肝脏原发性腺鳞癌一例报告

贡海兵，马睿锐，刘蕾，芮斌，张黎，王从俊

(上海交通大学附属松江区中心医院普通外科，上海 201620)

大多数肝原发性恶性肿瘤为肝细胞癌或胆管癌。肝原发性腺鳞癌(adenosquamous carcinoma ASC)被认为是肝胆管癌的罕见亚型，占所有肝胆管癌的2%～3%[1]。文献报道较少，多以个案报道的形式出现。ASC术前诊断困难，目前尚无明确的治疗指南，预后极差。我们于2015年10月27日手术治疗1例肝尾状叶肿瘤病人，术后病理提示ASC，术后行奥沙利铂200 mg(d1)+替吉奥40 mg (d1～14)+培美曲塞0.8(d1)化疗2个周期后，行常规分割3D-CRT放射治疗1个月，总放疗剂量50 Gy，随后继续原方案化疗4个周期。目前病人已无瘤生存50个月，现报告如下。

临 床 资 料

病人，男性，58岁，因“右上腹胀痛不适2个月”于2015年10月16日入我院诊治，无恶心、呕吐，无畏寒、发热，无尿急、尿痛，无皮肤、巩膜黄染，无纳差消瘦。无肝炎、血吸虫、结核等传染病史，无重大手术、外伤史，否认家族相同病史。入院查体：皮肤、巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大，腹平软，无压痛，无肌卫、反跳痛，肝脾肋下未及，未扪及包块，肝区叩痛阴性，移动性浊音阴性。腹部增强CT检查(图1A)：肝尾状叶占位、约45 mm，肝门结构受压，伴周围淋巴结肿大。门脉CTV(图1B)：门脉左支近段显示欠清，肝脏左叶动脉期灌注增加，疑门脉左支近段受侵、肝左叶动脉代偿性供血增回。实验室检查：白细胞计数8.79×109/L， 红细胞计数4.69×1012/L；肝功能：白蛋白34.5 g/L，丙氨酸转氨酶13 U/L，天冬氨酸转氨酶15 U/L，总胆红素8.21 μmol/l， 直接胆红素3.27 μmol/L；肿瘤学指标无明显异常。病人于2015年10月27日行“肝脏尾状叶肿瘤切除+左半肝切除术”，术中常规行肝门淋巴结清扫，术中见：肝脏尾状叶肿瘤，约5 cm×5 cm×5 cm，侵犯门静脉，包绕肝固有及左肝管、左肝动脉。病人术后恢复顺利，无出血、胆漏等并发症，术后2周顺利出院。术后病理：肿瘤直径4 cm，腺鳞癌，大部分为鳞癌，脉管内未见癌栓；未见神经未见侵犯；肝切缘未见肿瘤浸润，第12组淋巴结(0/4)，免疫组化(E15-2197)：P40(+)、P63(+)、CK7(+)、CEA(+)、CK19(+)、CK8(部分+)、AFP(-)、Ki-67(+)约30%、CD147(+)(图2)。病人术后21 d行第一次化疗，方案为：奥沙利铂200 mg(d1)+替吉奥40 mg (d1～14)+培美曲塞0.8 mg(d1)，化疗2个周期后，行常规分割3D-CRT放射治疗1个月，总放疗剂量50 Gy，随后继续原方案化疗4个周期。化疗结束后，病人按期随访，最近一期随访为2019年12月，上腹部增强CT(图1C、D)、胸部CT检查均未发现肿瘤复发，肿瘤学指标未见异常。

讨 论

ASC由Barr等[2]于1975年首先报道，多发于老年人，男性多于女性。组织学表现为ASC同时具有腺癌与鳞癌成分，腺癌和鳞癌成分于过渡区紧密混合，免疫组化显示：CK7在腺癌组分中是弥漫性和强阳性的，但在鳞状组分中是弱阳性的， P63的表达局限于鳞癌组分。Kobayashi等[3]报道肝脏ASC病人的平均生存时间为8.7个月，术后1年、2年和3年的总生存率分别为38.5%、16.2%和10.8%。 Uenishi等[4]报道肝内胆管细胞癌的1年生存率为68%。所以，与普通的肝胆管癌相比，ASC预后更差。Takahashi等[5]研究表明，肿瘤中的鳞癌(squamous cell carcinoma SCC)成分具有染色体非整倍性变化和高增殖活性，是造成肿瘤快速生长和高侵袭性的主要原因。ASC有多种病因，胆管囊肿，肝内胆管结石和原发性硬化性胆管炎被描述为肝鳞状和腺鳞癌的易感因素[6-8]。ASC的组织学发生机制尚不清楚，目前主要有两个假说：其一认为伴有长期慢性感染的先天性胆管囊肿以及胆管内慢性炎症刺激引起胆管上皮的鳞状化生，进而导致肿瘤的形成[9-10]。另一种说法是ASC起源于原有腺癌细胞的鳞状化生[2，11]。有学者研究表明：ASC中腺癌和鳞状细胞成分均为CK7阳性，进一步提示ASC为腺癌细胞的鳞状细胞化[12]。

因为ASC发病率低，术前诊断很困难，大多数ASC在尸检时或手术后确诊，只有少数ASC通过穿刺活检确诊[5]。大多数病人以腹痛为最初的症状，同时发热和黄疸也较为常见。有学者报道血清鳞状细胞癌相关抗原(SCC-Ag)水平可能是ASC术前诊断的有用标志，在肝腺鳞癌中血清SCC-Ag水平升高[13]。

ASC发病率低加之早期诊断困难，所以目前尚无明确的治疗指南，多数研究者认为手术仍是治疗该疾病的主要手段。有研究者指出：ASC术后放射治疗可取得较好的疗效，推测其原因可能为鳞状细胞癌对放射治疗较为敏感[14]。也有学者使用S-1/GEM方案对ASC病人进行化疗，取得了一定的疗效[15]。此外，有报道经导管动脉灌注化疗(TACE)，一定程度上改善了病人的预后[16]。但无论手术、放射治疗、TACE灌注化疗或是静脉全身化疗，均无法改变ASC预后差的现状，无法有效延长病人的生存期，目前，对于该疾病的治疗依旧处于摸索阶段，尚无统一的治疗方案。

本例病人术后病理确诊为肝腺鳞癌，免疫组化显示肿瘤内同时含有腺癌免疫组化P63(+)和鳞癌成分免疫组化CK7(+)，术后化疗联合放疗，且放、化疗间隔使用，奥沙利铂+替吉奥+培美曲塞化疗2个周期后，行常规分割3D-CRT放射治疗1个月，评估病人耐受情况后，继续原方案化疗4个周期，病人生存期明显延长，现已无瘤生存50个月，近一期随访上腹部CT、胸部CT等均未发现肿瘤复发、转移，AFP、CA199等肿瘤指标均未见升高。培美曲塞是一种新的多靶点抗叶酸剂，是叶酸合成途径中胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶的有效抑制剂。进而可影响肿瘤细胞DNA及RNA的合成，使细胞分裂停止[17]。此外，培美曲塞通过干扰细胞分裂，使分裂细胞停滞于对放疗敏感的G1/S期，进而起到放疗增敏的效果[18]。培美曲塞合用奥沙利铂、S-1(替吉奥)化疗，联合间断放疗在本病例中取得很好的疗效，推测培美曲塞抑制肿瘤增殖的同时，起到了放疗增敏的效果，在整个治疗过程中起到了关键作用，本病例的治疗方法为原发性肝腺鳞癌的治疗提供了新的思路。