0.01）；见表1。

2.2 治疗前后两组症状积分的比较：治疗后两组患者咳嗽、咳痰、喘息及湿啰音积分均较同组治疗前明显下降，且观察组下降更为明显（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组疗效的比较：观察组治疗的总有效率（91.8%）明显高于对照组（75.5%），差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 治疗前后两组患者肺功能的比较（±s）

表1 治疗前后两组患者肺功能的比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.01；与对照组同一时间比较，bP＜0.01

表2 治疗前后两组患者症状积分的比较（±s）

表2 治疗前后两组患者症状积分的比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.01；与对照组同一时间比较，bP＜0.05

表3 两组患者临床疗效的比较

2.4 治疗前后两组血清肺纤维化指标的比较：两组治疗前HA、LN、IL-8、ICAM-1水平，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者HA、IL-8水平均显著低于治疗前，观察组LN、ICAM-1水平明显低于治疗前，且观察组下降更为显著（P＜0.01或0.05）。见表4。

2.5 治疗前后两组氧化应激水平比较：两组患者治疗前SOD、GSHPx、MDA水平，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者SOD、GSH-Px水平均明显增高，而MDA水平则明显降低，以观察组为显著（P＜0.01或0.05）。见表5。

表4 治疗前后两组患者血清肺纤维化指标的比较（±s）

表4 治疗前后两组患者血清肺纤维化指标的比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05，dP＜0.01；与对照组同一时间比较，bP＜0.01，cP＜0.05

表5 治疗前后两组患者氧化应激水平比较（±s）

表5 治疗前后两组患者氧化应激水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.01；与对照组同一时间比较，bP＜0.01，cP＜0.05

3 讨论

CWP是最常见的职业病之一，它与吸入矿物质或有机尘埃有关。吸入的矿物质沉积在支气管及肺实质内，逐渐阻塞气道，由于肺实质和呼吸道的破坏在整个疾病中是渐进的和不可逆的，逐渐导致COPD的发生。临床上CWP与COPD常共同存在，后期随着肺纤维化的进展，容易导致肺功能下降，反复发生肺部感染。研究报道，尘肺病患者的COPD患病率为18.65%[10]。目前没有针对CWP合并COPD的有效治疗，临床上多采用中西医结合治疗来缓解患者的病情进展，疗效较好[11]。

中医认为尘肺病合并COPD属于“喘证”、“肺胀”范畴，此病病因病机是气虚、痰阻、毒滞和血瘀长期相互作用，贯穿疾病的始终，毒邪内伏，导致肺卫不固、营卫失和、气血亏虚、脏腑受损，加上痰浊淤血等代谢产物堆积，从而促进了肺纤维化的发展。尘肺诊治应运用中医综合辨证，以宣通肺气、祛瘀降逆为法，治则当以化痰活血、清肺润燥、益气养阴为主要治疗原则[12]。本次研究所用的尘肺汤方剂中主要有川贝、百合、昆布、海藻、太子参、生黄芪、黄精、企边桂、三七粉、薤白等。尘肺汤中川贝具有止咳祛痰作用；昆布、海藻具有软坚散结作用，还有消痰利水的作用。黄精具有补脾、润肺生津的作用；企边桂具有散寒止痛，温经通脉等作用；黄芪、太子参具有健脾益气功效，黄芪还具有双向调节免疫功能；百合具有解毒清肺的功效；薤白有杀菌消炎作用；灸鳖甲、灸龟板有滋阴潜阳，软坚散结、补肾等作用；淫羊藿具有补肾阳、强筋骨、祛风湿作用。诸药合用，能够有效调节患者的气虚、痰阻、毒滞和血瘀，达到益气活血、清肺解毒、止咳化痰、软坚散结的功效。本研究结果显示，观察组咳嗽、咳痰、喘息、湿啰音症状改善情况明显优于对照组，观察组总有效率明显高于对照组，表明中西医结合治疗可有效改善患者的临床症状，提高治疗效果。

肺功能检查对尘肺病的病情评价、疾病进展、预后及治疗反应等有重要意义。本研究采用FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA反映肺通气及弥散功能。FEV1、FVC、FEV1/FVC是反映大气道呼吸阻力程度以及阻塞情况的指标；DLCO/VA是判断肺弥散功能的指标。本研究表明，治疗后，两组肺功能指标（FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA）均较治疗前升高，且观察组升高更显著。说明中西医结合治疗可以使气道舒张、提高肺顺应性，从而改善其阻塞情况。此外，DLCO/CA指标增高，肺弥散功能改善。说明中西医结合治疗可减轻因肺组织内粉尘对肺泡上皮细胞、毛细血管及肺间质的造成的损伤，延缓病情进展。

吸入性粉尘吸入肺部后，其免疫细胞分泌，释放大量的生物活性物质，从而诱导胶原蛋白合成，肺组织内HA、LN等水平增高，促进纤维化的进程。IL-8是中性粒细胞的重要激活剂和化学引诱物。肺部炎性白细胞的积聚是肺部炎症的标志。IL-8是结晶二氧化硅诱导的肺部炎症中的重要趋化因子。据报道，IL-8在自发或粉尘刺激的单核细胞的上清液中升高[13]。研究发现血清IL-8水平与CWP有关，并证实血清IL-8水平可以作为CWP存在和尘肺病进行性纤维化的生物标志物[14]。CWP的起始和增殖取决于炎性细胞黏附于血管壁并迁移穿过内皮的能力。在炎性介质刺激后，内皮细胞能够表达白细胞黏附分子，如ICAM-1。其他细胞类型包括肺组织中的上皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞能够表达这些分子并参与炎症过程。尘肺患者痰液细胞ICAM-1表达明显增加，这对早期发现煤尘肺病有重要意义。研究证实，血清ICAM-1水平可以作为CWP和进行性纤维化存在的生物标志物[14]。本研究结果显示，治疗后，两组患者HA、IL-8水平均显著低于治疗前，观察组LN、ICAM-1水平明显低于治疗前，且观察组下降更为显著。表明，采用中西医结合治疗更为有效降低了肺纤维化血清指标含量，抑制了肺部炎性反应，从而延缓肺纤维化进展。

氧化/抗氧化失衡在CWP中起到重要的作用，粉尘刺激局部组织，引起炎性反应，氧化应激激活，造成组织损伤，同时也加重纤维化[15]。临床常用SOD、GSH-Px及MDA等来评价患者体内氧化应激水平的程度。SOD、GSH-Px通过介导还原反应来清除氧自由基，减轻组织氧化损伤。MDA是氧化应激产物，其含量反映了氧化应激强烈程度[16]。研究显示，CWP组人群血清中SOD活力下降，MDA水平均升高[17]。本研究结果显示，治疗后，两组患者SOD、GSH-Px水平均明显增高，而MDA水平则明显降低，以观察组为显著。表明采用中西医结合治疗通过清除肺泡内粉尘，清除氧自由基，调节氧化/抗氧化，可有效减轻尘肺患者体内的氧化应激反应，从而减缓CWP的进展。目前采用中药治疗CWP，其药理机制尚不清楚，有待于更为深入的研究，从而为临床应用提供参考依据。

综上所述，中西医结合治疗可有效改善CWP合并COPD患者的临床症状，提高疗效，呼吸功能好转，其干预机制与抑制氧化应激反应、降低肺纤维化血清指标含量有关。