科学与思政视角的屠呦呦与青蒿素

葛喜珍　李映　韩永萍　杜凤翔　刘红梅

摘要：屠呦呦因发现青蒿素治疗疟疾的全新治疗方法而获得2015年诺贝尔生理或医学奖。屠呦呦发现青蒿素经历13年，聚集全国60多个科研单位，参加项目的工作人员达五六百人，研发过程折射出屠呦呦团队科学研究的专注、执着和恒心，同时也体现出前辈科学家的奉献精神、团结合作和创新精神，这些都是现在科研工作者和年轻人必备的品质。

关键词：青蒿素;思政;屠呦呦

中图分类号：G642.0     文献标志码：A     文章编号：1674-9324（2020）16-0059-04

一、引言

习近平总书记在全国高校思想政治工作会议上指出：“要用好课堂教学这个主渠道，思想政治理论课要坚持在改进中加强，提升思想政治教育亲和力和针对性，满足学生成长发展需求和期待，其他各门课都要守好一段渠、种好责任田，使各类课程与理想政治理论课同向同行，形成协同效应。”2015年，屠呦呦因发现青蒿素治疗疟疾这一全新的治疗方法而被授予诺贝尔奖，是我国医学界所获得的最高奖项。从抗疟药物筛选到药物获批新药经历13年之久，研发过程聚集全国60多个科研单位，参加项目的常规工作人员达五六百人。青蒿素的发现包含药物研发的科学性，同时也折射出屠呦呦团队对科学研究的专注、执着和恒心、奉献精神、团结合作和创新精神，这些都是现在科研工作者和中国青少年必备的品质。本文通过回顾青蒿素的研发过程，提炼其鼓舞人心的科学内涵和思政理念，以期对科研工作者和青年学生有正能量的启发。

二、青蒿素的发现背景

1.疟疾与青蒿素。疟疾是经蚊虫叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。疟原虫在红细胞中增殖成裂殖子，裂殖子胀破红细胞，这样，裂殖子与疟原虫的代谢产物、残余和变性的血红蛋白及红细胞碎片等一并进入血流，部分被多形核白细胞及单核吞噬细胞系统的细胞吞食，刺激这些细胞产生内性原，它们与疟原虫代谢产物共同作用于下丘脑体温调节中枢而引起发热。疟疾主要临床表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后可引起贫血和脾肿大、致死。

2.抗美援越与疟疾。1965年中国派部队“抗美援越”，战争爆发后，热带丛林耐药性疟疾肆虐，官兵被蚊子叮咬，急发疟疾，高烧不退，大批士兵不是遭受炮火，而是被疟原虫折磨身亡，疟疾造成的非战斗性减员是战斗性减员人数的4—5倍。此时，当地的疟原虫已经对治疗疟疾的首选药物氯喹产生抗药性[1]。美国陆军医学研究所组织研制新一代抗疟药，之后有十四个国家的科研人员筛选了近30万个化合物，以期找到理想药物，结果以失败告终。越南无法获得被西方国家全面封锁的药品，更无研发新药，向苏联求助无果，求助中国政府[2]。

3.523办公室与抗疟研究。中国接到越南求助后，在军事医学科学院内设置“523办公室”，专门研发抗疟新药，屠呦呦以中医研究院科研组组长的身份加入523项目。课题组系统收集整理历代医籍、本草、民间方药，在收集2000余方药基础上，找出了出现频率较高的抗疟中草药或方剂，其中，青蒿提取物有明显的抗疟效果，对鼠疟原虫抑制率达60%—80%[3]。

三、青蒿素研发

1.青蒿素提取。屠呦呦课题组筛选出包括青蒿在内的640种中草药抗疟方剂，在初次药物筛选和实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率不高。受东晋名医葛洪《肘后备急方》“青蒿一握，以水二升，渍绞取汁，尽服之”可治“久疟”的启发，屠呦呦最终将焦点锁定在青蒿，她推测植物青蒿中可能有“抗疟”的化学成分。文献提到青蒿抗疟是“绞汁”，而不是传统中药的“水煎”，屠呦呦猜测可能是“高温”破坏了其中的有效成分，于是她改用低沸点乙醚提取青蒿，结果表明，青蒿的乙醚提取浓缩物确实对鼠疟效价显著提高。经反复实验，最终分离的第191号样品对鼠疟原虫抑制率近100%。即低温提取是保障青蒿疗效的关键[4]。这一研究成果在中国的《科学通报》与《化学学报》上发表，青蒿素的分子式被美国《化学文摘》收录。采用乙醚低温提取获得青蒿素是最根本的，这一发现说明，我国的传统中医药博大精深，中医药的精髓值得科研工作者去发现、探索和研究。

2.青蒿基源及产地确认。研究发现，一年生草本大头黄花蒿（Artemisia annua L.f.macrocephala Pamp.）是提取青蒿素的最佳原料，药材有抗疟活性的部位是大头黄花蒿新鲜叶片，根、茎活性成分含量低;最佳采摘期在花蕾期，证明了中药材采收季节的关键性。经大量筛选、培育和试验，最终发现优质青蒿产地在重庆酉阳，此地青蒿中青蒿素含量高达8‰，酉阳成为世界主要的青蒿生产基地，也是全球青蒿素高含量的富集区，因此重庆酉阳享有“世界青蒿之鄉”的美誉，青蒿道地药材在重庆酉阳，酉阳青蒿是国家地理标志保护产品[5]。目前，全球80%的青蒿原料产于重庆酉阳，其青蒿生产种植技术已通过国家GAP认证。

3.青蒿素的分离。屠呦呦团队将青蒿提取物分离成中性和酸性两部分。研究发现，后者毒性大，且无抗疟作用，去除后者，解决了青蒿素的毒副作用。猴抗疟疾实验也证实中性部分是青蒿抗疟的有效成分[6]。

4.结构鉴定。1972年，在全国523办公室召开的中草药专业组会议上，屠呦呦作为中医研究院中药研究所代表，报告青蒿对鼠疟原虫抑制率达100%，引起全体与会者的关注。参与523项目的云南省药物研究所和山东省中医药研究所的工作人员开始利用当地植物资源，分别开展分离有效单体研究。北京中药所和上海有机所借助国内大型仪器确定了青蒿素的分子式，通过单晶X射线衍射分析确认其分子结构，1978年通过X射线衍射分析确定青蒿素的绝对构型。青蒿素是一种具有双氧键的倍半萜内酯化合物，分子式为C15H22O5，无色针状晶体，可溶于乙醇、乙醚，几乎不溶于水[6]。

5.青蒿素原料全合成。1982年，瑞士Hoffmann La Roch公司的研究员Schmid和Hofheinz以薄荷醇为原料首次完成青蒿素的人工全合成。1983年，上海有机所的周维善、许杏祥等研究人员从青蒿酸出发实现青蒿素的半合成。1984年实现了以香茅醛为原料完成了青蒿素的全合成。2006年加利福尼亚大学伯克利分校一个研究团队报道通过酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）发酵生产前体青蒿酸，微生物制备的半合成青蒿酸可转化成青蒿素。荷兰Wageningen大学一个研究团队报道烟草（Nicotiana benthamiana Karel Domin）可产生青蒿酸[7]。

6.青蒿素临床试验和新药证书。1974年，团队先后用黄蒿素治疗疟疾18例，初步结果表明，黄蒿素对疟原虫的毒杀作用比氯喹快，之后，经过两年三次的“大会战”，广东、江苏、四川等地用青蒿素和青蒿简易制剂治疗疟疾2000例，其中青蒿素治疗800例，有效率100%，青蒿素简易制剂治疗1200例，有效率在90%以上。一系列的实验证明了青蒿素抗疟疾的可行性。青蒿研究中心主任李国桥教授建议以最快的速度申报新药，新药于1975年研制成功，并于1979年通过全国鉴定。1981—2005年，中国开始自行研发复方药物，开发出复方蒿甲醚等系列复方药。2005年，医学刊物《柳叶刀》（The Lancet）发表文章，指出青蒿素出现抗药性，世卫组织开始全面禁止使用单方青蒿素，改用青蒿素的联合疗法，即每种方案包括青蒿素类化合物，配以另一种化学药物。青蒿素和双氢青蒿素获一类新药证书，屠呦呦因创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素的贡献与另外两位科学家获2015年度诺贝尔生理学或医学奖。

四、创新药和仿制药

1.创新药。创新药是具有自主知识产权专利的药物，创新药物强调化学结构新颖或新的治疗用途，在以前的研究文献或专利中均未见报道。首先，创新药从实验室发现新的分子或化合物开始，经动物实验了解其安全性以及毒性反应，阐明其在动物体内的代谢过程、作用部位和作用效果，再经过首次人体试验，经历I期、II期、III期临床试验，证实安全有效及质量可控后，才可获得药物监管机构的批准。创新药物一般先后需经历10—15年的时间，耗资可达数十亿美元。毋庸置疑，青蒿素抗疟属于创新药物。

2.仿制药。仿制药是指与已经生产的商品药在剂量、安全性和药效、质量、作用以及适应证上相同的一种仿制品，专利药品保护期到期后，其他国家和制药厂即可生产仿制。我国是仿制药大国，现有的17多万个药品批准文号，属于化学药品的10.7万个中，95%以上属于仿制药。

五、屠呦呦发现青蒿素的思政理念

1.屠呦呦的贡献。屠呦呦发现青蒿素抗疟是从无到有的突破，是质的变化[8]。同样，自然界是否存在抗癌、抗艾滋病的特效药？现在无确切答案，可能有，但尚未被发现。是屠呦呦证明特效抗疟药的存在，才有其他人后续的努力，没有屠呦呦强调青蒿素的抗疟作用，没有屠呦呦对抗疟药认识的突破，就没有青蒿素一类新药的发现。中医科学院院长张伯礼院士认为：虽然青蒿素是特殊时期团队协作的结果，但屠呦呦的贡献是非常关键的。真正的科学研究科研是不可预见的，在一片混沌中，指出答案的存在才是最根本、最重要的进步。在已知答案存在之后，一步步接近真理也很重要，需要很多创造，值得尊敬，但其重要性不能与原创、发现本身相提并论。从无到有是突破，是质的变化，从有到更好是量的变化。科研需要个人发挥创造力，任何科学创新，最初必然来自某个人的创新思维或发现，故屠呦呦的贡献是基石、是创新的源头、是从0到1的突破[9]。

2.执着和恒心。最初的研究表明，中药青蒿和胡椒对疟疾抑制率分别在10%—40%和90%，多个团队因青蒿素作用不明显而放弃。屠呦呦团队在做了大量的历史文献和方剂的积累探索基础上，在实验室筛选了多种药物，最后确定青蒿素作为抗疟药进行研究。受东晋名医葛洪《肘后备急方》启发，屠呦呦考虑提取过程中的温度可能是限制因子，190次实验，190次失败，终于在第191次实验中取得了成功，通过改变提取温度使青蒿的抑制率几乎达100%[10]，体现了屠呦呦团队对科学的执着和决心。成功属于有准备的人，屠呦呦用踏实与勤奋赢得成功。数学家华罗庚曾认为：“科学是老老实实的学问，搞科学研究工作就要采取老老实实、实事求是的态度，不能有半点虚假浮夸。”用一株小草夺得诺奖的屠呦呦，是对这句话最好的注脚。

3.奉献精神。七十年代中国的科研条件差，为提取青蒿有效部位，科研工作者用简陋的水缸做提取设备，因通风条件差，他们接触大量有机溶剂，导致部分科研人员身体受到影响[11]。1974年以来屠呦呦经常病休，与她的前期付出过多有关。临床前试验过程中，在个别动物的病理切片中发现了疑似毒副作用，只有进行后续动物试验、确保安全后才能上临床，为尽快赶上当年的临床观察季节，屠呦呦第一个试药，科研团队其他成员也亲自服用青蒿有效部位提取物，确保了临床病人的安全，体现了前辈的奉献和科学献身精神。523项目成员——李国桥教授从1964年开始从事针灸治疗疟疾的研究。1967年，李国桥为检验针灸治疗的效果，把疟疾病人的血注入自己的体内感染疟疾，连续4天用针灸治疗，出现脾脏、肝脏肿大、全身高烧，陷入生命险境才停止，这种献身科学的精神是科研工作者學习的楷模。中国科学家在艰苦的环境下，努力从中医药中寻找抗疟新药的故事鼓舞着每一个年轻人和科研工作者。

4.团结合作精神。523项目持续13年，聚集全国60多个科研单位，参加项目的常规工作人员五六百人，包括中途轮换者，参与者总计3000人左右。临床验证青蒿素有效的第一人——广州中医药大学李国桥教授首先证实青蒿素治疗恶性疟疾的速效和低毒，通过延长疗程获得高治愈率，证明青蒿素类药对恶性疟原虫配子体的抑杀作用，提出恶性疟原虫对青蒿素类药不易产生抗药性的学术新见解，先后研制了5个青蒿素类复方。云南省药物研究所的罗泽渊研究员在云南大学校园里意外发现许多同属苦蒿，经石油醚、乙醚等提取出黄蒿素，未发现对心肝有明显损害，且临床效果好。分类专家吴征镒对苦蒿的植物标本进行鉴定，定名为菊科蒿属大头黄花蒿。山东中医药研究所研究提取工艺，研究人员通过重结晶，得到纯度99.9%的结晶体。青蒿素的环状结构保护了过氧桥的稳定，造成青蒿素难溶于水和油，不易制成适当的剂型，使用不便，生物利用率低。上海药物所在1976年就开始改造青蒿素，经过各种药理试验，李英合成了脂类、醚类、碳酸脂类三种青蒿素衍生物，它们的抗疟活性均比青蒿素高。523领导小组办公室的助理施凛荣说：“青蒿素的研发是一场长达13年的艰苦长跑，当时是特殊时期，其他项目都停了，只有两弹一星和523项目没有停，大家不为名利，一心工作，发明青蒿素是一场接力赛，当时有成果，大家就拿出来分享”。屠呦呦在参加诺贝尔基金会举办的年度科学庆典时，用一份图表展示当年抗疟研究团队的合作情况，她认为：协作单位同行们所取得的多方面成果才成就一个青蒿素，没有大家无私合作的团队精神，不可能在短期内将青蒿素贡献给世界，团队精神和无私合作加速了科学发现转化成药物[12]。

5.创新精神。青蒿素抗疟疾突破了传统观念和传统理论，这一成果打破了既往认为抗疟药物必须具有含氮杂环的传统观念。青蒿素的化学结构与作用方式与以往的抗疟药物完全不同，是一种新型的倍半萜内酯，只含碳、氢、氧3种元素。而抗疟活性又与倍半萜内酯中的过氧基团密切相关。它的发现被认为是抗疟史上继喹啉类药物之后的一个新发现和重大突破。青蒿素这一全新化学结构，对疟原虫抑制率达100%，而对哺乳细胞几乎没有副作用的一线抗疟药，其结构特点是学者关注的重点，有抗疟活性的青蒿素衍生物均含过氧键，无过氧键的青蒿素类似物没有显著生物活性，双氧桥化学性质活泼，可与铁发生Fenton反应生成羟自由基，对细胞产生强烈毒性。与以往的抗疟药物不同，青蒿素的双氧桥通过类似反应，生成相应的活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）。部分研究认为特异性主要来源于特异激活，如疟原虫里的血红素、二价铁离子能更多地激活青蒿素，或疟原虫线粒体某一物质能特异激活青蒿素，另一类解释认为青蒿素能特异作用于疟原虫的血红素、蛋白质或线粒体。青蒿素作用复杂，可能有多种不同的作用方式，对于不同类型细胞可能采用不同的作用方式，青蒿素在分子细胞水平作用特性上有待进一步研究[13]。

6.创新无关出生。2015年，85岁高龄的屠呦呦成为中国人的骄傲，作为第一个中国本土培养的诺贝尔科学技术类获奖者，屠呦呦的荣誉不仅仅证明了中国人的智慧，同时也证明即便不在欧美教育体系和科研体系下，凭借中国人自己的努力一样可以取得举世瞩目的成就。屠呦呦因无博士学位、无留洋背景、无院士头衔，一度被媒体称为“三无”科学家[14]。学历不能代表人的身份和知识水平，更不能决定科研成果，决定者是骨子里散发的科研精神。衡量科研的价值与科学家外在的头衔名气无关，与出身背景无关，与发表的论文数量无关，最关键的是其研究成果给人类带来的价值。屠呦呦及其团队的科研精神是多年的潜心实验和研究、耐得住寂寞、扎扎实实做学问、踏踏实实坐冷板凳的结果。潜心学习的人总是默默无闻的，因为专注才能深入研究一项事物，方能赢得幸运之神的光顾。让科学回归科学，让热爱科学的人更容易碰触到科学的进口。

六、结语

科学研究是一个枯燥无味的过程，第一次进实验室可能会很激动、很新奇，但当同一个动作同一个过程经过成千上万次，会烦躁，还要面临无数次的失败。屠呦呦和其团队经历190次的失败，做出了令人瞩目的成就。还有很多科研人员为科学付出了一切，但却没有得到理想结果。不管他们成功与否，他们每一个人都值得我们去尊敬。我们应该对每一位为了科研而坚持的人喝彩，因为他们的存在，我们才拥有了更美好的明天。屠呦呦是一位令人尊敬的女性，她是中国第一位女性诺贝尔奖获得者，是我们的骄傲。

参考文献：

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Tu Youyou and Artemisinin from the Perspective of Science and Ideological Administration

GE Xi-zhen，LI Ying，HAN Yong-ping，DU Feng-xiang，LIU Hong-mei

（College of Biochemical Engineering，Beijing Union University，Beijing 100023，China）

Abstract：Tu Youyou won the Nobel Prize in Physiology or Medicine in year 2015 for discovering a new treatment for malaria - Artemisinin.Tu Youyou's team cooperated with more than 60 scientific research institutes throughout the country，with 500 to 600 staff participated in the work，and it took 13 years to find Artemisinin.The research process not only reflects great dedication，perseverance and persistence of her team，but also shows the spirit of team work，cooperation and innovation of senior scientists.These are the essential qualities that researchers and younger generations need.

Key words：Artemisinin;ideological administration;Tu youyou

收稿日期：2019-06-28

基金项目：北京联合大学研究生教育教学研究与改革项目“基于屠呦呦诺贝尔奖的教学案例库建设”

通讯作者：葛喜珍（1968-），女（汉族），河北平山人，北京联合大学生物化学工程学院，博士研究生，教授，主要研究方向为高活性天然产物的发现。