人参及人参皂苷治疗风湿性疾病的研究进展

韩广弢 李皓桓

[摘要] 炎症可保护人体免受细胞变化引起的病原体和危险信号的损伤。尽管炎症是一种宿主防御机制，但是慢性炎症被认为是发展各种炎性自身免疫疾病的主要危险因素。风湿性疾病是全身性炎性和退化性疾病，其主要影响结缔组织，可导致严重的慢性结缔组织炎症，最终导致结缔组织的退变。人参及人参皂苷已被证明通过抑制炎症介质的表达和产生，对多种风湿性疾病具有抗炎活性和药理作用。本文对人参及人参皂苷进行简要概述，并讨论了最近研究其在风湿性疾病发病机制中的药理作用。这些见解可能会促进人参及人参皂苷类的药物发展，以预防和治疗风湿性疾病。

[关键词] 人参;人参皂苷;炎症;巨噬细胞;风湿性疾病

[中图分类号] R593.21          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）04（a）-0038-04

Research progress of ginseng and ginsenoside in the treatment of rheumatic diseases

HAN Guangtao   LI Haohuan

Department of Orthopedics， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan   430060， China

[Abstract] Inflammation protects the body from pathogens and danger signals caused by cellular changes. Although inflammation is a host defense mechanism， chronic inflammation is considered a major risk factor for the development of various inflammatory autoimmune diseases. Rheumatic diseases are systemic inflammatory and degenerative diseases， which mainly affect connective tissue and can lead to severe chronic connective tissue inflammation， ultimately leading to the degeneration of connective tissue. Ginseng and its ginsenoside have been proved to have anti-inflammatory activities and pharmacological effects on a variety of rheumatic diseases by inhibiting the expression and production of inflammatory mediators. This review gives a brief overview of ginseng and ginsenoside， and discusses recent studies on their pharmacological effects on the pathogenesis of rheumatic diseases. These insights may facilitate the development of ginseng and ginsenoside drugs to prevent and treat rheumatic diseases.

[Key words] Ginseng; Ginsenoside; Inflammation; Macrophages; Rheumatic diseases

風湿性疾病是慢性炎症和退行性自身免疫性疾病，主要影响结缔组织，如软骨和骨骼，韧带，肌腱和肌肉，但也可能影响非结缔组织和内脏器官，导致其受到人们的关注。因为风湿性疾病在全世界具有很高的发病率，这导致了人们对风湿性疾病发病机制和治疗方法的广泛研究。尽管风湿性疾病的病因不确定，但已知慢性炎症和自身免疫在风湿性疾病的发病和发展中起关键作用。人参及其活性成分人参皂苷具有很强的抗炎作用，因此，它们可能对风湿性疾病具有治疗作用。

1 人参及人参皂苷介绍

人参是指五加科中三七属的多年生植物物种[1]。该属植物在世界范围内发现，并在东亚和北美种植。人参长期以来被用作传统草药和保健食品，以改善身体活力，减轻疲劳。三七属中有13种，其中五种的药理特性已被研究。大量研究表明，人参可以缓解各种疾病和病症的症状，如糖尿病、高血压、胃溃疡、神经元疾病、疼痛、炎性疾病和癌症[2]。其中，人参皂苷是人参中的主要生物活性化合物，大多数人参的药理和药效研究都集中在对人参皂苷的研究[3]。研究成功证明，许多类型的人参皂苷在各种人类疾病中具有药理作用，如心血管疾病、神经元疾病、糖尿病、肥胖、皮肤病和癌症[4]。据报道，人参皂苷在炎性反应和炎性疾病中具有抗炎作用，许多研究表明，人参皂苷对风湿性疾病具有药理作用[5]。

2 人参和人参皂苷对风湿性疾病的影响

2.1 类风湿关节炎（RA）

RA是一种长期炎性自身免疫性疾病，引起慢性关节炎症及手、脚、膝盖和手腕的疼痛、肿胀和僵硬的症状。RA通常以关节的慢性滑膜炎症为特征，导致软骨和骨骼的降解和破坏，且在治疗选择有限的情况下结果不佳。尽管一些地区缺乏有力的流行病学研究以及种族间RA患病率的差异，但RA的患病率在炎性自身免疫性疾病中最高，占全球人口的0.5%～1%[6]。RA发病机制的确切原因尚不清楚，但趋化因子，促炎细胞因子[如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）]和炎性介质[如活性氧/氮、前列腺素、Ⅱ型胶原（COL-Ⅱ）、基质金属蛋白酶（MMPs）]，以及炎性免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）的进入被认为在RA发病机制中起关键作用。因此，人们已经进行了许多努力来通过抑制这些炎性产物来对RA进行治疗[7]。

如前所述，许多研究已经证明了人参和人参皂苷的抗炎特性，且还研究了其对RA发病机制的改善作用[8]。许多人研究了人参皂苷对RA的治疗作用。有研究证明，通过抑制janus激酶（JNK）和细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，人参皂苷显著降低了RA成纤维细胞样滑膜细胞MMP-1和MMP-3的产生[9]。有人通过动物模型研究了人参和人参皂苷对RA发病机制的影响[10]。研究证实了人参皂苷Rb1（G-Rb1）对胶原诱导的关节炎小鼠的抗关节炎作用，并报道口服G-Rb1可显著改善临床关节炎评分，并通过抑制TNF-α表达减少免疫细胞浸润和软骨破坏[11-13]。研究还表明，人参皂苷显著抑制IFN-γ诱导的外周血单核细胞，软骨细胞和从RA患者分离的成纤维细胞样滑膜细胞中的TNF-α表达[14]。有人研究了人参总皂苷中BT-201对RA小鼠的影响，BT-201减弱了关节炎症状的发作和进展，降低了关节炎组织学评分[15]，并通过抑制THP-1细胞分泌TNF-α和IL-1β，抑制RAW264.7细胞中诱导型一氧化氮合酶的产生，抑制NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路的SW1353细胞中MMP-13的产生，实现BT-201的抗关节炎作用。有人还证明，三七总皂苷可显著改善RA患者的临床症状并降低关节炎指数[16]。尽管目前使用基于蛋白质的抗关节炎药物如TNF阻滞剂，IL-1受体阻滞剂和IL-6受体阻滞剂来治疗RA，但这些药物具有严重的并发症，因此需要替代方法。总之，前面描述的研究表明，人参和人参衍生的成分可以抑制炎性反应和改善RA发病，因此可以用作预防和治疗RA的抗关节炎药物。

2.2 骨关节炎（OA）

OA是由软骨和关节组织的下层骨骼破坏引起的复杂且多因素的关节退行性疾病，其特征在于手，膝盖和臀部的疼痛、肿胀和僵硬的症状[17]。盡管OA的患病率因受影响的特定关节和研究人群的特征而异，但60岁以上人群的膝关节OA患病率估计女性为13%，男性为10%，膝关节症状有症状人群的比例与肥胖和衰老密切相关。OA的发病率预计会在未来几十年内增加，OA发病机制的风险因素是先天性原因引起的机械应力损害，病原体感染，体重过重，肌肉力量减弱以及自我修复不足损伤的关节组织[18]。服用对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药来缓解OA引起的疼痛，且已经对OA患者应用了几种类型的疗法，如物理疗法，职业疗法和瑜伽疗法，以改善其的疾病症状。使用钛的膝关节置换手术可以缓解疼痛和残疾。然而，正在进行研究以开发用于OA的疾病调节剂对疾病进行治疗[19]。

在体外和体内对OA人参和人参皂苷的改善效果都使用各种细胞类型和OA动物模型分别进行了研究。有人证明，人参皂苷降低了成纤维细胞样滑膜细胞中NF-κB配体受体激活剂（RANKL）的表达，并通过显著抑制RAW264.7细胞和人CD14+单核细胞中RANKL诱导的破骨细胞生成或破骨细胞活性[20]。生信分析和其他研究进一步研究了CK治疗OA的治疗潜力。有研究报道，基于生信分析，人参皂苷对NF-κB激酶抑制剂具有很强的结合亲和力，并证明人参皂苷显著增加成骨细胞分化标志物碱性磷酸酶和Ⅰ型胶原的表达，并减少活性氧的产生[21]。另一项研究证明了人参皂苷Rg3（G-Rg3）对人骨关节炎软骨细胞的保护作用[22]。因此，研究从OA患者中分离出软骨细胞，证明G-Rg3显著降低了软骨退化蛋白MMP-1和MMP-13的表达，并增加了COL-Ⅱ和聚集蛋白聚糖的表达[23]。此外，G-Rg3抑制SAβ-GAL的表达，这是细胞衰老的生物标志物，且已知在软骨细胞中细胞老化期间促使端粒酶活性增加。

许多学者还研究了人参和人参皂苷在动物模型中治疗OA的治疗潜力[24-26]。有研究通过前交叉韧带横断（ACLT）产生OA大鼠模型，并证明关节内注射G-Rb1可降低Notch1及其配体的水平[27]。G-Rb1可降低IL-1β刺激的人骨肉瘤细胞（SW1353细胞）中Notch1，MMP-13的表达水平以及升高COL-Ⅱ表达水平。此外，有人研究了人参皂苷Rg5（G-Rg5）对韧带切断和内侧半月板切除术制备的OA大鼠模型中关节软骨退化的影响[28]。组织病理学分析显示，G-Rg5通过阻止韧带横断和内侧半月板切除OA大鼠膝关节软骨退化来显著缓解OA症状。有人通过制备OA患者的关节软骨细胞和接受ACLT的OA大鼠模型，研究了G-Rg1对OA患者和OA大鼠模型的软骨保护作用[1]。组织学分析显示，G-Rg1抑制MMP-13，COX-2和前列腺素E2基因和蛋白表达，并阻止IL-1β刺激的人OA关节软骨细胞中COL-Ⅱ和聚集蛋白聚糖的降解。G-Rg1还通过减弱软骨退化和降低COL-Ⅱ损失和MMP-13水平来改善ACLT OA大鼠的OA症状。总之，这些结果表明人参皂苷通过降低软骨降解因子的表达和增加软骨保护因子的表达来减弱OA发病机制，因此可用作预防和治疗OA的疗法。

2.3 系统性红斑狼疮（SLE）

SLE是最常见的狼疮，是一种慢性自身免疫性疾病，其免疫系统几乎在身体任何部位攻击健康的自身组织。它的特征是具有广泛的临床表现，包括疼痛和肿胀的关节、发烧、脱发、胸痛、感觉疲倦和颧骨“蝴蝶”样皮疹。尽管存在许多症状，SLE的常见临床标志之一是循环自身抗体和免疫复合物的产生。SLE的患病率因地理区域、研究设计、年龄、性别和种族而异，SLE在女性中比男性更常见。北美洲报道的SLE患病率最高，而澳大利亚北部报道的患病率最低[2]。目前SLE的治疗选择包括炎症导向治疗、免疫细胞靶向治疗、共刺激信号靶向治疗、抗细胞因子治疗、抗IgE治疗和抗激酶治疗。然而，与传统疗法难以治疗的SLE和活动性SLE相关的不良反应仍然存在挑战，所以对治疗SLE的补充和替代策略的需求日需增加。

一些研究报道，人参对SLE发病机制有改善作用[4]。有人对人参皂苷对活动性疾病患者SLE发病机制的治疗作用进行研究，结果表明，人参皂苷通过提高SLE患者现有药物的临床疗效，显著降低了疾病活动评分并改善了SLE症状[17]。在另一项研究中，同一研究组报道，与泼尼松加安慰剂组相比，联合泼尼松和人参皂苷治疗可显著降低SLE评分并改善疾病症状[29]。这些研究表明，人参本身以及人参皂苷和目前的抗SLE药物联合治疗可以缓解SLE症状。

3 小結

炎症是一种先天免疫反应，可以保护宿主免受传染因子的侵害，并改变细胞的体内平衡。虽然炎症是一种防御性反应，但慢性炎症与多种人类炎性自身免疫疾病的发展有关，其中风湿性疾病是最常见的疾病。人参及其主要生物活性成分人参皂苷对炎性自身免疫性疾病和RA、OA、SLE等风湿性疾病的发病机制具有良好的药理作用。到目前为止，还没有研究调查过人参和人参皂苷对其他类型风湿性疾病（如强直性脊柱炎、脊柱关节炎和干燥综合征）的发病机制的影响。此外，尚未探索其他类型的人参皂苷和人参衍生成分对RA、OA和SLE发病机制的影响。如果将人参和人参皂苷用作治疗风湿性疾病的新疗法，仍需要进一步研究。

[参考文献]

[1]  Jiang X，Yang C，Baosheng L，et al. Panax ginsenggenome examination for ginsenoside biosynthesis [J]. Gigascience，2017，6（11）：1-15.

[2]  Kim HG，Jang SS，Lee JS，et al. Panax ginseng Meyer prevents radiation-induced liver injury via modulation of oxidative stress and apoptosis [J]. J Ginseng Res，2017，41（2）：159.

[3]  Kim JH，Yi YS，Kim MY，et al. Role of ginsenosides，the main active components of Panax ginseng，in inflammatory responses and diseases [J]. J Ginseng Res，2017，41（4）：435-443.

[4]  Gao S，Kushida H，Makino T. Ginsenosides，ingredients of the root of Panax ginseng，are not substrates but inhibitors of sodium-glucose transporter 1 [J]. J Nat Med，2017，71（1）：131-138.

[5]  Tao Y，Yang Y，Kwak YS，et al. Ginsenoside Rc from Panax ginseng exerts anti-inflammatory activity by targeting TANK-binding kinase 1/interferon regulatory factor-3 and p38/ATF-2 [J]. J Ginseng Res，2017，41（2）：127.

[6]  Song X，Wu H，Piao X，et al. Microbial transformation of ginsenosides extracted from Panax ginseng adventitious roots in an airlift bioreactor [J]. Electron J Biotechnol，2017，26（C）：20-26.

[7]  Hong YH，Kim D，Nam G，et al. Photoaging protective effects of BIOGF1K，a compound-K-rich fraction prepared from Panax ginseng [J]. J Ginseng Res，2018，42（1）：81-89.

[8]  Qi Z，Wang Z，Li W，et al. Nephroprotective effects of anthocyanin from the fruits of Panax ginseng （GFA） on cisplatin-induced acute kidney injury in mice [J]. Phytother Res，2017，31（9）：1400.

[9]  Hossen MJ，Hong YD，Baek KS，et al. In vitro antioxidative and anti-inflammatory effects of the compound K-rich fraction BIOGF1K，prepared from Panax ginseng [J]. J Ginseng Res，2017，41（1）：43-51.

[10]  Yin J，Wang L，Yi H，et al. Authentication of Panax ginseng from different regions [J]. Rsc Advances，2017，7（88）：55646-55652.

[11]  罗林明，石雅宁，姜懿纳，等.人参抗肿瘤作用的有效成分及其机制研究进展[J].中草药，2017，48（3）：582-596.

[12]  Wang J，Hou Y，Jia Z，et al. Metabonomics approach to comparing the antistress effects of four Panax ginseng components in rats [J]. J Proteome Res，2018，17（2）：813-821.

[13]  Wang H，Yan L，Chang C，et al. Screening specific biomarkers of herbs using a metabolomics approach：a case study of Panax ginseng [J]. Sci Rep，2017，7（1）：4609.

[14]  Jayakodi M，Choi BS，Lee SC，et al. Ginseng genome database：an open-access platform for genomics of Panax ginseng [J]. BMC Plant Biol，2018，18（1）：62.

[15]  Hwang E，Park SY，Yin CS，et al. Antiaging effects of the mixture of Panax ginseng and Crataegus pinnatifida in human dermal fibroblasts and healthy human skin [J]. J Ginseng Res，2017，41（1）：69-77.

[16]  Lee H，Kim J，Park JY，et al. Processed Panax ginseng，sun ginseng，inhibits the differentiation and proliferation of 3T3-L1 preadipocytes and fat accumulation in Caenorhabditis elegans [J]. J Ginseng Res，2017，41（3）：257-267.

[17]  Kim E，Kim D，Yoo S，et al. The skin protective effects of compound K，a metabolite of ginsenoside Rb1 from Panax ginseng [J]. J Ginseng Res，2018，42（2）：218-224.

[18]  Singh P，Singh H，Ahn S，et al. Pharmacological importance，characterization and applications of gold and silver nanoparticles synthesized by Panax ginseng fresh leaves [J]. Artif Cells Nanomed Biotechnol，2017，45（7）：1415.

[19]  Waminal NE，Choi HI，Kim NH，et al. A refined Panax ginseng karyotype based on an ultra-high copy 167-bp tandem repeat and ribosomal DNAs [J]. J Ginseng Res，2017，41（4）：469-476.

[20]  Xu W，Choi HK，Huang L. State of Panax ginseng research：a global analysis [J]. Molecules，2017，22（9）：1518.

[21]  Bi L，Yan X，Yang Y，et al. The component formula of Salvia miltiorrhiza and Panaxginseng induces apoptosis and inhibits cell invasion and migration through targeting PTEN in lung cancer cells [J]. Oncotarget，2017，8（60）：101599-101613.

[22]  Hong CE，Kim JU，Lee JW，et al. Metagenomic analysis of bacterial endophyte community structure and functions in Panax ginseng at different ages [J]. 3 Biotech，2019，9（8）：300.

[23]  Xue L，He Z，Bi X，et al. Transcriptomic profiling reveals MEP pathway contributing to ginsenoside biosynthesis in Panax ginseng [J]. BMC Genomics，2019，20（1）：383.

[24]  Li Y，Wang B，Chang Y，et al. Reductive soil disinfestation effectively alleviates the replant failure of Sanqi ginseng through allelochemical degradation and pathogen suppression [J]. Appl Microbiol Biotechnol，2019，103（1）：3581-3595.

[25]  Lee DY，Park CW，Lee SJ，et al. Immunostimulating and antimetastatic effects of polysaccharides purified from Ginseng berry [J]. Am J Chin Med，2019，47（4）：1-17.

[26]  Fan H，Li K，Yao F，et al. Comparative transcriptome analyses on terpenoids metabolism in field- and mountain-cultivated ginseng roots [J]. BMC Plant Biol，2019，19（1）：82.

[27]  Ying Y，Zhang YL，Ma CJ，et al. Neuroprotective effects of Ginsenoside Rg1 against hyperphosphorylated tau-induced diabetic retinal neurodegeneration via activation of IRS-1/Akt/GSK3β signaling [J]. J Agric Food Chem，2019，67（30）：8348-8360.

[28]  Han J，Wang Y，Cai E，et al. Study of the effects and mechanisms of Ginsenoside compound K on myelosuppression [J]. J Agric Food Chem，2019，67（5）：1402.

[29]  Kang KB，Jayakodi M，Yun SL，et al. Identification of candidate UDP-glycosyltransferases involved in protopanaxadiol-type ginsenoside biosynthesis in Panax ginseng [J]. Sci Rep，2018，8（1）：11744.

（收稿日期：2019-09-25  本文編辑：李亚聪）