HBV高载量孕妇不同分娩方式对母婴阻断的影响

郭咏梅，冯 涛，陈 丽，刘春华

(陕西省宝鸡市妇幼保健院产科，陕西 宝鸡 721000)

世界卫生组织报道称，全球大约有2.4亿人感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，每年约有35万人因HBV感染导致的肝衰竭、肝硬化或肝癌而死亡[1]。近年来，乙型肝炎的发病率呈上升的趋势，严重影响了患者的生命健康[2]。乙型肝炎患者中，大约有一半的患者是通过母婴垂直传播而感染HBV的[3]，包括宫内感染、分娩、哺乳、喂养和密切接触等途径而感染婴儿。其中宫内感染仅占5%左右，而分娩期传播占大多数，因为胎儿产前吞咽了含HBV的羊水或血液等，另外在分娩过程中的宫缩可导致胎盘绒毛血管破裂，使少量母血渗入胎儿血，导致HBV感染[4]。有研究指出，新生儿出生后注射乙肝免疫球蛋白和接种乙肝疫苗可以有效阻断90%以上的HBV垂直传播[5]，但是仍然有5%～10%的婴儿会发生阻断失败，并且如果孕产妇HBV DNA载量≥1×106copies/mL时，婴儿HBV感染率可达10%以上[6]。母婴阻断的失败可能与血清乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)免疫耐受、基因突变和免疫紊乱等有关[7-9]。值得一提的是，大多数孕产妇由于担心药物的不良反应而拒绝抗病毒治疗[10]。另外，分娩方式对HBV垂直传播和母婴阻断效果有何影响？目前仍有争议。有研究认为可能与种族、病情严重程度与研究的样本量有关[11]。本研究回顾性分析了陕西省宝鸡市妇幼保健院186例高HBV DNA载量孕妇的分娩方式，分析了分娩方式与母婴阻断的关系，现将研究结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2013年1月至2017年8月在陕西省宝鸡市妇幼保健院分娩的高HBV DNA载量孕妇186例，根据分娩方式不同，分为阴道分娩组(阴道顺产和产钳助产)和剖宫产组(紧急剖宫产和选择性剖宫产)各93例，均单胎。孕妇年龄21～31岁，平均(28.6±4.6)岁；孕30～42周，平均(39.3±1.8)周；初产妇173例、经产妇13例；HBV DNA载量平均(7.6±1.1)×106copies/mL；HBeAg阳性171例、阴性15例。纳入标准：①整个孕期至少进行了1次检测血清HBV DNA载量，含量均≥1×106copies/mL；②婴儿按照0-1-6方案进行3针乙肝疫苗接种；③婴儿完成疫苗接种后，在7～12月龄进行HBV血清标记物检测。排除标准：①孕妇合并其他肝炎病毒感染；②孕期接受过抗病毒治疗；③死胎、死产或婴儿出生后12个月内死亡。本研究已经过我院伦理委员会批准，所有孕产妇均知情和同意。

1.2方法

记录新生儿性别、体质量、身高、1分钟Apgar评分[包括肌张力、脉搏、皱眉动作(即对刺激的反应)、外貌(肤色)、呼吸[12]和出生缺陷(指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常)]。186例婴儿在7～12月龄基本完成3针乙肝疫苗接种，参考《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》，根据免疫结局分为母婴阻断失败、免疫成功和免疫无应答[13]。接种完成后1个月，检测婴儿HBV血清学指标。采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA载量，试剂盒购于凯普生物工程有限公司，最低检测值为500copies/mL，QuantStudio 3实时荧光定量PCR仪为美国应用生物系统公司生产。采用化学发光法检测血清HBsAg和乙肝e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)，试剂盒均购于上海钰博生物科技有限公司，HBsAg<0.05IU/mL和HBeAg<1S/CO为阴性，UniCel DxI 800全自动化学发光免疫分析仪为美国贝克曼库尔特公司生产。HBeAg(+)或HBsAg(+)或血清中检测到HBV DNA，视为母婴阻断失败；HBsAg(-)、抗HBsAg(+)和血清中未检测到HBV DNA，视为免疫成功；HBsAg(-)、抗HBsAg<10mIU/mL和血清中未检测到HBV DNA视为免疫无应答[13]。最后分析分娩方式(阴道分娩或剖宫产)与婴儿完成0-1-6月乙肝疫苗接种后HBV血清标记物的关系。

1.3统计学方法

2结果

2.1孕妇一般情况

剖宫产组孕妇年龄高于阴道分娩组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组孕周、HBV DNA载量、初产妇和经产妇比例，以及HBeAg阳性和阴性比例的比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，说明组间有可比性，见表1。

2.2两组婴儿出生时的一般情况

剖宫产组婴儿出生时体质量高于阴道分娩组(P<0.05)。剖宫产组婴儿先天性心脏病和脑积水各1例，阴道分娩组婴儿唇裂1例。两组婴儿出生时身长、性别比例、1分钟Apgar评分<10分比例和出生缺陷比例差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。两组出生时HBsAg阳性率、HBeAg阳性率和HBV DNA水平>500×106copies/mL比例的比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表1 两组孕妇一般资料的比较

表2 两组婴儿出生时的一般情况的比较

表3 两组婴儿出生时HBV血清学指标阳性率的比较 [n(%)]

2.3婴儿完成免疫接种后母婴阻断情况的比较

接受3针乙肝疫苗接种1个月后，剖宫产组婴儿HBV感染率为6.5%，较阴道分娩组的8.6%低，但是差异无统计学意义(P>0.05)。两组免疫成功率和免疫无应答率的比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

表4 婴儿完成免疫接种后母婴阻断情况的比较 [n(%)]

3讨论

3.1母婴阻断失败的原因

据报道，我国是HBV感染的高发区，每年因乙肝相关肝病死亡的患者约30万例[14]。目前，HBV的主要传播途径仍然是母婴传播。我国围产期孕妇HBV感染率为35.0%～50.0%，感染后65.0%～72.0%的人将会成为慢性携带者[15]。因此，母婴阻断是降低HBV相关肝病的重要途径。有研究指出，乙肝免疫球蛋白和接种乙肝疫苗可以有效阻断90%以上的HBV垂直传播[5]，尽管如此，仍然有5%～10%的婴儿会发生阻断失败，并且高HBV DNA载量孕产妇的婴儿HBV感染率可达10%以上[6]。因此，降低母婴阻断失败率得到越来越多的关注。

母婴阻断的失败主要与以下几个因素有关：①婴儿发育早期(胚胎期)低水平的HBV感染可能是机体对HBsAg免疫耐受，使之对疫苗不应答；②HBV S 基因突变是造成母婴阻断的重要因素，S基因主要编码HBsAg，该蛋白可以诱导机体产生中和抗体，临床上使用的乙肝疫苗的主要成分就是该蛋白，因此S基因的突变可导致婴儿血清中HBsAg水平降低和抗HBs低反应；③人类白细胞抗原(HLA)是位于第6号染色体短臂上的基因群，在免疫应答和免疫调节中起到重要作用，HLA基因多态性决定了机体的免疫能力。有研究指出，HLA-DR2/7/9等位基因均与HBV疫苗无(弱)免疫应答有关[7-9]。

3.2不同分娩方式对阻断携带HBV孕妇母婴传播的影响

既往研究表明，分娩方式可能对HBV母婴传播有影响，但是结论一直存在争议，可能是受到样本量的影响，并且大多数研究纳入的是低HBV DNA载量的孕产妇，导致结果存在严重偏倚[16]。本研究对在我院分娩的高HBV DNA载量(HBV DNA载量≥1×106copies/mL)孕妇186例进行回顾性分析，其中阴道分娩(阴道顺产和产钳助产)和剖宫产(紧急剖宫产和选择性剖宫产)各93例，均产单胎。本研究旨在分析分娩方式(阴道分娩或剖宫产)与婴儿完成0-1-6月乙肝疫苗接种后HBV血清标记物的关系。

HBV母婴垂直传播是因为胎儿产前吞咽了含有HBV的羊水或血液等，另外分娩过程中的宫缩可导致胎盘绒毛血管破裂，使少量母血渗入胎儿血液，导致HBV感染[4]。既往研究发现，经阴道分娩的HBV DNA高载量孕妇，经过其血液渗透到婴儿的HBsAg含量较剖宫产孕妇高，因此剖宫产可能会降低婴儿HBV的感染率[17]。本研究发现，阴道分娩组和剖宫产组出生时HBsAg阳性率、HBeAg阳性率和HBV DNA水平>500×106copies/mL比例的比较差异无统计学意义，说明剖宫产或经阴道分娩对HBV从孕妇血渗透到婴儿体内无明显影响。接受3针乙肝疫苗接种后，剖宫产组婴儿HBV感染率为6.5%，较阴道分娩组的8.6%低，但是差异无统计学意义。两组免疫成功率和免疫无应答率比较差异亦无统计学意义，提示分娩方式对HBV母婴阻断效果无明显影响。阴道分娩或剖宫产不能降低HBV母婴传播率的原因可能是分娩方式与孕妇外周血进入婴儿体内无直接关系，宫内感染可能是影响母婴阻断失败的主要原因。本研究结果与Olieman等[11]研究一致。HBV母婴传播的途径有宫内感染、产时感染和产后感染[18]。乙肝免疫球蛋白和接种乙肝疫苗可以有效阻断HBV垂直传播，降低婴儿产时和产后感染的发生率，HBV阻断失败的主要原因还是宫内感染。宫内感染的原因是孕产妇血液中HBV DNA高载量，有研究发现孕晚期用拉米夫定或替诺福韦酯等可有效减少孕妇血清HBV DNA载量，降低宫内感染的发生率[19-20]。既往也有研究发现，剖宫产会降低HBV垂直传播率，提高免疫成功率，结果的差异性可能与样本量、种族及病情严重程度有关[11-12]。

综上所述，剖宫产或经阴道分娩与HBV母婴垂直传播无明显相关性，对母婴阻断的效果无明显影响。HBV阻断失败的主要原因可能是宫内感染，对高HBV DNA载量孕妇进行抗病毒治疗可减少孕妇血清HBV DNA载量，降低宫内感染的发生率。