齐拉西酮在氯氮平所致体重增加中的应用

林晓鸣 余敏 梁晓敏

[摘要]目的 探讨齐拉西酮在氯氮平所致体重增加中的应用效果。方法 选取2017年1月～2018年1月我院收治的80例精神分裂症患者作为研究对象，按照随机数字表法分为研究组（40例）与对照组（40例），研究组采用氯氮平联合齐拉西酮治疗，对照组采用氯氮平单一治疗。比较两组的体重和体重指数，并采用阳性和阴性症状量表（PANSS）及不良反应量表（TESS）分别评定临床疗效和不良反应。结果 经治疗12周后，两组脱落率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。经治疗12周后，研究组患者的体重、体重指数和PANSS总分低于对照组，差异有统计学差异（P<0.05）。两组患者的TESS总分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 齐拉西酮可降低氯氮平所致精神分裂症患者体重，且安全性好，但进一步临床推广应用需循证医学支持。

[关键词]齐拉西酮;精神分裂症;氯氮平;体重;体重指数

[Abstract] Objective To investigate the application of Ziprasidone for weight gain induced by Clozapine in patients with schizophrenia. Methods A total of 80 patients with chronic schizophrenia were recruited from January 2017 to January 2018 in our hospital. Based on the random number table method， they were assigned to the study group （n=40）and the control group （n=40）. The study group was treated with Ziprasidone combined with Clozapine， and the control group was treated with Clozapine. Body weight and body mass index were assessed between the two groups. Similarly， clinical efficacy and adverse drug reactions were assessed by using positive and negative syndrome scale （PANSS） and treatment emergent symptom scale （TESS）， respectively. Results After 12 weeks of treatment， there was no significant difference in the rate of discontinuation between the two groups （P>0.05）. After 12 weeks of treatment， the body weight and body mass index of the patients and the total score of PANSS in the study group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total score of TESS between the two groups （P>0.05）. Conclusion Ziprasidone as a supplemental treatment is associated with weight loss in patients with schizophrenia who receiving the treatment of Clozapine. However， evidence-based medicine is needed to recommend it to clinical practice.

[Key words] Ziprasidone; Schizophrenia; Clozapine; Body weight; Body mass index

精神分裂癥多起病于青壮年，病程多迁延，给个人、家庭及社会带来了严重的经济负担[1-2]。氯氮平是一种非典型抗精神病药物，广泛应用于临床，尤其对难治性精神障碍患者有独特的疗效。但氯氮平所致体重增加已成为精神分裂症治疗中不可忽视的问题。一项队列研究发现，首发精神分裂症服用氯氮平治疗12周后，高达75%的患者体重增加≥7%[3]。体重增加不仅降低患者的服药依从性，也可导致不良转归，如退行性关节病、2型糖尿病、心脑血管疾病、肝肾疾病以及某些肿瘤等[4]。体重增加问题还可增加精神分裂症患者的死亡风险。一项持续20年的重复横断面研究发现，与一般健康人群比，精神分裂症患者的死亡风险增加了3倍以上[5]。其中，心血管系统疾病是其主要的死亡原因之一，有75%的精神分裂症患者死于心血管系统疾病[5]，且与一般健康人群相比，冠心病的死亡风险升高了2倍[6]。

除阿立哌唑和齐拉西酮外，其他非典型抗精神病药物均可引起体重增加和糖脂代谢紊乱[1]。一项辅助阿立哌唑治疗精神分裂症的Meta分析发现，阿立哌唑与对照组比较，可显著改善慢性精神分裂患者的体重增加问题[7]。近期发表的一项综述发现，小剂量齐拉西酮对改善抗精神病药物（如氯氮平）所致体重增加问题有帮助[8]。齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酞苯类抗精神病药物不同，对组胺H1受体具有中等亲和力[9]。刘文庭等[10]研究了6种抗精神病药物治疗12周对体重、血糖、血脂及催乳素的影响，发现齐拉西酮治疗分裂症患者时对内分泌影响的副反应最小。因此本研究探讨附加小剂量齐拉西酮治疗12周对氯氮平所致体重增加的疗效及安全性，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取我院2017年1月～2018年1月收治的80例精神分裂症分裂症患者作为研究对象，按照随机数字表法分为研究组（40例）与对照组（40例）。研究组中，男21例，女19例;年龄27～47岁，平均（35.8±6.2）岁;病程7～15年，平均（10.7±3.8）年;氯氮平剂量300～400 mg/d，平均（350.5±70.1）mg/d。对照组中，男18例，女22例;年龄29～45岁，平均（37.6±7.1）岁;病程7～14年，平均（11.2±3.2）年;氯氮平剂量300～400 mg/d，平均（360.1±69.3）mg/d。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：①精神分裂症的诊断符合《美国精神障碍诊断与统计手册》（第4版）[11]诊断标准;②性别不限，年龄18～60岁;③稳定期患者被定义为阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）[12]总评分≤60分，近4周内均予氯氮平治疗。排除标准：①器质性精神障碍及精神活性物质和非成瘾物质所致精神障碍者;②合并严重躯体疾病者;③怀孕或计划妊娠者;④联合一些可影响体重的药物，如二甲双胍等。本项研究在开展之前获得了我院医学伦理委员会同意批准，受试者均签署知情同意书。

1.2方法

研究组采用氯氮平联合齐拉西酮治疗方法，对照组采用氯氮平单一治疗方法。所有的受试者均服用氯氮平片（江苏恩华药业股份有限公司，生产批号：20160608，规格：25 mg/片）300～400 mg/次，1次/d，口服。研究组均予齐拉西酮胶囊（江苏恩华药业有限公司，生产批号：20160702，规格：20 mg/粒）80～120 mg/次，2次/d口服联合氯氮平片（用法同对照组）治疗。所有受试者接受为期12周的治疗，并在治疗前和治疗12周后进行随访。

1.3观察指标及评价标准

观察指标包括体重、体重指数（BMI）和不良反应。（1）体重：由我院受过专门培训的2位精神科主管护师测量所有受试者在空腹时（禁食8 h）的体重，最终选取平均值。（2）BMI=体重（kg）/身高（m2）。（3）临床疗效采用PANSS评定[12]，分值为30～210分，分数越高提示精神病性症状越重。（4）不良反应采用不良反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）[13]，分值为0～140分，分数越高提示不良反应越重。药物不良反应包括以下项目。①中毒行为：意识模糊，兴奋或激活，情感忧郁，活动增加或减少，失眠，嗜睡;②化验异常：血常规异常，肝功能、血脂异常;③神经系统：肌强直，震颤，扭转性不能;④自主神经系统：口干，鼻塞，视物模糊，便秘，出汗，恶心呕吐，腹泻;⑤心血管系统：血压降低，头昏，心动过速，高血压，心電图（ECG）异常;⑥月经不调;⑦其他：皮肤症状，体重变化，食欲性欲减退，迟发型运动障碍。PANSS和TESS均由两位精神科主治医生盲法评定（一致性评定的ICC值>0.9）。

1.4统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验和配对样本t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组脱落情况的比较

本项研究共脱落4例（5%）：研究组（1例失访，1例严重的锥体外系反应）和对照组（2例失访）均有2例脱落。两组脱落率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2两组治疗前后体重和BMI的比较

两组患者的体重和BMI治疗前比较，差异无统计学意义（P<0.05）。经治疗12周后，研究组患者的体重和BMI低于治疗前及对照组，差异有统计学差异（P<0.05）（表1）。

2.3两组治疗前后PANSS、TESS总分的比较

两组患者治疗前的PANSS总分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者治疗12周后的PANSS总分均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;经治疗12周后，研究组患者的PANSS总分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前的TESS总分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者治疗12周后的TESS总分均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者治疗12周后的TESS总分比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

3讨论

在非典型抗精神病药物中，氯氮平和奥氮平是导致体重增加及糖脂代谢紊乱的风险最高，同时也能导致患者不良转归，如心脑血管疾病和2型糖尿病等，这些均是增加死亡风险的危险因素[3-4]。目前，氯氮平所致体重增加问题的机制仍不清楚，可能与激活某些受体（如H1受体）有关[1]。一方面是促进精神分裂症患者食欲增加，另一方面是通过过度镇静，间接地导致患者体重增加[1]。国外学者通过对包括氯氮平在内的17种抗精神病药受体亲和力进行的一项动物研究，发现体重增加与H1受体的拮抗作用密切相关[14]。

本研究结果显示：①联合齐拉西酮治疗可显著地改善精神分裂症患者的精神病性症状，这与近期发在《World Psychiatry》上的一篇Meta分析结果一致[15];②联合齐拉西酮治疗还能显著降低患者的体重和BMI，这与刘丽等[16]研究结果一致。刘丽等[16]对近半年未服用过抗精神病药物的精神分裂症患者63例，随机分为齐拉西酮组（奥氮平15 mg/d+齐拉西酮40 mg/d;n=31）和安慰剂组（奥氮平15 mg/d;n=32）治疗6周，发现安慰剂组体重和BMI变化值明显高于齐拉西酮组（P<0.05）。另外，Rummel-Kluge等[17]进行的一项Meta分析发现，齐拉西酮在所有的抗精神病药物中对体重的影响是最小的。这一发现可能与齐拉西酮对多巴胺D2和D3受体具有较高的亲和力，而对H1受体的亲和力较低有关，降低患者食欲，并减少其摄入量[18-20]。

Li等[21]研究發现，肌内注射齐拉西酮可引起QT间期延长。该项研究报道了一例23岁男性精神分裂症接受了20 mg肌内注射齐拉西酮治疗后，出现QT间期延长83 ms。一项综述也报道，QT间期延长与齐拉西酮的使用密切相关，严重时接受齐拉西酮治疗的患者还可出现心律失常，但两组的不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）[22]。而且该研究中，研究组有1例患者因锥体外系不良反应而脱落，但研究组和对照组在总脱落率上比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

本项研究存在以下不足：①样本量较小;②未对所有受试者的饮食及运动进行控制;③缺乏长期随访数据。

综上所述，接受氯氮平治疗的精神分裂症患者应定期检测体重及代谢相关不良反应，一旦出现，可首先予以生活方式调整或予小剂量齐拉西酮治疗。

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（收稿日期：2019-11-04  本文编辑：陈文文）