糖尿病对低密度脂蛋白胆固醇达标的冠心病患者支架内再狭窄的影响

崔新月，靳 之，韩东建，和伟伟，张 义，姜庆娇，郑颖颖，上官佳红，张金盈，沈德良

1)郑州大学第一附属医院心血管内科 郑州 450052 2)河南省心脏损伤修复重点实验室 郑州 450052

冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病，指冠状动脉发生粥样硬化,引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。《中国心血管病报告2018》指出目前我国冠心病患者数约1 100万，发病率逐年增加且有年轻化趋势[1]。经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为治疗冠心病的重要手段。但有研究[2-3]表明PCI术后1 a内支架内再狭窄发生率高达10%～20%，尤其是冠心病合并糖尿病的患者，支架内再狭窄发生率是单纯PCI术后患者的2～4倍。目前认为糖尿病合并冠心病患者PCI术后易发生支架内再狭窄的主要原因可能与高胰岛素血症以及胰岛素样生长因子系统活性升高有关[4]；另外，高血压、血脂异常等也是支架内再狭窄的危险因素[5]。PCI术后患者属心血管疾病极高危人群，根据中国成人血脂异常防治指南，患者血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平应控制在<1.8 mmol/L[6]。美国国家胆固醇教育计划(NCEP)指南指出糖尿病是冠心病的等危症，应提高对2型糖尿病的重视程度，并再次强调降低LDL-C的重要性[7-8]。有研究[9]报道，糖尿病患者多伴有血脂代谢异常。相对于单纯PCI术后患者，合并糖尿病的患者PCI术后血清LDL-C是否需要降至更低的水平，加强降脂治疗是否可以获得更多的心血管获益，目前关于这方面的研究较少。本研究以血清LDL-C水平达标的冠心病PCI术后患者为研究对象，分析糖尿病对支架内再狭窄的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象入组标准纳入标准：经冠状动脉造影确诊为冠心病且成功行PCI的患者；有术后1 a住院复查冠脉造影的资料，可明确血管进展情况；术前血清LDL-C均<1.8 mmol/L且常规服用他汀类药物。排除标准：①纽约心脏协会心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级。②心脏彩超提示左心室射血分数(LVEF)≤30%。③曾行冠状动脉旁路搭桥手术。④有严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、感染性疾病(如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、AIDS等)、自身免疫性疾病。

1.2研究对象一般资料根据纳排标准，选取2012年6月至2018年12月入住郑州大学第一附属医院的冠心病PCI术后患者共368例，根据有无合并糖尿病，将其分为糖尿病组及非糖尿病组。糖尿病组109例，其中男76例，女33例，年龄49.42～67.54岁；非糖尿病组259例，其中男193例，女66例，年龄48.98～68.84岁。

1.3观察指标收集患者的性别、年龄、吸烟史等信息，记录患者PCI术前指标检测结果，包括血红蛋白、红细胞压积、空腹血糖、糖化血红蛋白、肾小球滤过率，血清LDL-C、甘油三酯(TG)、脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白、肌酐、尿酸、总蛋白水平等。PCI术后1 a患者返院复查血管造影，记录支架内再狭窄程度。再狭窄程度超过50%及以上视为发生支架内再狭窄[10]。

1.4统计学处理采用SPSS 21.0处理数据。糖尿病和非糖尿病组患者血清BNP及肌钙蛋白水平不呈正态分布，用中位数(上，下四分位数)表示，两组比较采用秩和检验；两组其他一般资料的比较采用χ2检验或两独立样本的t检验。采用Logistic回归分析筛选血清LDL-C达标的冠心病患者发生支架内再狭窄的影响因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1糖尿病和非糖尿病组一般资料的比较见表1。糖尿病组高血压患病率高于非糖尿病组；两组性别、年龄、吸烟情况，血红蛋白、红细胞压积、空腹血糖、糖化血红蛋白、肾小球滤过率，血清BNP、肌钙蛋白、肌酐、尿酸、总蛋白水平等指标，差异均无统计学意义(P均>0.05)。

表1 糖尿病和非糖尿病组一般资料的比较

2.2糖尿病和非糖尿病组术前血脂水平及支架内再狭窄发生率的比较见表2。糖尿病组血清LDL-C、TG水平及支架内再狭窄发生率均高于非糖尿病组。

表2 糖尿病和非糖尿病组术前血脂水平及支架内再狭窄发生率的比较

2.3LDL-C达标的冠心病患者PCI术后1a支架内再狭窄的影响因素分析首先以性别(女=0，男=1)、年龄、吸烟史(无=0，有=1)，血红蛋白、红细胞压积、空腹血糖、糖化血红蛋白、肾小球滤过率，血清LDL-C、TG、肌钙蛋白、肌酐、尿酸、总蛋白水平等为自变量，以支架内再狭窄(未发生=0，发生=1)为因变量，进行单因素Logistic回归分析，变量进入模型的条件以P<0.1为标准，结果显示(表3)性别、糖尿病史、高血压病史、血清LDL-C、TG水平为影响因素。经共线性诊断分析，这5个变量之间不存在共线性,VIF分别为1.033、1.102、1.028、1.033、1.068。最终以性别、高血压史为调整因素，以糖尿病(无=0，有=1)，血清LDL-C、TG水平为解释变量，采用逐步法，进行多因素Logistic回归分析，结果(表4)显示糖尿病，术前LDL-C、TG水平升高为术前LDL-C达标的冠心病患者PCI术后1 a发生支架内再狭窄的危险因素。

表3 单因素Logistic回归分析结果

表4 多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

糖尿病是以慢性高血糖为特征的慢性疾病，长期碳水化合物代谢紊乱可以引起多系统损害，如糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病足等[11]。本研究结果显示，糖尿病组合并高血压的患者比例高于非糖尿病组，这可能是由于：原尿中血糖浓度增高会促进糖在近曲小管的重吸收，该过程伴随钠的重吸收,从而导致体内钠容量增加(约增加10%)，细胞外液容量增加，致血压升高；高血糖使血浆渗透压升高，造成血容量增加，从而导致高血压；糖尿病损伤肾脏，同样可导致肾源性高血压[12]。因此有效控制血糖可能能减少高血压的发生。冠心病好发于男性，男女患者比例约为2∶1[13]，这与本研究中纳入患者的性别构成相符合。本研究结果显示男性为术前LDL-C达标的冠心病患者PCI术后1 a支架内再狭窄发生的危险因素，这可能与男性体内雌激素水平低有关。雌激素具有抗动脉粥样硬化的作用，其可以加快血脂及脂蛋白的分泌和排泄，升高血清HDL-C水平；同时，雌激素还可以通过抗氧化作用保护血管，减少血管内皮下氧化型LDL-C的合成[14]。男性体内雌激素水平低下，上述体内抗动脉粥样硬化因素少于女性，故发生支架内再狭窄的风险高于女性。

研究[15]显示，糖尿病会加重冠脉狭窄或堵塞，从而加重冠心病的病情；同时糖尿病会导致凝血功能异常，增加急性冠脉综合征的发生。本研究中糖尿病组支架内再狭窄的发生率为70.6%，高于非糖尿病组(37.8%)。既往研究[16-17]结果显示糖尿病合并冠心病患者支架内再狭窄发生率为20%～40%。本研究中的再狭窄发生率偏高，可能与入选研究对象有关。本组研究对象多为PCI术后1 a内因再次出现临床症状(如心绞痛或再发心肌梗死)返院复查冠脉造影的患者，而无症状患者一般不会再次入院复查，因而计算出的支架内再狭窄发生率较高。 进一步分析结果显示，糖尿病为术前LDL-C达标的冠心病患者PCI术后1 a内发生支架内再狭窄的危险因素。糖尿病可通过多种机制导致支架内再狭窄的发生。①2型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗，同时伴有高胰岛素血症。胰岛素除了降血糖外，还可以损害血管内皮细胞的结构及功能，诱导平滑肌细胞增生，从而导致支架内再狭窄的发生[18]。②糖尿病患者体内炎症因子产生过多，导致细胞的黏附、迁移及增殖能力提高，可能促使支架内再狭窄的发生[19]。③胰岛素抵抗的糖尿病患者，胰岛素功能下降，使得依赖于胰岛素的脂蛋白脂酶活性降低，从而导致其水解胆固醇的能力降低；由于胰岛素抵抗，脂解作用增强，导致大量脂肪酸释放，使得VLDL、胆固醇在肝脏合成增加[20]，导致体内脂质代谢异常,脂质更容易沉积于血管壁，会加速支架内再狭窄的进程。

本研究纳入的研究对象均常规服用他汀类药物且血清LDL-C<1.8 mmol/L，但分析结果显示糖尿病组血清LDL-C、TG水平高于非糖尿病组，血清LDL-C、TG水平仍是冠心病患者PCI术后1 a内发生支架内再狭窄的危险因素。最近研究[21]显示对于极高危的心血管疾病患者，血清LDL-C可以降至1.4 mmol/L。但我国人群对于他汀类药物的耐受性较差，大量服用他汀类药物会造成肝功能损伤；并且糖尿病患者多合并有非酒精性脂肪肝，也增加了肝功能损伤的可能性[22]。因此，为了减少合并糖尿病的冠心病患者PCI术后支架内再狭窄的发生，可以考虑进一步降低患者血清LDL-C水平，但他汀类药物的使用量还需进一步探讨。

综上所述，糖尿病为冠心病患者PCI术后1 a内支架内再狭窄发生的主要危险因素，合并糖尿病的冠心病患者PCI术后应进一步加强降脂治疗。